Особое место занимает вопрос выбора антикоагулянта для создания «искусственной гемофилии» при экстренных кардиохирургических операциях, проводимых в условиях искусственного кровообращения (ИК), у больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) и положительным титром антител к гепарину. В таких ситуациях возможно использование различных альтернативных ингибиторов тромбина или нефракционированного гепарина (НФГ) в комбинации с антагонистами тромбоцитов (эпопротенол, тирофибан) [2, 28]. У пациентов с признаками ГИТ, но без антител к гепарину во время ИК допускается применение только НФГ, а в до- и послеоперационном периодах — альтернативных антикоагулянтов. При использовании НФГ в сочетании с тирофибаном его вводят за 10 мин до начала ИК внутривенно болюсно в дозе 10 мкг/кг с последующей пролонгированной инфузией 0,15 мкг/кг/мин. НФГ вводят в стандартной дозе. Введение тирофибана обычно прекращают после снятия зажима с аорты. Нейтрализацию гепарина протамина сульфатом осуществляют по стандартной схеме. При необходимости проводят трансфузию донорских тромбоцитов [16]. Об успешном использовании тирофибана и НФГ при проведении ИК у 2 маленьких детей с ГИТ II типа сообщают M. Neuray и соавт. [22]. В ряде клиник сочетанное применение НФГ и тирофибана включено в протокол проведения операций с ИК у пациентов с ГИТ [9, 14, 31].
Другим антитромбоцитарным препаратом, который может быть использован в сочетании с НФГ для проведения ИК у больных с ГИТ, является абциксимаб. Его вводят болюсно внутривенно в дозе 0,25 мг/кг с последующей пролонгированной инфузией в дозе 0,01 мг/кг/мин на фоне стандартных доз НФГ [30]. Перед нейтрализацией гепарина протамина сульфатом введение абциксимаб прекращают. В отличие от тирофибана, препарат более длительно ингибирует функцию тромбоцитов.
Рекомбинантный гирудин во время ИК у больных с ГИТ используют по следующей схеме: внутривенная болюсная инфузия в дозе 0,4 мг/кг массы тела, в первичный объем заполнения аппарата ИК — 0,4 мг/л объема, во время ИК — непрерывная инфузия в дозе 0,15 мг/кг массы тела в час до окончания перфузии [15]. Сложности в применении такой дозировки препарата заключаются в трудности мониторирования его активности, которое может быть проведено только с использованием теста экаринового времени.
По мнению N. Lubenow и соавт. [19], особенности фармакокинетики аргатробана делают его применение при операциях с ИК предпочтительным по сравнению с гирудином у пациентов с ГИТ и сопутствующей почечной недостаточностью. Аналогичные данные приводят J. Edwards и соавт. [12]. В настоящее время наиболее распространена следующая схема введения препарата при операциях на открытом сердце: начальная доза 0,1 мг/кг массы тела болюсно, поддерживающая инфузия 5—10 мг/кг массы тела в минуту вплоть до окончания ИК.
C. Dyke и соавт. [11]сообщают об опыте использования бивалирудина в качестве антикоагулянта во время ИК у 4 пациентов с тяжелой ГИТ. Авторы отмечают эффективность и безопасность данного ингибитора тромбина, обращая особое внимание на то, что длительность операции, интра- и послеоперационная кровопотеря, а также потребность в гемотрансфузиях были сопоставимы с таковыми при использовании НФГ. Бивалирудин рекомендуется вводить в начальной дозе 0,75 мг/кг массы тела с последующей инфузией 1,75 мг/кг массы тела в час [10, 21]. При применении лепирудина целесообразно придерживаться следующей тактики его введения: внутривенный болюс 0,25 мг/кг массы тела перед ИК, в первичный объем заполнения аппарата ИК 0,2 мг/кг, во время перфузии — пролонгированная инфузия 50 мг с ее прекращением за 15 мин до ожидаемой остановки ИК. Контроль адекватности гипокоагуляции бивалирудином и лепирудином целесообразно проводить по тесту экаринового времени, хотя ряд авторов предлагают для этих целей использовать время активированного свертывания (ВАС) крови [4, 23].
Другим препаратом, который используется в качестве антикоагулянта при ИК у больных с ГИТ, является гепариноид ломопаран. Существует несколько протоколов его применения:
1) после торакотомии препарат вводят болюсно в дозе 125 ЕД/кг массы тела, в первичный объем заполнения аппарата ИК добавляют из расчета 3 ЕД/мл объема, во время ИК — внутривенная инфузия со скоростью 7 ЕД/кг массы тела в час, которую прекращают за 45 мин до окончания перфузии [20];
2) перед началом ИК 5000 ЕД внутривенно, в первичный объем заполнения аппарата ИК 5000 ЕД, адекватность антикоагуляции оценивают по уровню анти-Ха-активности, который должен находиться в пределах 0,9—1,1 ЕД анти-Ха/мл, при его снижении следует добавить 1500 ЕД ломопарана [26].
В случаях плановой кардиохирургической операции у пациента с ГИТ в анамнезе, при выборе препарата для создания «искусственной гемофилии» первоначально следует определить в крови наличие антител к гепарину.
В случае их отсутствия в качестве антикоагулянта можно однократно интраоперационно использовать НФГ в стандартной дозе [27]. Однако S. Selleng и соавт. [29] считают, что при нормальном количестве тромбоцитов и отрицательном тесте их гепарининдуцированной активации даже при наличии антител к гепарину, во время ИК можно однократно использовать НФГ. Наши данные также подтверждают высокую диагностическую значимость функциональных тестов гепарининдуцированной агрегации тромбоцитов [1]. При гиперактивации кровяных пластинок в предоперационном периоде как низкими, так и высокими дозами гепарина, после хирургического вмешательства в условиях ИК следует ожидать выраженной тромбоцитопении, повышенной кровопотери, развития органной или полиорганной недостаточности. При этом одно только уменьшение дозы гепарина не приводит к восстановлению количества и функции тромбоцитов, и в данном случае целесообразно рассмотреть вопрос о применении альтернативных ингибиторов тромбина в периоперационном периоде.
В случаях недоступности указанных препаратов или при наличии у пациентов с ГИТ противопоказаний к использованию всех перечисленных препаратов возможно проведение операции с ИК под прикрытием аналогами простациклина.
Простациклин является метаболитом арахидоновой кислоты и образуется преимущественно в эндотелии. Синтез простациклина происходит постоянно, он не депонируется, и основным механизмом, регулирующим его образование, является активность циклооксигеназ.
Простациклин — самый сильный физиологический активатор тромбоцитарной аденилатциклазы, что обеспечивает повышение уровня внутриклеточного цАМФ и снижение концентрации цитоплазматического Са2+ с восстановлением дискоидной формы тромбоцитов. Таким образом, простациклин препятствует образованию тромбоцитарных агрегатов при интактном эндотелии и распространению тромба за участок сосудистого повреждения при патологии за счет ограничения тромбообразования, вызванного действием тромбина и тромбоксана А2. Простациклин обладает слабой фибринолитической активностью, прямо или опосредованно подавляет активность фосфолипазы С. Простациклин лабилен и легко подвергается биодеградации. В настоящее время синтезированы стабильные аналоги простациклина, которые нашли клиническое применение в профилактике тромбоэмболических заболеваний (атеросклерозе, остром инфаркте миокарда, стенокардии), предупреждении активации тромбоцитов при экстракорпоральной циркуляции.
Эпопростенол — форма внутривенного простациклина (простагландин I2), стабилизированного в буфере глицина с коротким периодом полувыведения (около 5 мин). Илопрост — химически стабильный аналог простациклина для внутривенного применения, приема внутрь ингаляций в аэрозольной форме.
При операциях с ИК инфузию илопроста в дозе 10—30 нг/кг/мин обычно начинают за 0,5—1 ч до введения расчетной дозы гепарина, что достаточно для полного подавления ГИТ [5]. После окончания ИК и нейтрализации гепарина протамина сульфатом введение этого аналога простациклина продолжают в течение 15 мин. Из-за его короткого периода полувыведения (15—30 мин) функциональная активность тромбоцитов восстанавливается в течение 3 ч после прекращения применения препарата. Использование илопроста не сопровождается повышенной послеоперационной кровоточивостью. Основным недостатком данного лекарственного средства является то, что оно вызывает выраженную вазодилатацию, которая сопровождается тяжелой артериальной гипотензией, требующей применения вазопрессоров [25].
Эпопростенол натрия использовался у пациентов с острой ГИТ по следующей схеме: после вводного наркоза скачкообразное повышение дозы препарата — первоначальная скорость 5 нг/кг/мин с последующим повышением до 5 нг/кг/мин каждые 5 мин до достижения целевой дозы 30 нг/кг/мин, после чего вводят гепарин и начинают ИК [6]. Для поддержания среднего артериального давления при необходимости используют норадреналин. После окончания ИК и через 15 мин после нейтрализации гепарина протамина сульфатом скорость инфузии эпопростенола постепенно снижают (на 5 нг/кг каждые 5 мин) до полной отмены.
У пациента с ГИТ для создания гипокоагуляции во время операции реваскуляризации миокарда, проводимой без ИК, D. Agrawall и соавт. [3] применяли бивалирудин по следующей схеме: через 10 мин после болюсного введения препарата в дозе 0,75 мг/кг массы тела начата его пролонгированная инфузия со скоростью 1,75 мг/кг/ч. Использование бивалирудина осуществлялось на всем протяжении формирования аортокоронарных шунтов. Адекватность антикоагуляции контролировалась через каждые 30 мин по тесту ВАС, которое находилось в диапазоне 310—344 с. После окончания основного этапа операции нейтрализация бивалирудина не производилась. При этом нормализация ВАС отмечалась через 6 ч после прекращения инфузии антикоагулянта, а кровопотеря по дренажам за этот же период времени составила всего 80 мл. Авторы особо отмечают, что применение данного препарата не ассоциировалось с повышением риска послеоперационной кровоточивости. Аналогичный вывод сделали и C. Dyke и соавт. [11], применявшие бивалирудин в качестве антикоагулянта при аналогичном хирургическом вмешательстве, но в условиях ИК.
Для создания гипокоагуляции при проведении рентгенэндоваскулярных хирургических вмешательств широко используется аргатробан в виде внутривенной инфузии в дозе 25 мг/кг массы тела/мин, через 3—5 мин после начала которой болюсно вводят 350 мг/кг массы тела препарата [7]. Контроль адекватности дозирования аргатробана осуществлялся по тесту ВАС крови, который выполнялся через 5—10 мин после окончания болюсного введения. При значениях ВАС менее 300 с рекомендуется ввести дополнительную разовую дозу аргатробана 150 мг/кг, а темп внутривенной инфузии увеличить до 30 мг/кг массы тела/мин. Через 5—10 мин следует повторно выполнить тест ВАС. После достижения целевых значений ВАС (300—450 с) внутривенное введение антикоагулянта целесообразно продолжать вплоть до окончания процедуры.
В случаях диссекции, признаков спазма или внезапного тромбоза коронарной артерии во время операции, а также при невозможности достигнуть целевого уровня ВАС необходимо повторно ввести 150 мг/кг аргатробана с одновременным увеличением скорости внутривенной инфузии до 40 мг/кг/мин. Контроль ВАС должен осуществляться при каждом дополнительном введении или изменении темпа дозирования препарата, а также каждые 20—30 мин и после окончания процедуры. При необходимости поддержания гипокоагуляции в послеоперационном периоде инфузия аргатробана может быть продолжена в уменьшенной дозе (менее 10 мг/кг/мин) [17]. Адекватность дозирования контролируют по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ), которое должно превышать дооперационные значения в 1,5—2 раза.
При выполнении сосудистых операций у больных с ГИТ в качестве альтернативных антикоагулянтов рекомендуется применять терапевтические дозы лепирудина (рекомбинантный гирудин) или данапароида [8, 13].
H. Ohteki и соавт. [24] сообщают об успешном использовании для этих целей аргатробана.
Интраоперационно лепирудин применяется внутривенно капельно, его концентрация в инфузируемом физиологическом растворе составляет 0,1 мг/мл, после операции препарат дополнительно вводят в дозе 0,1 мг/кг. Контроль антикоагулянтного эффекта осуществляют по тесту АЧТВ, значения которого должны превышать дооперационные величины в 1,5—2,5 раза.
Исходная доза данапароида, вводимая внутривенно болюсно перед операцией, зависит от массы тела пациента: при массе тела менее 60 кг доза составляет 1500 ЕД, при 60—75 кг — 2250 ЕД, при 75—90 кг — 3000 ЕД, при более 90 кг — 3750 ЕД. Во время хирургического вмешательства в 250 мл физиологического раствора разводят 750 ЕД препарата и инфузируют объем до 50 мл. Начиная с 6 ч после операции пациенты группы низкого риска развития тромбофилии должны получать 750 ЕД данапароида 3 раза в день подкожно, а пациенты группы высокого риска — из расчета 150—200 ЕД/ч.
В заключение приводим рекомендации по выбору тактики антикоагуляции у пациентов с ГИТ при различных клинических ситуациях, изложенные в руководстве American College of Chest Physicians (2012) (см. рисунок).