Появление синтетических протезов вывело сосудистую хирургию на качественно новый уровень. Реконструктивные операции стали методом выбора в лечении пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) IIб—IV стадий заболевания по классификации Фонтена—Покровского [1, 4, 5]. Однако, по данным разных авторов [5, 6], в течение 5 лет почти 40% протезов перестают функционировать. Основной причиной тромбозов протезов является рестеноз зоны реконструкции вследствие гиперплазии неоинтимы [6, 7].

Общепризнано, что при реконструктивных операциях вследствие повреждения стенки артерии развивается дисфункция эндотелия (ДЭ), которая ведет к усиленной пролиферации гладких мышечных клеток и гиперплазии неоинтимы [2—4]. В последние годы появились данные о возможном положительном влиянии на эндотелий некоторых групп лекарственных препаратов, направленном на коррекцию ДЭ [8—11]. Коррекция ДЭ должна привести к снижению риска гиперплазии неоинтимы и рестенозу зон анастомозов после реконструктивных операций при ОААНК.

Цель исследования — оценить эффективность эндотелиотропной терапии (ЭТТ) в профилактике рестеноза зоны реконструкции, влияние генетического статуса на эффективность ЭТТ. На основании полученных результатов разработать алгоритм профилактики рестеноза зоны реконструкции путем коррекции ДЭ у пациентов с ОААНК.

Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ №МД-2536.2011.7. Проанализированы результаты лечения 98 пациентов, которым проводились реконструктивные операции на артериях нижних конечностей с использованием аллопротеза. В послеоперационном периоде с целью коррекции ДЭ назначались L-аргинин, периндоприл, небиволол и лозартан. Пациенты были разделены на четыре группы в зависимости от получаемого препарата эндотелиотропной поддержки.

Контрольную группу составили 47 пациентов, которым выполняли реконструктивные операции, но они не получали препараты возможного эндотелиотропного действия (ретроспективный анализ).

Для оценки развития рестеноза сосудистых анастомозов всем пациентам выполняли ультразвуковое дуплексное сканирование зон анастомозов (УЗДС). Исследование осуществляли через 3 и 6 мес после операции. Кроме того, всем пациентам проводили определение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), тредмил-тест, оценку ангиологического статуса.

Через 3 мес после операции все протезы функционировали. Однако в контрольной группе наблюдались более выраженные изменения по данным УЗДС (см. таблицу).

Клинических признаков рестеноза, таких как изменение ЛПИ или показателей тредмил-теста, в ходе обследования не выявлено.

Через 6 мес наблюдения повторно производили УЗДС зон анастомозов (см. таблицу), определение ЛПИ, тредмил-тест, оценку ангиологического статуса. Согласно данным, представленным в таблице, ЭТТ значительно снижает частоту рестенозов, обусловленных гиперплазией неоинтимы. Наиболее низкая частота образования неоинтимы отмечена в группе пациентов, которые принимали периндоприл и L-аргинин. Однако и у пациентов, принимавших лозартан и небиволол, число рестенозов было почти в 2 раза меньше, чем в контрольной группе (20,8, 28 и 44,7% соответственно).

Первым клиническим симптомом рестеноза зоны реконструкции являлся тромбоз протеза. Уровень ЛПИ до развития тромбоза соответствовал послеоперационному, уменьшения безболезненно проходимого расстояния по данным тредмил-теста не было.

Общее количество тромбозов протезов в группах исследования соответствует частоте гиперплазии неоинтимы. В группах пациентов с эндотелиотропной поддержкой случаев тромбоза протеза было существенно меньше, чем в контрольной группе.

Через 6 мес число пациентов с патологическими изменениями сосудов было тем же, однако изменения носили более выраженный характер. Развившиеся у этих пациентов тромбозы протеза свидетельствуют о прогрессировании гиперплазии неоинтимы. Таким образом, процесс рестеноза в зоне реконструкции может продолжаться достаточно долго, что необходимо учитывать в профилактике данного состояния, и обусловливает необходимость соответствующей лекарственной коррекции.

В работе доказана эффективность исследуемых препаратов в снижении частоты развития гиперплазии неоинтимы и частоты рестенозов зоны реконструкции. Для оценки влияния проводимой терапии на функциональное состояние эндотелия изучен биохимический статус в различные сроки после операции.

Содержание оксида азота (NO) у пациентов с ОААНК значительно снижено. По нашим данным, уровень NO в группе здоровых добровольцев составил 28,3 мкМ, согласно источникам литературы — от 20 до 60 мкМ [3].

При сравнении влияния ЭТТ на функциональное состояние эндотелия во всех группах отмечено увеличение секреции NO (р<0,05), но имелся ряд особенностей. Так, в группе L-аргинина через 1 мес терапии уровень NO увеличился на 317,7% от исходного, а после окончания лечения снизился, но до 144,7% от исходного уровня. В группе периндоприла значительное увеличение секреции NO наблюдалось к 3-му месяцу терапии, и данный уровень сохранялся до 6 мес наблюдения. В группе небиволола секреция NO постепенно возрастала и к 3-му месяцу терапии достигала максимума. В итоге уровень метаболитов NO увеличился на 264,48% от исходного. У пациентов, принимавших лозартан, уровень секреции NO значительно увеличился к 3-му месяцу (24,37 мкМ), однако к 6-му месяцу исследуемый показатель снизился до 145,74% от исходного.

Эндотелин-1 (ЭТ-1) является основным вазоконстриктором, который синтезируется эндотелием. У пациентов разных групп после операции наблюдалась тенденция к снижению количества ЭТ-1 в сыворотке крови. Наиболее выраженное снижение уровня ЭТ-1 наблюдалось в группе пациентов, принимавших лозартан (54,5% от исходного). Уровень ЭТ-1 у здоровых добровольцев составил 0,28±0,08 фмоль/мл. Как показали результаты исследования, во всех группах наблюдалась тенденция к снижению уровня ЭТ-1. Через 6 мес наблюдения исследуемый показатель во всех группах составил 0,36±0,1 фмоль/мл.

Снижение уровня ЭТ-1 на фоне приема препаратов исследования благотворно влияет на функцию эндотелия сосудов и препятствует прогрессированию атеросклероза и развитию гиперплазии неоинтимы зон анастомозов.

Отмечено также, что у пациентов на фоне ЭТТ снижается уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), уменьшается их токсическое действие на эндотелий, что благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия и течение атеросклероза.

Выявлено, что наиболее эффективными в снижении уровня продуктов ПОЛ препаратами явились L-аргинин и небиволол; снижение составило 73 и 64% от исходного уровня соответственно.

В случаях, когда мы отмечали отсутствие эффекта ЭТТ, по данным оценки биохимического статуса и/или ультразвукового исследования зон анастомозов, проводили оценку генетического статуса пациентов по актуальному перечню генов, ответственных за развитие ДЭ. Определяли генотип по термолабильному варианту А222F(677С->Т) метилентетрагидрофолатредуктазы (МТHFR), гену эндотелиальной NO-синтазы (NOS-3), гену рецептора 1-го типа ангиотензина II (AGTR1).

Выявлено, что у пациентов с мутациями по гену NOS-3 концентрация метаболитов NO была меньше на 20—25%, чем у нормозигот. У данных пациентов наблюдалась не только сниженная базальная секреция NO (3,45—4,01 мкМ), но и отсутствовала выраженная ответная реакция на стимуляцию секреции NO при применении эндотелиотропных препаратов.

У пациентов с гетерозиготностью и мутациями по МТHFR отмечалась склонность к прогрессированию атеросклероза, рестенозу зон анастомозов после реконструктивных операций.

Анализ результатов показал, что гетерозиготность по AGTR1 может создать благоприятные условия для прогрессирования атеросклероза, развития гиперплазии неоинтимы за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II, пролиферации гладких мышечных клеток сосудов.

Очевидно, что диагностика генетического статуса пациента нуждается во внедрении в ежедневную практику и может рекомендоваться абсолютно всем больным ОААНК, и в ряде клинических ситуаций изучение полиморфизма ряда генов может корректировать лечебную тактику. Однако этому препятствует ряд организационных причин.

На основании полученных в данной работе результатов нами был сформулирован алгоритм профилактики рестеноза зоны реконструкции и коррекции ДЭ у пациентов с ОААНК (см. рисунок).

С целью оценки эффективности терапии каждые 3 мес необходимо проводить УЗДС зон анастомозов и/или определение ЛПИ, тредмил-тест. В случае выявления признаков рестеноза и/или снижения показателей ангиологического статуса рекомендуются определение уровня биохимических маркеров ДЭ, оценка генетического статуса по перечню актуальных генов. Указанные мероприятия целесообразно проводить и до начала лечения всем пациентам с ОААНК. Однако в связи с реалиями сегодняшнего дня не все крупные клиники могут проводить указанные исследования в обязательном порядке. Поэтому в приведенном алгоритме оценку биохимического и генетического статуса рекомендовано проводить при наличии признаков неэффективности проводимой терапии. По результатам обследования необходимо осуществлять коррекцию ЭТТ.

1. ЭТТ высокоэффективна в профилактике рестеноза зоны реконструкции и коррекции ДЭ; ее применение позволяет снизить частоту гиперплазии неоинтимы с 44,5% (в контрольной группе) до 12—24%.

2. Важную роль в развитии гиперплазии неоинтимы и рестеноза зоны реконструкции играет полиморфизм отдельных генов.

3. Приведенный алгоритм коррекции ДЭ позволяет снизить риск рестеноза зоны реконструкции.