В проблеме ишемической болезни сердца большое внимание уделяется острому коронарному синдрому (ОКС), при котором требуется целенаправленное изменение врачебной тактики в связи с необходимостью начала терапии до установки окончательного диагноза - инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия [1]. Установлено, что ОКС определяется такими механизмами, как разрыв или эрозия эндотелия [2], динамическая обструкция коронарной артерии вследствие локального спазма [8], диффузная микрососудистая дисфункция [24], окислительный стресс (ОС) [25], нарушение реологических свойств крови [6]. При этом недостаточно изучено взаимодействие этих механизмов с липидными комплексами крови, входящими в состав макромолекул и их ассоциаций [9].

Цель исследования - анализ комплексного влияния 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидол, «Фармасофт») на фосфолипидный обмен в динамике течения ОКС для разработки алгоритма терапии, направленной на коррекцию ОС.

Мексидол относится к группе сукцинатсодержащих веществ, для транспорта которых внутрь клетки добавлен антиоксидант эмоксипин, что в сочетании обеспечивает двойной фармакологический эффект [18, 23]. Помимо антиоксидантного и антигипоксического эффекта препарат оказывает мембраностабилизирующее, гиполипидемическое и положительное реологическое действие. Наибольшее количество сведений имеется о применении мексидола в комплексной терапии острого нарушения мозгового кровообращения [11], судорожных состояний, алкоголизма и наркомании [4, 5]. Благодаря кардиопротективному эффекту [7, 12, 14, 15], препарат улучшает течение сердечной недостаточности [20], потенцирует эффект антиаритмических, антиангинальных и антигипертензивных препаратов [3, 7, 16]. В последнее время появляются отдельные статьи о влиянии мексидола на течение ОКС, в частности на клинико-функциональные показатели [17, 22] и параметры ОС [10].

Методом случайной выборки обследованы 70 больных (мужчин - 43, женщин - 27; средний возраст 56±5,8 года) с ОКС (нестабильная стенокардия - у 23, инфаркт миокарда без зубца Q - у 11, инфаркт миокарда с зубцом Q - у 36). Из них 40 больных (1-я группа) не получали мексидол, а 30 больным (2-я группа) на фоне стандартной терапии назначался мексидол по 250 мг внутривенно капельно (в 200 мл 0,9% раствора NaCl) 1 раз в день курсом 10 инфузий. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей (мужчин - 15, женщин - 5; средний возраст - 47±2,5 года).

Оценку действия препарата проводили исходно (до начала использования мексидола), затем на 4, 7 и 10-й дни его применения. Оценивали частоту сердечных сокращений, систолическое, диастолическое и пульсовое артериальное давление (АД), фракцию выброса левого желудочка, ЭКГ покоя в 12 общепринятых отведениях, дисперсию QT (QTd) - разницу между максимальным и минимальным значениями длительности интервала в 12 отведениях (норма - до 44 мс), максимальное смещение или подъем сегмента ST в отведениях, соответствующих ишемии или повреждению. Оценку наличия или отсутствия сердечной недостаточности проводили по Killip (1967). Оценивали клинические и биохимические лабораторные показатели.

Изучали также процентное поглощение липидных комплексов (ЛК) в инфракрасном спектре сыворотки крови. Для этого использовали разработанный совместно с сотрудниками НИИ-2 МО РФ аппаратно-программный комплекс «ИКАР», представляющий собой девятизональный спектроанализатор (А.В. Каргаполов и др., сертификат на новый тип измерителя №5745 от 20.11.98; патент №98108578/14, 13.05.98). Положение и число исследуемых диапазонов характеризуют особенности 9 спектров поглощения воды и фундаментальных компонентов крови. На каждом из 9 каналов анализировали изменение количества химических связей по законам поглощения, характерным для химических группировок основных липидов, относящихся к спектральной области от 3500 до 960 см^–1: 1-й канал - химические группировки в составе холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), жирных кислот (ЖК) и всех фосфолипидов (ФЛ), в том числе сфингомиелинов (СФМ), фосфатидилсерина (ФС), фосфатидилхолина (ФХ), фосфатидилинозитов (ФИ), фосфатидил­этанол­аминов (ФЭА); 2-й канал - ХС, ТГ и ЖК; 3-й (опорный) канал - слабые сигналы всех функциональных групп, входящих в состав сыворотки крови; 4-й канал - полосы СФМ, ФХ; 5-й канал - СФМ; 6-й канал - метиленовые и метиловые группы, содержащиеся во всех липидных компонентах; 7-й канал - ФЛ и ЖК; 8-й канал  - все ФЛ, кроме СФМ; 9-й канал - ФС и ФХ.

Оценка безопасности внутривенного введения мексидола включала все возможные субъективные и объективные нежелательные явления, к которым относили любое нежелательное изменение, отсутствовавшее до начала лечения, связанное или не связанное с исследуемым препаратом или препаратами стандартной терапии.

Различия показателей считали статистически значимыми при p≤0,05.

Ишемическое повреждение миокарда является гетерогенным процессом, который инициируется критическим снижением тканевого кровотока и целым каскадом молекулярных реакций. Как видно из табл. 1, включение мексидола в комплексную терапию ОКС обеспечило уменьшение клинических проявлений ангинозного синдрома и стабилизацию гемодинамических показателей.

Некоторые лабораторные показатели (лейкоциты, скорость оседания эритроцитов, тромбоциты) были малочувствительны к динамике течения ОКС, в связи с чем их сдвиги оказались статистически незначимы. В то же время изменения QTd наиболее адекватно отражали гетерогенность и связанную с ней электрическую нестабильность миокарда. Так, в 1-й день до назначения мексидола величина QTd оказалась наименьшей в отсутствие изменений сегмента ST-T и последовательно нарастала при появлении изолированного «коронарного» зубца Т или депрессии сегмента ST-T, но особенно - при подъеме сегмента ST. В последующем в обеих основных группах значения QTd статистически значимо уменьшались соответственно регрессии изменений на ЭКГ (в среднем к 10-му дню), но особенно значительно (вплоть до нормализации) - под влиянием мексидола, что, возможно, обусловлено комплексным влиянием препарата на функциональную активность кардиомиоцитов.

Дисперсия QT как критерий электрической нестабильности соотносилась с частотой экстрасистолии. Так, после 10 дней лечения в группе, в которой больные не получали мексидол, количество наджелудочковых экстрасистол уменьшилось в 2 раза, в том числе одиночных - в 1,9, парных - в 7, а желудочковых - в 1,9 раза, в том числе одиночных - в 2, парных - в 1,8 раза; на фоне применения мексидола количество наджелудочковых экстрасистол уменьшилось в 3,7, 3,7 и 7,7 раза соответственно, а желудочковых экстрасистол - в 3,3, 3,1 и 4,5 раза соответственно.

Фракция выброса левого желудочка исходно в среднем была ниже нормы в обеих основных группах и вплоть до 10-го дня осталась без изменений у больных 1-й группы, но увеличилась практически до нормы во 2-й группе, что может быть связано с антигипоксическим и кардиопротективным эффектом мексидола.

Из приведенных данных следует, что независимо от клинической формы ОКС мексидол оказывает выраженное положительное влияние на функциональные и лабораторные показатели: купируется эмоционально-болевой стресс, стабилизируются сердечно-сосудистые параметры, уменьшаются гетерогенность миокарда и его электрическая нестабильность, многократно снижается частота экстрасистолии и улучшается сократительная способность миокарда с исчезновением к 10-му дню признаков острой сердечной недостаточности.

В динамике биохимических показателей (табл. 2) следует отметить, что к 10-му дню пребывания больных в стационаре в обеих группах устанавливался нормальный уровень углеводного обмена.

Приведенные результаты, а также многие данные литературы не содержат сведений о возможном влиянии мексидола на макромолекулярный и энергопластический уровень ФЛ в сыворотке крови, оказывающих мембраностабилизирующий и органопротективный эффект. Как показала проведенная в настоящем исследовании инфракрасная спектрометрия, в 1-й день заболевания (табл. 3) у больных обеих подгрупп усредненные показатели липидных комплексов крови на всех каналах превышали уровень опорного (3-й канал).

Начиная со 2-х суток, исследования инфракрасного спектра липидного комплекса крови проводили раздельно в 1-й и 2-й группах. В 1-й группе к 4-му дню болезни наблюдалась вторая волна увеличения концентрации изучаемых веществ на всех каналах с максимальными значениями (в убывающем порядке) на 8, 7 и 9-м каналах, последовательно снижаясь на 3, 4, 2 и 6-м каналах и практически не изменяясь на 5-м канале. Это отражало увеличение как атерогенных фракций липидов, так и всех ФЛ, за исключением СФМ. По-видимому, увеличение в крови комплексов общих липидов и ФЛ в различных комбинациях, с одной стороны, связано с их способностью к взаимопревращениям, а с другой - с эндогенной стимуляцией их образования для обеспечения пластической, энергетической, регуляторной, транспортной и других функций в условиях оксидативно-ишемического стресса, что по Г. Селье (1960) может соответствовать первой стадии общего адаптационного синдрома - тревоге [19].

К 7-му дню по сравнению с предыдущими периодами исследования на всех каналах отмечалась фаза снижения процентного поглощения ЛК, причем в большей мере это касалось всех ФЛ без СФМ (8-й канал), ФЛ и ЖК (7-й канал), а также фракций ФХ и ФС (9-й канал), в меньшей  - СФМ (5-й канал). Этот сдвиг в виде снижения концентрации ХЛ, ТГ, ЖК и всех ФЛ является одним из ранних критериев стабилизации патологических изменений и отражает определенную устойчивость гомеостаза (вторая стадия по Г. Селье - резистентности) к развитию некробиотических процессов в миокарде.

С 10-го дня лечения появлялась третья волна статистически значимого повышения концентрации всех липидов и ФЛ по сравнению с таковой в контрольной группе и показателями на 7-й день болезни, не превышающая уровень 1-го и 4-го дня. Можно допустить, что этот сдвиг характеризует перестройку адаптивных систем на новый уровень функционирования, что сопровождается увеличением синтеза эндогенных липидов. Обобщая данные, полученные у больных с ОКС, которым назначалась стандартная комплексная терапия, подчеркнем, что инфракрасная спектрометрия отражала раннее повышение, прежде всего, атерогенных липидов, а из числа ФЛ - комплексов СФМ с ФХ и ФХ с ФС. Этот процесс достигает максимума к 4-му дню заболевания, умеренно снижаясь к 7-му, при этом оставаясь выше аналогичных показателей в группе здоровых. Начиная с 10-го дня болезни, наблюдалась третья волна повышения показателей инфракрасной спектрометрии, характеризующая тем самым описанные ранее характерные особенности метаболизма общих липидов и ФЛ в разные сроки развития ОКС. Выявленный важный механизм волнообразной динамики липидных комплексов крови отражает возникновение и последующую редукцию ишемического стресса.

У больных 2-й группы до применения мексидола исходные показатели (1-й день болезни) были сопоставимы с показателями 1-й группы и характеризовались описанными выше сдвигами. Начиная с 4-го дня применения мексидола, концентрация атерогенных липидов и ФЛ повышалась по сравнению с таковой в контрольной группе и показателями в 1-й день заболевания аналогично 1-й группе. Однако максимальное увеличение касалось комплексов ФХ и ФС (9-й канал), всех ФЛ за исключением СФМ (8-й канал), а также ФЛ и ЖК (7-й канал); в меньшей степени увеличивалась концентрация атерогенных липидов (2-й канал), СФМ и ФХ (4-й канал), а также метиленовых и метиловых групп (6-й канал), что соответствовало нарастанию концентрации, прежде всего, фракций ФЛ и в меньшей степени общих липидов при сравнительно незначительном увеличении уровня СФМ (5-й канал). Последнее может объясняться тем, что основное количество СФМ содержится в сером и белом веществе головного и спинного мозга, в оболочке аксонов периферической нервной системы, а также в печени и почках, но значительно меньше СФМ содержится в кардиомиоцитах.

К 7-му дню лечения ожидаемой фазы снижения процентного поглощения инфракрасного спектра липидного комплекса крови не произошло, и концентрация изучаемых веществ оставалась монотонно повышенной до 10-го дня лечения. Эта особенность может быть обусловлена, прежде всего, способностью мексидола ингибировать перекисное окисление липидов и тем самым ослаблять ОС, а также улучшать энергетический обмен в клетке и физико-химические свойства клеточной мембраны, обеспечивая адаптацию миокарда к новым условиям функционирования.

Все больные были выписаны с положительной динамикой. Нежелательных явлений при применении парентеральных форм мексидола не отмечено.

Мультимодальное (антиоксидантное, антигипоксическое и цитопротективное) действие мексидола усиливает эффект стандартной терапии при ОКС, обеспечивая улучшение клеточного энергетического метаболизма, что подтверждается нормализацией углеводного, липидного и фосфолипидного обмена, реологических свойств крови, а также регрессией ишемии, сопровождающееся купированием эмоционально-болевого стресса, уменьшением дисперсии интервала QT, уменьшением количества экстрасистол и увеличением фракции выброса левого желудочка.

Впервые на макромолекулярном уровне установлен механизм ауторегуляции фосфолипидов в виде волно­образного колебания их концентрации в сыворотке крови с ранним увеличением (по сравнению со здоровыми) в первые часы и сутки развития ОКС с последующим максимальным подъемом к 4-му дню и умеренным снижением, не достигающим контрольного уровня, к 10-му дню наблюдения, отражающим степень меняющегося напряжения адаптационных систем.

Независимо от клинической формы ОКС применение мексидола нивелирует колебательный характер динамики фосфолипидов, стабилизируя их повышение на уровне, достаточном для обеспечения энергопластических потребностей организма и миокарда, в частности, что улучшает результаты комбинированного лечения.