Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающееся в клинической практике нарушение ритма сердца, влияющее на внутрисердечную гемодинамику, часто ассоциируемое с повышением смертности в связи с развитием инсульта и системных тромбоэмболий, а также сердечной недостаточностью и ухудшением качества жизни пациентов [3]. ФП имеется у 4,5 млн человек в странах Евросоюза и более чем у 3 млн человек в США [15]. Учитывая тенденции к увеличению продолжительности жизни населения в экономически развитых странах, можно отметить возрастающую распространенность ФП и, как следствие, увеличение частоты развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО), что обусловливает необходимость особого контроля и внимания, проведения мероприятий по возможному предотвращению нежелательных явлений [4].

Стратификация риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии. Стратификация риска у больных данной группы включает оценку риска развития как ТЭО у пациентов с ФП, так и побочных эффектов антикоагулянтной терапии в виде кровотечений.

Известно, что риск развития инсульта и ТЭО существенно не различается при пароксизмальной, персистирующей и постоянной ФП. Основное влияние на риск развития ТЭО оказывают другие клинические факторы, такие как возраст, наличие сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета. Для удобства врачей эти факторы представлены в различных оценочных шкалах: от низкого (0—2 баллов) до высокого (максимально 6 баллов) по шкале CHADS₂, от 0 до 9 баллов (максимально) по шкале СHA2DS2-VASc (табл. 1).

Увеличение оценки на каждый дополнительный балл по шкале CHADS₂(табл. 2)

Изменения, связанные с детализацией оценки риска развития ТЭО у пациентов с низкой оценкой, включены в 2010 г. в рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по ФП [4] в виде вновь разработанной шкалы оценки CHA₂DS₂-VASc (табл. 3).

Эффективность антитромботической терапии для профилактики ишемического инсульта не должна «перевешивать» безопасность данного вида лечения с учетом возможного риска так называемых больших кровотечений, особенно внутричерепных, нередко приводящих к смерти. Риск кровотечения зависит от свойств конкретных антитромботических препаратов и различных характеристик пациентов, которые представлены в оценочной шкале риска развития кровотечений HAS-BLED (табл. 4).

Как видно из таблиц, многие из факторов, определяющих риск развития инсульта у больных с ФП, одновременно являются прогностическими и для риска геморрагических осложнений. Однако кровотечения реже приводят к летальному исходу и с меньшей вероятностью оставляют необратимые последствия, чем ТЭО. Инсульты, связанные с ФП, часто бывают фатальными либо их следствием является стойкий неврологический дефицит. Только при низком риске развития инсульта в сочетании с высоким риском кровотечения (например, у молодых пациентов с ФП без других факторов риска развития инсульта, но с высоким риском большого кровотечения из-за злокачественного новообразования, кровотечения в анамнезе, высокого риска травматизма) соотношение риска и пользы свидетельствует не в пользу проведения антитромботической терапии. Кроме того, предпочтения пациента с ФП имеют большое значение в принятии решения о выборе способа терапии с целью профилактики ТЭО.

Таким образом, оценку необходимости проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП неклапанной этиологии можно представить в виде нижеследующей схемы (рис. 1).

Выбор перорального антикоагулянта. Придя к выводу о том, что пациенту показана антикоагулянтная терапия, врач задается вопросом о выборе препарата для профилактики ТЭО. Среди основных препаратов для проведения антикоагулянтной терапии до сих пор в ряде случаев используются ацетилсалициловая кислота (АСК, аспирин) и варфарин (антагонист витамина К). Кроме того, на российский фармацевтический рынок приходит новое поколение антикоагулянтов — дабигатран, ривароксабан и апиксабан.

Ацетилсалициловая кислота. Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Использование АСК для профилактики ТЭО у пациентов с ФП вызывает наибольшие сомнения. В случае, если риск развития ТЭО минимален (менее 1 балла по шкале CHA₂DS₂-VASc), рекомендуется воздержаться от использования антикоагулянтной терапии, во всех остальных случаях оправдано использование препаратов, обладающих большей антикоагулянтной активностью [2, 20].

Варфарин. Антикоагулянт непрямого действия, производное кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных белков C и S в печени. Варфарин считается высокоэффективным препаратом для профилактики инсульта у пациентов с ФП, снижая риск развития осложнений на 68%, а общую смертность — на 26% [18]. Следует отметить, что на практике более 50% больных, которым показан варфарин, никогда его прежде не принимали, еще около 50% пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от его приема, а у продолжающих лечение примерно лишь в 50% случаев международное нормализованное отношение (МНО) находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительная доля пациентов с ФП адекватно лечится варфарином. Изменения МНО на фоне подобранной дозы варфарина порой непредсказуемы из-за многочисленных факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (сопутствующая терапия, продукты питания). Определение МНО с коррекцией дозы варфарина нередко требуется, по крайней мере, ежемесячно, чтобы с большей вероятностью поддерживать этот показатель в целевом диапазоне 2,0—3,0. Даже при тщательном контроле в хорошо организованных исследованиях терапевтический диапазон МНО выявляется примерно в 65% случаев; частота кровотечений у пациентов с ФП составляет около 3% в год [17]. Именно этот факт и послужил толчком к поиску, разработке и синтезу новых препаратов.

Несколько пероральных антикоагулянтов созданы, чтобы избежать некоторых проблем, связанных с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa, «Boehringer Ingelheim»), ривароксабан (Xarelto, «Bayer») и апиксабан (Eliquis, «Bristol-Myers-Squibb», «Pfizer») оценивались в крупных клинических исследованиях и были признаны безопасными и эффективными [6, 18]. Они оказывают антикоагулянтный эффект, обратимо ингибируя тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан, апиксабан). Максимальные уровни концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратов наблюдаются вскоре после приема внутрь. После отмены этих антикоагулянтов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые дозы мало варьируют у отдельных больных, мониторинг антикоагулянтного эффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженной функцией почек, в пожилом возрасте и при низком индексе массы тела. Все новые пероральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их антикоагулянтного эффекта является сложной задачей, средства быстрого устранения их потенциальной передозировки еще недоступны.

Дабигатран. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатран — первый антикоагулянт для приема внутрь, принятый за 50 лет после открытия варфарина. Благодаря высокой эффективности, способу приема (внутрь) и прогнозируемой фармакокинетике, дабигатран является хорошей альтернативой другим антикоагулянтным препаратам. Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует превращению фибриногена в фибрин, таким образом предотвращая образование тромба. Ингибирует как свободный, так и находящийся в составе вещества тромба тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь всасывается быстро и полностью гидролизируется в активную форму. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) составляет 0,5—2 ч после приема. Однако прием вместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Обладает биодоступностью 3—7%, на 35% связывается с белками. Около 85% препарата выводится с мочой в виде неизмененного дабигатрана. Период полувыведения составляет 12—17 ч. Эффективность и безопасность дабигатрана признаны в США, Канаде, Европе и России при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с ФП и трепетанием предсердий. В клиническом исследовании RE-LY изучались эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с ФП и трепетанием предсердий [6]. Были включены 18 113 пациентов (средняя оценка по шкале CHADS₂ составила 2,1 балла), которые были рандомизированы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг 2 раза в день) или варфарина (целевой уровень МНО 2,0—3,0), применявшихся в среднем 2 года. Основной оцениваемый исход (инсульт или системная тромбоэмболия) регистрировался с частотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год — дабигатраном 110 мг и 1,11% в год — дабигатраном 150 мг. Частота «больших» кровотечений составляла 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% — дабигатрана 110 мг и 3,11% — дабигатрана 150 мг. Суммарная частота развития инсульта, системной тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, ИМ, смерти или «большого» кровотечения оказалась 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09% в год — дабигатраном 110 мг и 6,91% в год  — дабигатраном 150 мг. У пациентов, получавших дабигатран, регистрировалось больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта, в 2 раза повышалась вероятность развития диспепсии [2].

Ривароксабан. Пероральный ингибитор Ха фактора, характеризующийся быстрым началом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой. По механизму действия это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора — фермента, выступающего в коагуляционном каскаде в качестве ключевого. Фармакокинетические свойства: быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия, с достижением Сmax через 2—4 ч после применения внутрь. Обладает высокой (80—100%) абсолютной биодоступностью при приеме в дозе 10 мг. Конечный период полувыведения составляет в среднем 7—11 ч [19]. В исследовании II фазы по определению оптимальной дозы выявлено, что ривароксабан обладает широким терапевтическим окном: отмечен большой интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения. Из положительных качеств можно отметить то, что препарат не накапливается при приеме повторных доз препарата, его можно применять независимо от приема пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию. Отмечается минимальное взаимодействие при одновременном применении с другими лекарственными средствами, включая напроксен, АСК, клопидогрел [19], сохраняет эффективность при патологическом ожирении [12], не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности [12, 13]. Выводится двумя путями, не образует значимых активных циркулирующих метаболитов. Ривароксабан одобрен в США, Канаде и Европе для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у больных с ФП и трепетанием предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET-AF [17] 14 264 пациентов с ФП (средняя оценка по CHADS₂ 3,5 балла) рандомизировали для приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день (15 мг 1 раз в день при клиренсе креатинина 30—49 мл/мин) или варфарина (МНО 2,0—3,0), контролируя результаты терапии в среднем в течение 1,9 года. Основной оцениваемый показатель (суммарная частота развития инсульта и системной тромбоэмболии) составил 2,2% в год у лечившихся варфарином и 1,7% в год — на фоне терапии ривароксабаном. Частота «больших» кровотечений была 3,4% в год в группе варфарина против 3,6% в группе ривароксабана. Отмечалось значительно меньше внутричерепных, но больше желудочно-кишечных кровотечений при терапии ривароксабаном. Частота развития ИМ оказалась 1,12% в год при приеме варфарина против 0,91% в год — ривароксабана (различия статистически незначимы). Общего клинического превосходства перед варфарином по сумме всех неблагоприятных исходов, как и дабигатран в дозе 110 мг в RE-LY, новый антикоагулянт не получил. Носовые кровотечения и гематурия значительно чаще встречались у пациентов, лечившихся ривароксабаном.

Апиксабан. Представляет собой мощный прямой ингибитор фактора Xa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности Xa фактора апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. В результате апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое и активированное частичное тромбопластиновое время, увеличивает MHO. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности фактора Xa доказано с помощью хромогенного теста. Изменение анти-Xa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении максимальной концентрации апиксабана в плазме крови. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах менее 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается в течение 3—4 ч после перорального приема. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Связывание с белками плазмы в крови человека составляет приблизительно 87%. Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса, Т¹/₂ — около 12 ч. Нарушение функции почек не влияет на максимальную концентрацию апиксабана. Однако отмечается повышение концентрации апиксабана на 16, 29 и 44% при снижении скорости клиренса креатинина от 51 до 80 мл/мин, от 30 до 50 мл/мин и от 15 до 29 мл/мин соответственно. В декабре 2012 г. Еврокомиссия и FDA утвердили расширение показаний к применению препарата и одобрили его использование для профилактики ТЭО у пациентов с ФП неклапанной этиологии. Положительное решение основано на результатах клинических исследований III фазы АRISTOTLE и AVERROES. В двойном слепом исследовании АRISTOTLE [9] 18 201 пациент c ФП (средняя оценка по CHADS₂ 2,1 балла) был рандомизирован для приема aпиксабана по 5 мг 2 раза в день (2,5 мг 2 раза в день у больных 80 лет и старше, с массой тела 60 кг и менее, креатинином плазмы 133 мкмоль/л и более) или варфарина (МНО — 2,0—3,0) в среднем в течение 1,8 года. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составляла 1,6% в год в группе варфарина против 1,27% в год — aпиксабанa. Частота «больших» кровотечений была 3,09% в год при лечении варфарином против 2,13% — aпиксабаном со статистически значимым снижением числа внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Суммарная частота развития инсульта, системной тромбоэмболии, «больших» кровотечений и смертности от любой причины составила 4,11% в год при лечении варфарином против 3,17% в год при лечении aпиксабаном, а общая смертность — 3,94 и 3,52% соответственно. ИМ регистрировался с частотой 0,61% в год у получавших варфарин против 0,53% в год у получавших aпиксабан. Никакие нежелательные явления не встречались чаще у больных, принимавших aпиксабан. В двойном слепом исследовании AVERROES [7] 5599 пациентов с ФП (средняя оценка по CHADS₂ 2,0 балла), которым по разным причинам не мог быть назначен варфарин, были рандомизированы для лечения aпиксабаном по 5 мг 2 раза в день (2,5 мг 3 раза в день у отдельных пациентов) или АСК (81—325 мг/сут) в среднем в течение 1,1 года. Исследование было прекращено досрочно из-за явных различий результатов терапии. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составляла 3,7% в год у получавших АСК против 1,6% в год — принимавших aпиксабан (относительный риск 0,45; p<0,001). Частота «больших» кровотечений составила 1,2% в год при приеме АСК и 1,4% — aпиксабана без существенных различий по числу случаев внутричерепных, а также желудочно-кишечных кровотечений.

Пациенты в возрасте старше 75 лет. Возраст старше 75 лет у пациентов с ФП увеличивает риск развития ишемического инсульта и «большого» кровотечения. В исследовании RE-LY эффективность дабигатрана в дозе 150 мг у больных в возрасте 75 лет и старше, а также моложе 75 лет существенно не различалась, но новый антикоагулянт вызывал больше кровотечений в старшей возрастной группе. Поэтому пациентам старше 75 лет целесообразно назначать дабигатран в дозе 110 мг. Ривароксабан и aпиксабан демонстрировали сходную способность предупреждать тромбоэмболии и вызывать «большие» кровотечения как в группе у пациентов 75 лет и старше, так и в группе моложе 75 лет [2, 12, 18]. Однако представляется разумным снижать дозу любого из новых антикоагулянтов, особенно дабигатрана, у больных старше 75—80 лет.

Профилактика ТЭО у пациентов со сниженной фильтрационной способностью почек. В клинической практике у пациентов часто встречается сочетание ФП и хронической болезни почек со снижением фильтрационной способности [1], что может влиять на метаболизм лекарственных препаратов [10], частоту кровотечений [14] и инсультов [16]. Поэтому выбор безопасной и эффективной терапии ФП требует точной оценки функции почек. Результаты рандомизированных исследований профилактики инсульта/системной тромбоэмболии поддерживают применение пероральных антикоагулянтов у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 30 мл/мин/1,73 м². В клинические исследования дабигатрана, ривароксабана и апиксабана у больных с ФП не включали лиц с тяжелым нарушением функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²), поэтому результаты лечения таких пациентов неизвестны. У пациентов с ФП, получающих пероральный антикоагулянт, следует, по крайней мере, ежегодно определять уровень креатинина и рассчитывать СКФ. При хронической болезни почек и СКФ более 30 мл/мин/1,73 м² антитромботическая терапия проводится в соответствии с оценкой риска развития инсульта по СHA2DS2-VASc, согласно рекомендациям для больных с ФП и нормальной функцией почек. При СКФ 15—30 мл/мин/1,73 м² в отсутствие проведения диализа антитромботическая терапия проводится по тем же принципам, но предпочтительным препаратом является варфарин в связи с тем, что подобных исследований по новым антикоагулянтам не проводилось. Целесообразно также рассмотреть возможность снижения дозы выбранного препарата. При ФП у больных с СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м² и проведении гемодиализа не рекомендуются пероральные антикоагулянты и АСК для профилактики инсульта [16].

Для практикующих врачей в настоящее время остается открытым вопрос об алгоритме выбора конкретного препарата для профилактики ТЭО у конкретного пациента. Для эффективного и безопасного использования антикоагулянтов необходимо учитывать не только фармакологические свойства конкретного препарата, но и особенности пациента (рис. 2).

Конкурентная борьба между пероральными антикоагулянтами динамично разворачивается под пристальным вниманием специалистов. Выводы на основании косвенных сравнений новых препаратов между собой [2] могут оказаться ошибочными, поскольку существуют значительные различия между проведенными исследованиями. В то же время прямые сравнения новых пероральных антикоагулянтов в крупных рандомизированных исследованиях не планируются. Поэтому следует принять во внимание вывод о том, что каждый из новых антикоагулянтов значительно эффективнее варфарина при любом риске тромбоэмболии у больных с ФП, но их превосходство особенно заметно при более высокой оценке по шкале CHA₂DS₂-VASc [2]. Новые пероральные антикоагулянты вызывают меньше внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином. Вероятными кандидатами для лечения дабигатраном и ривароксабаном являются пациенты, не желающие принимать варфарин, больные, не получавшие прежде пероральных антикоагулянтов, а также лица с лабильным МНО на фоне лечения варфарином. Пациенты со стабильным МНО при терапии варфарином могут быть переведены на один из новых препаратов, но это нельзя рассматривать как основную стратегию антитромботической терапии в настоящее время. Самостоятельное определение МНО в домашних условиях самими больными, быстро набирающее популярность в Европе и США, является эффективным способом контроля и поддержания гипокоагуляции в терапевтическом диапазоне и должно привести к лучшим результатам лечения варфарином.