Аневризмы крупных сосудов (АКС) и аорты (АнА), в частности, являются социально значимой формой патологии, требующей больших финансовых затрат государства [1]. В структуре заболеваемости АКС преобладают лица двух возрастных категорий — люди пожилого возраста (старше 50 лет), у которых развиваются АКС атеросклеротического типа, и лица самых разных возрастных групп (с доминированием молодежи до 30 лет), у которых встречаются преимущественно врожденные АнА, обусловленные дисплазией соединительной ткани наследственного характера.

К провоцирующим аневризму факторам относятся следующие: а) генетическая предрасположенность и наличие наследственных заболеваний, затрагивающих молекулярную архитектонику соединительной ткани; б) атеросклероз и артериальная гипертензия; в) принадлежность к мужскому полу; г) курение; д) носительство определенных инфекционных патогенов (Treponema pallidum, Chlamydia pneumonia и т.д.) и др.

Проблема обследования и лечения таких пациентов заключается в том, что клинически болезнь никак себя не проявляет или «маскируется» под любое другое заболевание, связанное с ощущением боли или дискомфорта в грудной клетке или животе. Исходя из этого пациенты попадают к врачу-специалисту в двух основных вариантах: 1) случайное обнаружение расширения аорты при проведении инструментальных исследований; 2) стадия острого состояния (разрыв/расслоение аорты), когда по клиническим признакам возможно предположить и поставить диагноз [10]. Соответственно пациенты попадают в стационар в критическом или практически критическом состоянии. Критическое — это развитие осложнения, при котором требуется экстренное хирургическое вмешательство, так как смертность в первые 24 ч составляет 35%, затем в течение 48 ч еще 50%, а в течение первых 2 нед от начала умирают 80% пациентов [2]. Практически критическое состояние заключается в том, что когда «случайно» обнаруживают аневризму аорты, ее размер зачастую составляет уже более 5,5 см, что является показанием к хирургическому вмешательству, так как риск разрыва/расслоения очень высок и выше, чем риск, связанный с хирургическим лечением. При соблюдении условий раннего выявления и терапии частота развития осложнений, необходимость хирургического лечения и смертность пациентов должны значительно снизиться.

В связи с этим появилась острая необходимость найти метод диагностики, который позволил бы обнаруживать малые или только развивающиеся аневризмы и на базе такой ранней (донозологической) диагностики разрабатывать схемы медикаментозного лечения.

Мы выдвигаем гипотезу о создании эффективных методов ранней диагностики и медикаментозного лечения АнА, основываясь на молекулярных изменениях в крови и тканях при развитии патологии и при исследовании действия некоторых лекарственных средств. В этой работе представим систематизацию данных, основанную на нашей классификации по молекулярным признакам.

Особенности современной модели патогенеза АКС

Традиционная классификация АнА по этиологии включает: 1) врожденные заболевания стенки аорты (болезнь Марфана, синдром Элерса—Данло, фиброзная дисплазия и др.); 2) приобретенные заболевания: а) воспалительные — специфические и неспецифические аортиты, микотические аневризмы, послеоперационные (обусловленные инфекцией); б) невоспалительные, дегенеративные (атеросклероз, аневризмы трансплантатов, послеоперационные, обусловленные дегенеративными изменениями стенки аорты, дефектами протезов и шовного материала); в) механические (гемодинамические/постстенотические, в том числе после наложенных анастомозов, и травматические); г) идиопатические (медианекроз Эрдгейма, медианекроз во время беременности).

Наша классификация построена на основе молекулярных изменений сосудистой стенки: 1) дисплазия соединительной ткани (эластолитический тип АнА); 2) условно невоспалительные (АнА, зависимые от ангиотензина II — АТII).

В первый пункт мы включаем: «врожденные заболевания стенки аорты», механические повреждения, идиопатические, во второй пункт — все остальные. При эластолитических аневризмах аорты все изменения происходят за счет слабости стенки, которую разрушают протеолитические ферменты; при АТII-зависимой АнА сначала происходят воспалительные процессы (инфицирование, неспецифическое воспаление, атеросклероз), а только потом стенка начинает подвергаться действию протеолитических ферментов. Соответственно необходимо установить первопричину, чтобы впоследствии лечить основное заболевание [5].

Патоморфологические признаки АнА заключаются в хроническом воспалении адвентиции и медии, массивной клеточной инфильтрации, распаде эластина, усилении апоптоза гладких мышечных клеток (ГМК) сосудов, что приводит к ослаблению внеклеточного матрикса (ВМ). Стоит отметить, что инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, нейтрофилами дает дополнительный стимул для усиления секреции протеаз, которые собственно и являются основным источником для разрушения стенки аорты. В результате перечисленных процессов происходит разрушение ВМ, что приводит к формированию патоморфологической картины АнА, характерной для атеросклеротического типа АнА. Для дисплазий соединительной ткани зачастую все начинается с кистозного медианекроза, а только после этого развиваются описанные процессы.

Из этого следует, что молекулярные сдвиги в тканях, а соответственно и в сыворотке крови, происходят значительно раньше, чем врач обнаруживает патологию, и это является основанием для применения ряда молекулярных агентов для диагностики АнА. Предположительно группа маркеров будет состоять из матриксных металлопротеиназ 2-го и 9-го типов (ММП-2 и ММП-9), тканевых ингибиторов металлопротеиназ (ТИМП), остеопротегерина (ОПГ), цистатина С — эти молекулы в той или иной степени являются причиной развития процесса. Исследования ядерного фактора каппа бета (NF-κB) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) позволят определить один из сложных механизмов активации ММП и помогут с выбором лекарственных средств.

Спектр основных инструментов патогенеза и биомаркеров АКС

Остеопротегерин. ОПГ заслуживает пристального внимания как маркер ранней диагностики АнА атеросклеротического типа. Это гликопептид семейства фактора некроза опухоли, синтез которого осуществляется в ГМК и макрофагах и контролируется АТII. В исследованиях на мышах, которым инфузировали большие дозы АТII, четко прослежена зависимость между повышением уровня ОПГ и частотой возникновения АнА [12].

Биологический эффект ОПГ осуществляется за счет стимуляции АТ1-рецепторов. При этом ОПГ стимулирует экспрессию ММП и усиливает апоптоз ГМК сосудов. Механизм действия ОПГ изучен недостаточно хорошо, но доподлинно известно, что он реализуется как минимум двумя путями: активацией трансмембранных клеточных сигналов с участием пока еще неизвестных рецепторов и действием растворимых молекул на уровне внутриклеточных метаболических процессов, ассоциированных с активацией АТ₁-рецепторов по итогам транскрипции или трансляции. Четкой зависимости между экспрессией ОПГ и скоростью расширения АнА не выявлено, однако исходя из уровня экспрессии, частично можно судить о локализации АнА. Самый высокий уровень ОПГ наблюдается у больных с аневризмой брюшной аорты (в 12 раз выше нормы), чуть меньше — при аневризме грудного отдела аорты (в 7 раз выше нормы) и наименьший — у больных атеросклерозом (в 3 раза выше нормы).

Матриксные металлопротеиназы. Ведущую роль в патогенезе АнА играют ММП, разрушающие эластин стенки аорты. ММП — большая группа ферментов, секретируются макрофагами, нейтрофилами и ГМК сосудов [6]. Известно не менее 12 разновидностей ММП, но в патогенезе АнА участвуют в основном только два типа протеаз, а именно ММП-2 и ММП-9 [10]. Экспрессия каждого вида ММП характерна для разного периода болезни. Повышение экспрессии ММП-2, например, является самой первой на ранних этапах развития АнА. Можно предположить, что ММП-2 выявляется в крови, когда пациент «здоров»[7]. При использовании методов медицинской визуализации врачи обнаруживают «нормальную» аорту, но процесс разрушения стенки уже начался. Повышение экспрессии ММП-9 определяется при развитии болезни [6]. При использовании методов медицинской визуализации уже заметно небольшое увеличение диаметра аорты. Скрининг ММП-9 поможет уточнить степень разрушения стенки аорты, так как является маркером активной фазы деструкции [3].

Секреция ММП происходит в виде проферментов, которые активируются факторами активации (ФАМП); среди них особое место занимают провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-α — ФНО-α и интерлейкин-6 — ИЛ-6). Существуют также вещества, угнетающие активность ММП, — ТИМП, которые являются специфическими для разных протеаз [4]. Так, ТИМП-1 ингибирует ММП-9, а ТИМП-2 — ММП-2 и ММП-12. При этом дисбаланс между ФАМП и ТИМП как контрагентами приводит к усилению деструкции эластина и коллагена, ослабляя сосудистую стенку и провоцируя развитие АнА. У таких пациентов уровень ММП и их каталитическая активность, как правило, существенно повышены, что дает основание для углубленного исследования динамики этих показателей и механизмов. В этой связи особый интерес для специфического в каждой стадии мониторинга АнА представляют желатиназы, а именно, ММП-2 и ММП-9.

Цистатин С. В процессе разрушения стенки аорты могут участвовать и другие протеазы (эластазы и катепсины), способные без действия ММП оказывать разрушающее воздействие на стенки аорты. При этом активность этих протеаз зависит от концентрации особого белка — цистатина С, обладающего ингибирующей активностью. Действие этих протеаз основано на способности разрушать ВМ, проявляя при этом на всех стадиях развития патологии выраженную зависимость между собственно активностью и уровнем эндогенного ингибитора цистатина С. В результате действия катепсинов происходит истончение медии и разрушение эластической пластинки и коллагена в средней оболочке сосуда с последующим его расширением и формированием угрозы разрыва. При недостаточной секреции цистатина С, особенно при воспалительных поражениях стенки аорты, способность протеаз к разрушению стенки аорты резко повышается, так как основным источником их секреции являются ГМК сосудов и макрофаги. Уже при увеличении диаметра аорты на 5 мм четко прослеживается нехватка цистатина С, что делает его важным маркером для наших исследований.

Исходя из данных о месте синтеза этого белка, можно сделать вывод, что описанную картину изменений уровня в сыворотке крови мы увидим при АТII (воспалительных) зависимых формах АнА, однако для более точных данных необходимы исследования, подтверждающие или опровергающие данную теорию.

Ядерный фактор каппа бета и трансформирующей фактор роста бета. Еще одним интересным для диагностики фактом является повышение в крови уровней TGF-β и NF-κβ. TGF-β обнаруживается в крови у пациентов с дисплазией соединительной ткани, а повышение концентрации NF-κβ замечено при воспалительных изменениях в аорте. Увеличение этих факторов связывают с одним из этапов активации ММП [14]. Кроме того, существуют препараты, терапевтическое действие которых связано с NF-κβ или TGF-β.

Перспективы современных алгоритмов доклинической диагностики АКС на стыке геномики, протеомики и метаболломики

В современных условиях необходимо уходить от традиционного деления лечащий врач — пациент и стремиться к схеме врач-консультант — практически здоровый человек. Представленные данные являются первыми трудами, стремящимися изменить это деление и выйти на новый уровень здравоохранения. При этом использование протоколов алгоритма диагностики поможет более качественно оценить состояние стенки аорты и принять решение о методе лечения.

Первым и самым главным этапом будет выявление людей, подверженных максимальному риску развития АнА. Патология аорты тесно связана с генетическими факторами. У родственников пациентов в генетическом древе прослеживаются признаки дисплазии соединительной ткани, врачи-генетики знают более 200 синдромов, относящихся к этой категории. Если у родителей существуют такие заболевания, как варикозное расширение вен нижних конечностей, грыжи различной локализации, выраженный сколиоз позвоночника, геморрой, аневризма аорты или других крупных сосудов и др., то у ребенка имеется высокий шанс выявления АнА. Пик изменений при развитии ребенка, когда уже можно заметить клинические признаки дисплазии, а значит, и изменения в крови, относится к возрасту 5—7 лет [15]. Соответственно 1-я группа, на которую стоит обратить внимание для выявления патологии на раннем уровне — это дети указанного возраста. Самой распространенной группой, в которой встречается АнА, — люди пожилого возраста. Локализация патологии также типична — брюшной отдел аорты и ее бифуркация. Это места формирования первых атеросклеротических отложений, которые и приводят к развитию клинической картины. Пациентам в возрасте 50 лет также необходимо проходить обследование, которое поможет выявить заболевание или его доклиническую стадию и возможность консервативного лечения. Редкой, но в то же время важной группой являются пациенты — носители инфекционных агентов, а именно, туберкулеза и сифилиса. Врачи, лечащие таких пациентов, должны дополнительно обследовать их после лечения, следить за реабилитацией. В противном случае может развиться АнА, что потребует хирургического лечения [11].

Обследование этих пациентов должно состоять из скрининга крови, которое включает ММП-2, ММП-9, ОПГ, цистатин С, ТИМП-1, ТИМП-2, ИЛ-6, ФНО-α, TGF-β и NF-κβ. Комплексное исследование этих биомолекул позволяет предположить наличие патологии и определить, к какому из двух типов относится АнА [8].

Вторым этапом обследования пациентов является визуализация аорты — магнитно-резонансная томография с контрастированием или мультиспиральная компьютерная томография с поиском самых мелких изменений в диаметре сосуда для оценки, наблюдения в динамике и терапии.

Третий и самый сложный этап — проведение диагностической биопсии стенки аорты для гистологического и иммунохимического анализов. Этот этап позволит со 100% уверенностью поставить диагноз [18].

Такой подход поможет обнаружить патологию на ранней (доклинической) стадии и определить, какой из видов медикаментозного лечения можно предложить пациенту.

Профилактика АКС

Атеросклероз. Атеросклеротические поражения стенки сосудов — наиболее частая причина развития АнА. Причем локализация таких поражений типична — ниже места отхождения почечных артерий до бифуркации аорты. Это место наиболее раннего формирования атеросклеротических бляшек (АСБ) [5]. Самым эффективным способом профилактики атеросклероза является применение статинов. Они уменьшают продукцию холестерина в печени, тем самым снижая скорость отложения АСБ. По данным множества исследований, статины влияют одновременно и на содержание холестерина в крови, и на скорость расширения АнА (зависимого от АТII типа). Точный механизм действия препаратов пока неясен, но ученые склоняются к мнению, что эффект достигается опосредованно за счет плейотропных свойств статинов, которые дают противовоспалительные, антиоксидантные эффекты, а также проявляют слабую способность уменьшать секрецию ММП. Больше всего по оказанию таких эффектов зарекомендовали себя аторвастатин и симвастатин. Первый оказывает свой эффект в большей мере за счет способности подавлять макрофаги, а второй — за счет частичного ингибирования ММП внутри сосудистой стенки. Для пожилых пациентов с АнА очень важно принимать статины, так как эти препараты уменьшают скорость развития заболевания совместно с основным эффектом — профилактикой атеросклероза.

Инфекционные агенты. Хроническая инфекция стенки аорты усиливает процессы ее разрушения, соответственно роль инфекционных агентов, которые могут поражать стенку аорты, велика. Особенно необходимо выделить вирус простого герпеса, цитомегаловирус и C. рneumonia, которая встречается в 35% случаев при серологических исследованиях крови пациентов с аневризмами. Аневризма аорты может развиваться как осложнение туберкулеза или сифилиса [9]. В таких случаях лечение должно быть комплексным с использованием антибиотиков для эрадикации инфекции и предотвращения хронизации заболевания.

Артериальная гипертензия

При разрушении стенки аорты ее способность выдерживать гемодинамическую нагрузку (особенно в грудных отделах) снижена. Повышенные уровни артериального давления (АД) напрямую связаны с увеличением этой нагрузки, соответственно скорость прогрессирования АнА у пациентов с повышенным АД выше, чем у пациентов с нормальным АД. Существуют антигипертензивные препараты, которые могут не только снижать АД, но и сдерживать разрушение аорты. К препаратам, снижающим нагрузку непосредственно на стенку аорты, относятся β-адреноблокаторы, при этом обязательным условием является поддержание одинаковой концентрации этих препаратов в течение суток во избежание скачков давления. В исследованиях причин развития АнА важное место было отведено АТII, который является частью ренин-ангиотензиновой системы поддержания АД. Доказано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективны при зависимых от АТII формах АнА. Их действие скорее всего основано на снижении АД и уменьшении воспалительной реакции внутри стенки сосуда [16]. Более обширный эффект дает лозартан — препарат группы блокаторов рецепторов АТII. Этот препарат оказался высокоэффективным в моделях с синдромом Марфана; такая терапия предотвращает действие АТII, а также активацию сигнального пути TGF-β, в результате чего скорость образования аневризмы уменьшается. Кроме того, у лозартана наблюдаются эффекты стабилизации ВМ. Другой препарат этой группы — валсартан, способен предотвращать прогрессирование АнА за счет ингибирования активности NF-κβ, а также экспрессии ММП и инфильтрации стенки сосуда макрофагами.

Грамотное использование этих препаратов в зависимости от показаний молекулярного скрининга дает возможность направлять терапию сразу двумя путями: а) снижение АД; б) действие на патогенез АнА.

Фармакопрофилактика АКС: миф или реальность?

Ингибиторы тканевых протеаз. Главная причина образования АнА — разрушение эластических волокон, приводящее к смещению соотношения коллаген/эластин, что приводит к потере механических свойств стенки сосуда, в результате чего он начинает расширяться. Считается, что главной причиной разрушения эластина являются ММП, которые вырабатываются макрофагами и ГМК сосудов и оказывают свои протеолитические свойства на белок [10]. Отсюда следует, что основное патогенетическое лечение должно быть направленно на уменьшение экспрессии ММП в сосудистой стенке. Наиболее эффективными препаратами, по данным исследований, являются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и антибиотик тетрациклинового ряда доксициклин.

Доксициклин. Кроме устранения инфекционных агентов в стенке сосудов, доксициклин способен ингибировать широкий спектр ММП, влияя на состояние АнА [13]. В исследованиях доксициклин в результате связывания Zn/Ca участков фермента ингибирует ММП. При этом у мышей замедлялось расширение аорты, уменьшалась частота расслоения, что в результате приводило к более высокой выживаемости [13]. Кроме ингибирования ММП, у доксициклина была обнаружена способность защищать сократительную функцию ГМК сосудов, вопреки избыточной гемодинамической нагрузке. Это свойство, по мнению исследователей, создается за счет активации релаксирующего фактора сосудов и уменьшения оксидантного стресса, что провоцирует протеолизис про-ММП внутри свободных ферментативных фрагментов [7]. Еще одним свойством доксициклина является эффективное подавление сигнального пути TGF-β, что дает эффект при аневризмах, причиной образования которых является дисплазия соединительной ткани. При длительной терапии доксициклином сосудистая стенка сохраняет большее количество эластических волокон. Фармакологическое действие доксициклина открывает возможность его применения при всех типах АнА.

Циклооксигеназы (ЦОГ). Одним из основных признаков АнА (зависимого от АТII типа) является ее хроническое воспаление и обильная инфильтрация макрофагами, которая постепенно приводит к деградации ВМ. Активация макрофагов внутри стенки сосудов служит важным звеном в усилении экспрессии ЦОГ, представленной двумя изоформами — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обе изоформы регулируют цикл арахидоновой кислоты, что в дальнейшем приводит к действию на простагландин Е₂ и тромбоксан А₂, более известные как простаноиды.

В стенке аорты больший эффект дают простаноиды, активность которых зависит от действия ЦОГ-2, в то время как зависимые от ЦОГ-1 простаноиды не несут в себе опасности развития АнА. Усиленная активность простагландина Е₂ увеличивает синтез ММП, играющих важную роль в ремоделировании сосудистой стенки [19]. Еще одним важным фактором в использовании НПВС как терапевтической модели лечения АнА является способность некоторых препаратов увеличивать систолическое АД. Такой эффект имеется у препарата рефекокциб, но не наблюдается у колекосиба. Данный факт необходимо учитывать в подборе терапии, чтобы уберечь стенки аорты от избыточного давления.

Приведенные данные указывают на возможность использования НПВС при зависимых от АТII формах АнА, что значимо для пациентов старшей возрастной категории, имеющих множество сопутствующих заболеваний.

Препараты генного уровня действия. Следующим этапом изучения патогенеза АнА на молекулярном и генном уровне стала попытка найти точки терапевтического приложения, в результате воздействия на которые врач мог бы воздействовать на еще более мелкие структуры, получая лучший эффект [20]. Схема патогенеза аневризмы аорты атеросклеротического типа представлена на рисунке.

Ингибиторы NFkB и ets. Воспалительные процессы, а также разрушение ВМ связывают с повышенной экспрессией NF-κβ и ets. Сигаретный дым, оксидантный стресс и гиперлипидемия активируют NF-κβ. В то же время доказано, что повышенное давление ускоряет прогрессирование АнА путем активации обоих факторов. Как известно, NF-κβ регулирует выработку цитокинов, которые играют немаловажную роль в развитии патологии. Последние исследования показали, что повышенная активность NF-κβ действует на уровне транскрипции в синтезе коллагена и эластина, уменьшая его. Ets является регулятором транскрипции синтеза ММП-9 и регулирует генную экспрессию в митотическом делении.

В результате исследований получен препарат ложного химерного олигодеоксинуклеотида (ОДН), который способен одновременно ингибировать действие обоих ядерных факторов, что позволяет управлять деградацией белков ВМ и синтезом ММП [7]. Проведенные исследования доказали способность ОДН предупреждать образование АнА, но этой возможности стало мало; были предприняты попытки использовать ОДН для уменьшения просвета АнА. Такие испытания также закончились удачей. Использование ОДН позволяет усилить апоптоз макрофагов и уменьшить их миграцию в стенку сосудов, что является воздействием на еще одну из причин развития АнА [17]. Исследовательские результаты по применению препарата ОДН впечатляют, но существует ряд нерешенных вопросов, связанных с его использованием. Во-первых, срок жизни этого белка не очень велик, что обусловливает необходимость частого применения. Во-вторых, для эффективного лечения препаратом ОДН необходимо доставлять препарат непосредственно к стенке аорты, поэтому требуется использование векторов, которые выполнят эту задачу. В-третьих, еще не существует данных о применении препарата на моделях дисплазии соединительной ткани — отсюда применение распространяется только на зависимые от АТII формы АнА.

В современной литературе накоплено большое количество экспериментальных данных о влиянии отдельных препаратов на рост и развитие АнА. Однако практически все исследования проводились на лабораторных животных и не имели комплексности. Для получения реальных результатов необходимо систематизировать мировые знания в области возможной медикаментозной терапии и начать клинические исследования. Только такой подход позволит в ближайшее время вывести пациентов с АнА из юрисдикции сердечно-сосудистых хирургов и передать большинство их в руки кардиологов.