Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Головкин А.С.

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Григорьев Е.В.

кафедра анестезиологии и реаниматологии Кемеровской государственной медицинской академии

Матвеева В.Г.

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Кемерово

Великанова Е.А.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», Кемерово, Россия

Значение катепсинов в патогенезе и прогрессировании атеросклероза

Авторы:

Головкин А.С., Григорьев Е.В., Матвеева В.Г., Великанова Е.А.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4): 9‑12

Просмотров: 1306

Загрузок: 46

Как цитировать:

Головкин А.С., Григорьев Е.В., Матвеева В.Г., Великанова Е.А. Значение катепсинов в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4):9‑12.
Golovkin AS, Grigor'ev EV, Matveeva VG, Velikanova EA. Role of cathepsins in pathogenesis and progressing of atherosclerosis. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(4):9‑12. (In Russ.).

?>

Атеросклероз — воспалительное заболевание, характеризующееся обширным ремоделированием архитектуры экстрацеллюлярного матрикса артериальной стенки. Матриксные металлопротеиназы (ММР) и сериновые протеазы являются активными участниками этого патологического процесса.

Катепсины относятся к семейству цистеиновых протеаз, локализующихся в лизосомах и эндосомах и функционирующих в направлении деградации нежелательных внутриклеточных или фагоцитированных протеинов. Катепсины представляют собой гетерогенную группу ферментов. На основе специфики их субстратов им были присвоены названия: катепсин A, B, C, D, E, G, H, K, L.

Катепсины играют значительную роль в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса. Долгое время катепсины рассматривались как факторы опухолевого роста и метастазирования, а также как важные регуляторы образования кости [1]. Однако в последнее время эти лизосомальные протеазы привлекают внимание исследователей как важные факторы развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2].

Участие цистеиновых протеаз в атерогенезе. Инициация

На начальных этапах атеросклеротического процесса из кровотока посредством адгезии к эндотелию привлекаются лейкоциты. Происходит их миграция через эндотелиальный слой и базальную мембрану. В процесс вовлекаются специфические молекулы адгезии и хемотаксиса, экспрессирующиеся на поверхности эндотелиоцитов.

К ним относятся молекула адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и макрофагальный хемоаттрактантный протеин (MCP-1) [25]. Дефицит или нарушенная функция этих молекул значительно снижают атерогенез в экспериментах на животных [6, 14]. В настоящее время нет четких указаний, какую роль играют цистеиновые протеазы в регулировании уровня MCP-1, повышении экспрессии VCAM-1 и адгезии лейкоцитов. Однако данные, полученные в эксперименте на катепсин-S-нокаутированных мышах, указывают на значительное снижение уровня этих молекул в сыворотке крови при воспроизведении у животных модели атеросклероза [41]. Таким образом, катепсин S может функционировать как ММР и высвобождать молекулы адгезии с поверхности эндотелиальных клеток [13]. В то же время катепсин S может косвенно влиять на продукцию молекул адгезии, воздействуя на γδ-Т-лимфоциты [37] — другой возможный источник продукции VCAM [22]. Однако сниженные уровни MCP-1 и VCAM-1, выявленные у катепсин S-дефицитных мышей, могут быть результатом низкого уровня липидов в крови [21] или сниженной повреждающей активности моноцитов [44] и не быть связанными с активностью катепсина S.

Адгезия и миграция моноцитов, их превращение в макрофаги играют важную роль в образовании атеросклеротической бляшки (АСБ). Эти клетки могут использовать внеклеточные цистеиновые протеазы в качестве вспомогательных инструментов миграции. В эксперименте in vitro показано, что дефицитные по катепсину S моноциты не могут мигрировать через искусственную мембрану, состоящую из гладких мышечных клеток (ГМК), коллагенов разных видов и монослоя эндотелиальных клеток [41].

Прогрессия и участие в обмене липидов

L. Lindstedt и соавт. [26] предполагают важную роль катепсина К в снижении выброса холестерина (стимулирующий атеросклероз эффект катепсина К), в то время как S. Lutgens и соавт. [30] полагают, что дефицит катепсина К приводит к снижению выброса холестерина, т.е. катепсин оказывает защитное действие в отношении развития атеросклероза.

Значение катепсинов в метаболизме липидов при атеросклерозе по-прежнему остается не выясненным. Окисленные липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) могут участвовать в формировании «пенистых» клеток и некротических или апоптотических ядер — маркеров атеросклеротического процесса у человека и животных. Выход катепсинов В и L из лизосомы в цитозоль, где они могут участвовать в апоптозе как ферменты расщепления, может приводить к формированию некротического ядра. Катепсины B и L могут активировать каспазы и запускать процесс апоптоза [11, 15], локализуясь в цитоплазме и ядре находящихся в апоптозе (каспаза 3-позитивных) макрофагов в АСБ человека [23]. Таким образом, катепсины В и L могут рассматриваться как стимуляторы атеросклероза.

В то же время ингибирование катепсина В снижает лизосомальную деградацию модифицированных ЛПНП, тем самым вызывая образование «пенистых» клеток [30]. Ингибирование катепсинов В и L защищает мононуклеарные клетки от индуцированной оксистеролом гибели клеток. Таким образом, активность окисленных ЛПНП и связанного оксистерола в АСБ может приводить к дестабилизации лизосом и высвобождению катепсинов, способствуя апоптотической гибели фагоцитирующих клеток и дальнейшему прогрессированию атеросклеротического поражения, включая формирование липидного ядра [20]. Этот проапоптотический механизм может быть применен и к другим клеткам, например к ГМК и эндотелиальным.

В настоящее время установлено, что катепсины являются непосредственными исполнителями апоптоза, в основе которого лежит протеолиз, обусловленный цистеиновыми протеазами типа каспаз, катепсинов, гранзима, калпаина [5, 20].

В частности, катепсин D является основным посредником между стимулами апоптоза и белком p53, факторами некроза опухолей и интерфероном-γ (IFN-γ). Лизосомальная дезинтеграция с выходом катепсина D в цитозоль и митохондриальная — с выходом цитохрома С считаются начальными стадиями апоптоза [43].

Способность макрофагов выделять эластолитические протеолитические протеазы предполагает, что ГМК могут использовать катепсины для миграции через артериальную стенку.

На экспериментальных моделях показано, что активность катепсинов К и L на ранних этапах формирования АСБ приводит к ремоделированию экстрацеллюлярного матрикса и прогрессированию атеросклероза [33]. Описаны повышенная экспрессия мРНК катепсина B в модельных условиях в АСБ у apoE-дефицитных мышей, а также повышенная активность катепсина В в макрофагах и участках вблизи просвета сосуда [3].

Катепсины S и К участвуют в деградации коллагена и эластина [24]. Выявленная активность этих катепсинов указывает на их участие в процессах дестабилизации АСБ [38].

В экспериментальных исследованиях показана повышенная экспрессия лизосомальных катепсинов S, L и B в области атеросклеротического повреждения сосуда. В то же время в области неизменной сосудистой стенки повышенной экспрессии катепсина S не отмечено [18]. При гистохимической визуализации выявлена высокая активность катепсина B в АСБ [3].

Все приведенные данные подтверждают предположение о вовлечении катепсинов в прогрессирование атеросклеротического процесса.

Осложнения

Есть данные, что катепсин S обладает антитромботической активностью [7]. Однако механизм, посредством которого катепсин влияет на тромбоз, и то, как его антитромботические свойства влияют на атерогенез, недостаточно изучен.

Регуляция и участие в воспалении

В экспериментах in vitro на ГМК, эндотелиальных клетках и макрофагах показано, что провоспалительные цитокины интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и IFN-γ стимулируют экспрессию и продукцию катепсинов S и К [40]. В то же время из указанных цитокинов только TNF-α угнетает экспрессию и секрецию цистатина С, при этом только на эндотелиальных клетках [39].

Доказательства роли катепсинов в воспалительном процессе при атеросклерозе являются редкими. Известно, что недостаток катепсина S приводит к снижению количества макрофагов, Т-клеток и понижению уровня IFN-γ [41]. Кроме непосредственного участия катепсинов в процессе воспаления, возможно их косвенное участие через снижение экспрессии трансформирующего фактора роста (TGF-β) [29]. Дефицит катепсина К может снижать активность воспаления за счет повышения активности TGF-β [31].

Эффект катепсинов уравновешивается цистатином С, который уменьшает воспаление в АСБ [39]. Дефицит цистатина С способствует прогрессированию атеросклеротического процесса за счет либо увеличения размера АСБ, либо увеличения эластолитической активности и деградации экстрацеллюлярного матрикса.

В соответствии с этой гипотезой у пациентов в области атеросклеротического поражения имеется пониженный уровень цистатина С — естественного ингибитора катепсинов, тогда как неизмененные артерии экспрессируют большее его количество, особенно в ГМК и эндотелиальных клетках [39]. Такая обратная регуляция протеаз и их ингибиторов менее выражена в случае ММР и их тканевых ингибиторов (TIMP). Так, в АСБ у человека экспрессия TIMP изменена незначительно либо повышается в той же степени, что и в неизменных сосудах [8, 9]. В экспериментальных моделях на ApoE-дефицитных мышах в АСБ регистрируется повышение уровня TIMP-1, в то время как экспрессия катепсинов и их ингибиторов сохраняет взаимно обратную направленность [18].

В литературе приводится небольшое количество данных о взаимоотношении ММР и катепсинов. Так, известно, что макрофаги синтезируют ММР-7, ММР-9 и катепсины B, L, S. При этом только катепсины выявляются в межклеточном пространстве. Ингибирование катепсинов L и S (но не ММР) полностью блокировало эластолитическую активность макрофагов. Таким образом, доказывается роль катепсинов как наиболее мощных макрофагальных эластаз [36]. Больше данных приводится по взаимодействию ММР и катепсинов в отношении остеогенеза. При изучении процессов ремоделирования костной ткани установлено, что дефицит катепсина К компенсируется активностью ММР. В то же время есть данные об эффектах ММР в АСБ. Так, указывается на протективную роль ММР-3 и ММР-9, стимулирующую роль ММР-12 и отсутствие эффекта — ММР-7 [17]. Требуются еще дополнительные исследования in vivo взаимоотношения ММР и катепсинов и их роли в патогенезе ССЗ.

Участие в неоангиогенезе

Катепсины В и S способствуют неоангиогенезу за счет образования капилляроподобных трубчатых структур [34] или формирования островка клеточной пролиферации [45]. Однако эффект этих протеаз в отношении новообразования сосудов изучался в основном при опухолевом росте. Значение неоангиогенеза при атеросклерозе еще неясно. Результаты последних исследований указывают на то, что образование новых сосудов может выступать как маркер нестабильности АСБ [12, 19, 32, 35].

Диагностическая значимость

Диагностическая роль катепсинов также еще недостаточно изучена. В сыворотке пациентов с аневризмой аорты отмечен пониженный уровень цистатина С [39], в то время как различий с группой здоровых доноров по уровню катепсинов В и L не выявлено [10].

Отмечен повышенный уровень катепсина L в сыворотке у пациентов с более чем 10% стенозом хотя бы одной коронарной артерии по сравнению с уровнем у пациентов без такового [28]. Уровень катепсина S также был повышен у пациентов с атеросклеротическим стенозом хотя бы одной коронарной артерии [27]. Дальнейшие исследования показали, что катепсин S может выступать как фактор риска развития атеросклероза [42].

Описывается участие катепсинов и цистатина С в процессах рестеноза. Так, в экспериментальной модели баллонной пластики сонной артерии на крысах показано увеличение экспрессии мРНК и уровня катепсинов S и К, в то время как экспрессия мРНК и уровень цистатина С не увеличивались. Таким образом, показана роль катепсинов в констриктивном ремоделировании сосудов [4].

Повышенные уровни цистатина С ассоциируются со смертью, с сердечно-сосудистыми осложнениями и застойной сердечной недостаточностью среди амбулаторных пациентов с ишемической болезнью сердца во всех случаях, когда повышение уровня цистатина С не было обусловлено поражением почек [16].

Таким образом, имеющиеся данные указывают на участие катепсинов в патогенезе ССЗ, а именно атеросклероза. Однако значение этих протеаз в прогрессировании процесса остается недостаточно изученным. Недостаточно изученными остаются вопросы регуляции активности катепсинов и связь с естественными агонистами и антагонистами: ММР, цистатином С и т.д. Проведение дальнейших исследований в этих направлениях позволит разработать новые диагностические и прогностические протоколы у пациентов с ССЗ.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail