Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Гусев Д.Е.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Центральная клиническая больница гражданской авиации Минтранса РФ, Городская клиническая больница №64, Москва

Потиевский Б.Г.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Центральная клиническая больница гражданской авиации Минтранса РФ, Городская клиническая больница №64, Москва

Райчевич Н.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Центральная клиническая больница гражданской авиации Минтранса РФ, Городская клиническая больница №64, Москва

Сыркин А.Л.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Маркеры воспаления при различных формах ишемической болезни сердца

Авторы:

Гусев Д.Е., Потиевский Б.Г., Райчевич Н., Сыркин А.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4): 4‑8

Просмотров: 957

Загрузок: 43

Как цитировать:

Гусев Д.Е., Потиевский Б.Г., Райчевич Н., Сыркин А.Л. Маркеры воспаления при различных формах ишемической болезни сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4):4‑8.
Gusev DE, Potievskiĭ BG, Raĭchevich N, Syrkin AL. Inflammation markers in various forms of coronary heart disease. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(4):4‑8. (In Russ.).

?>

В настоящее время установлено, что воспалительные процессы играют существенную роль как в формировании, так и в повреждении атеросклеротической бляшки с последующей тромботической окклюзией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [1—3]. Значимым подтверждением теории воспаления при атеросклерозе является повышение в крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) маркеров этого патологического процесса (С-реактивного белка — СРБ, интерлейкина-6 — ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α — ФНО-α, фибриногена, молекул адгезии и др.) [4—6], из них наиболее изучен СРБ. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что СРБ независимо связан с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с острыми и хроническими формами ИБС [4, 7, 8]. Разработаны практические рекомендации по применению результатов определения СРБ в клинической практике [9]. Прогностическая ценность других показателей окончательно не определена, что подтверждает необходимость продолжения исследований в этой области и выработки клинико-лабораторных алгоритмов, в частности с использованием комбинаций маркеров воспаления.

Цель исследования — изучение уровней маркеров воспаления и частоты выявления специфических антител к инфекционным агентам у больных с различными формами ИБС и в контрольной группе, взаимосвязи этих данных между собой и с клиническими особенностями заболевания, а также их прогностического значения.

Материал и методы

Проведено проспективное исследование. Все пациенты, вошедшие в него, дали информированное согласие. На первом этапе исследования из 300 больных ИБС были отобраны 38 (средний возраст 61±12 лет) с острым коронарным синдромом (ОКС) и 103 пациента (средний возраст 63±9,5 года) с хронической формой ИБС, отвечающие критериям отбора в исследование (см. ниже). Контрольную группу составили 162 пациента (средний возраст 55±5,8 года), у которых диагноз ИБС был отвергнут на основании данных стационарного обследования.

Диагноз ОКС ставили на основании клинической картины, характерных изменений на ЭКГ, определения уровней маркеров некроза миокарда в крови (фракция МВ креатинфосфокиназы, тропонин).

Диагноз хронической формы ИБС ставили на основании клинических и анамнестических данных, результатов ЭКГ и проб с физической нагрузкой.

В контрольной группе диагноз ИБС был исключен на основании данных стационарного обследования, включающего ЭКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру, эхокардиографию, пробы с физической нагрузкой.

Критериями исключения из исследования были злокачественные новообразования, воспалительные заболевания в стадии обострения, признаки острого или обострения хронического инфекционного заболевания, хроническая сердечная недостаточность III—IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, хроническая почечная и печеночная недостаточность; заболевания, требующие постоянного приема глюкокортикоидов (ревматоидный артрит и другие диффузные заболевания соединительной ткани, хронические болевые синдромы, тяжелое течение бронхиальной астмы); другие тяжелые сопутствующие заболевания, самостоятельно влияющие на прогноз; вторичная нестабильная стенокардия, в частности обусловленная анемией, тиреотоксикозом, тахиаритмиями.

В группу ОКС вошли 29 пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и 9 с нестабильной стенокардией (НС). Среди больных с ОИМ первичный инфаркт миокарда был у 76%, повторный — у 24%, с Q зубцом — у 75%, без Q зубца — у 25%. В подгруппе больных с инфарктом миокарда у 18% течение заболевания осложнилось острой сердечной недостаточностью (Кillip ≥II), у 24% в остром периоде отмечались нарушения ритма сердца (пароксизм фибрилляции предсердий, частая желудочковая экстрасистолия), у 5% — нарушения проводимости (преходящая полная блокада правой ножки пучка Гиса), у 7% возникла ранняя постинфарктная стенокардия малых напряжений и покоя. Среди больных с НС впервые возникшая стенокардия напряжения была у 55%, стенокардия покоя — у 45%.

В группе хронической формы ИБС у 65% больных была стенокардия напряжения (I ФК — у 3%, II ФК — у 62%, III ФК — у 32%, IV ФК — у 3%), у 32% стенокардия напряжения сочеталась с нарушениями ритма сердца, у 17% выявлены изолированные нарушения ритма сердца; 53,4% пациентов перенесли в анамнезе ОИМ, у 15% течение ИБС осложнилось хронической сердечной недостаточностью I—II ФК.

При анализе представленных клинических данных выявлено, что артериальная гипертензия наиболее часто (более 80%) наблюдалась у пациентов с различными формами ИБС (группа ОКС и группа хронической ИБС) по сравнению с контрольной группой (21%). Различия между группами были статистически значимы (р<0,01, для обоих сравнений).

Число курящих пациентов в группе с ОКС было значительно больше, чем в группе с хронической формой ИБС и чем в контрольной группе (р<0,01 для обоих сравнений). В группе хронической формы ИБС число курящих больных в свою очередь было больше, чем в контрольной (21,1 и 16% соответственно), однако различия не достигали статистической значимости. Число отказавшихся от курения в группе с хронической формой ИБС было больше, чем в группе ОКС (р<0,05) и чем в контрольной группе (р<0,01).

Перенесенный в анамнезе (более 1 года) ОИМ чаще регистрировался в группе с хронической формой ИБС по сравнению с группой с ОКС (р<0,01). Статистически значимых различий по частоте выявления перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения и наличию сахарного диабета 2-го типа у больных ОКС и с хронической формой ИБС не выявлено.

Всем больным по показаниям проводили стандартную терапию в соответствии с рекомендациями ВНОК: аспирин, β-адреноблокаторы, нитраты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, мочегонные препараты; больным из группы ОКС также проводили антикоагулянтную терапию (низкомолекулярные гепарины, нефракционированный гепарин), сочетанную антитромбоцитарную терапию (аспирин + клопидогрел), 14 (37%) пациентам был проведен системный тромболизис.

У всех обследуемых пациентов в группе с хронической формой ИБС и в контрольной группе однократно при госпитализации (на следующее утро) производили забор венозной крови в рамках стандартного взятия крови при поступлении в стационар для определения исследуемых параметров. У больных с ОКС забор крови производили при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии.

Лабораторное обследование включало определение СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, молекул адгезии (VCAM-1 и ICAM-1). Содержание в крови фибриногена оценивали по методике Клауса на автоматическом коагулометре STA-compact («Roche», Швейцария). Количественное определение СРБ проводили методом нефелометрии на анализаторе ARRAY 360 (США). Определение молекул адгезии (sVCAM-1 и sICAM-1), ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови выполняли методом иммуноферментного анализа (ELISA — Enzyme linked immunosorbent assay) на микропланшетном ридере MRX microplate Reader фирмы «ThermoLabsystems». Определение молекул адгезии (sVCAM-1 и sICAM-1), ИЛ-6, ФНО-α проводили с использованием тест-систем фирмы «Bender Medsystems» (Австрия).

Прогноз оценивали в группе больных с хронической формой ИБС (n=103) по результатам телефонного опроса и/или повторных госпитализаций в клинику кардиологии УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Длительность наблюдения за пациентами составила 4,8±1,2 года (от 0,8 до 6,9 года).

При оценке прогностической значимости и влияния изучаемых параметров на прогноз у больных с хронической формой ИБС использовали комбинированный исход: смерть + НС + инфаркт миокарда + острое нарушение мозгового кровообращения.

За время наблюдения у 103 больных возникло 33 осложнения, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На протяжении периода наблюдения умерли 8 пациентов, у 8 развился нефатальный ОИМ, у 1 — острое нарушение мозгового кровообращения и 16 были госпитализированы в связи с развитием НС.

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистических программ Statistica 6.1 («StatSoft», США) и MedCalc 12.1.4.0 («MedCalc Software», Бельгия). Гипотезу о нормальности распределения исследуемых показателей проверяли с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для каждой из непрерывных величин в зависимости от их типа распределения определяли либо среднее арифметическое и стандартное отклонение, либо медиану и квартили распределения (верхний квартиль — 75% и нижний квартиль — 25%). Для анализа взаимосвязи нескольких переменных использовали коэффициент корреляции Спирмена. Для сравнения двух независимых выборок применяли непараметрический U-критерий Манна—Уитни, при анализе более двух независимых групп использовали критерий Крускала—Уоллиса. Для анализа таблиц сопряженности 2×2 применяли двусторонний точный критерий Фишера или критерий χ2 с поправкой Йетса. Пороговые значения для количественных переменных устанавливали с помощью построения ROC-кривых с вычислением площади под кривой (AUC). Для сравнения времени наступления неблагоприятных исходов в разных группах применяли кривые Каплана—Майера и логранговый критерий. Для анализа прогностической значимости изучаемых параметров использовали многофакторную регрессионную модель пропорционального риска Кокса (Cox, 1972). Доверительный интервал (ДИ) для относительного риска (ОР) вычисляли по методу Катца. В качестве уровня статистической значимости было принято значение p=0,05.

Результаты и обсуждение

Проведенное исследование позволило установить статистически значимые различия при сравнении уровней изучаемых маркеров воспаления у больных с ОКС, хронической формой ИБС и в контрольной группе. Результаты определения уровней маркеров воспаления у обследованных пациентов, представлены в табл. 1.

Выявлено статистически значимое повышение уровней лейкоцитов, СОЭ, СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, sVCAM-1 (р<0,01) и sICAM-1 (р<0,05) в группе ОКС по сравнению с контрольной группой.

Обнаружено также увеличение уровней лейкоцитов (р<0,01), СРБ и ФНО-α (р<0,05) в группе ОКС по сравнению с группой с хронической формой ИБС.

В свою очередь, СОЭ, уровни СРБ, фибриногена, ИЛ-6, ФНО-α, sVCAM-1 (р<0,01) и sICAM-1 (р<0,05) в группе с хронической формой ИБС были выше, чем в контрольной группе.

Таким образом, степень выраженности воспалительной реакции была статистически значимо выше у больных с ОКС по сравнению с пациентами из группы с хронической формой ИБС (ФНО-α, СРБ, лейкоциты), что подтверждает данные о существенной роли воспаления в дестабилизации атеросклеротической бляшки [1, 10, 11].

Отсутствие различий по некоторым маркерам воспаления (ICAM, VCAM, ИЛ-6, фибриноген и СОЭ) между группой ОКС и группой с хронической формой ИБС предположительно связано с тем, что уровни изучаемых маркеров у больных со стабильным течением ИБС могут существенно варьировать [12]. Вероятно, это может быть связано с непостоянством выраженности воспаления.

При анализе взаимосвязей уровней маркеров воспаления и показателей липидного состава крови (холестерин — ХС, липопротеиды низкой плотности — ЛПНП, триглицериды) были выявлены умеренные положительные корреляции. В группе ОКС: ФНО-α и ХС (R=0,37; p<0,01); ФНО-α и ЛПНП (R=0,39; p<0,01) ИЛ-6 и ХС (R=0,41; p<0,01); ИЛ-6 и ЛПНП (R=0,32; p<0,01); в группе с хронической формой ИБС: ICAM и ХС (R=0,22; p<0,01); ICAM и ЛПНП (R=0,2; p<0,01); в контрольной группе: СРБ и ХС (R=0,17; p<0,01); СРБ и ЛПНП (R=0,17; p<0,01); СРБ и триглицериды (R=0,2; p<0,01).

В настоящее время особый интерес представляет изучение прогностического значения маркеров воспаления у больных с хроническими формами ИБС. До настоящего времени в литературе [13—15] помимо хорошо изученного СРБ были указания на прогностическое значение ФНО-α в основном у больных с острыми формами ИБС.

При построении ROC-кривых были установлены пороговые значения для количественных переменных, которые составили для СРБ >2,9 мг/л (AUC=0,74 при 95% ДИ от 0,65 до 0,82; чувствительность — Se 87,9%; специфичность — Sp 67,1%) и для ФНО-α >8,2 пг/мл (AUC=0,76 при 95% ДИ от 0,67 до 0,84; Se 69,7%; Sp 82,9%).

Кривые, показывающие долю больных без неблагоприятных исходов в каждой точке времени показаны отдельно для тех пациентов, у которых уровень CРБ был выше 2,9 мг/л, и для тех, у кого СРБ был равен 2,9 мг/л или был ниже (см рисунок, а).

Рисунок 1. Кривые наступления неблагоприятных исходов у больных хронической формой ИБС. а — зависимости от уровня С-реактивного белка (СРБ), χ2=4,0; р<0,01; б — в зависимости от уровня фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), χ2=4,2; р<0,01.
Кривые, отражающие долю больных без неблагоприятных исходов в каждой точке времени, показаны отдельно для тех пациентов, у которых уровень ФНО-α был выше 8,2 пг/мл, и для тех, у кого ФНО-α был равен 8,2 пг/мл или был ниже (см. рисунок, б).

При анализе прогностической значимости изучаемых параметров использовалась многофакторная регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса (Cox, 1972). Для включения в статистическую модель были рассмотрены 29 переменных, в том числе демографические, клинические и лабораторные показатели.

При анализе влияния изучаемых показателей на объединенный исход было установлено, что уровни СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл независимо и статистически значимо влияли на развитие сердечно-сосудистых осложнений в изучаемый период (табл. 2).

Прогностическая ценность значительно увеличивалась при комбинации таких факторов, как уровни СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 7,9) (см. табл. 2).

Выводы

1. Воспалительная реакция наблюдается у больных с ОКС и у больных с хронической формой ИБС (статистически значимые различия по сравнению с контрольной группой по уровням СРБ, ФНО-α, ИЛ-6, ICAM, VCAM, фибриногена и СОЭ), однако интенсивность воспаления у больных с ОКС выше, чем у больных с хронической формой ИБС (статистически значимые различия по уровням СРБ, ФНО-α, лейкоцитов).

2. У больных с ИБС и в контрольной группе выявлены умеренные положительные корреляции между маркерами воспаления и показателями липидного состава крови: ФНО-α и ХС, ФНО-α и ЛПНП, ИЛ-6 и ХС, ИЛ-6 и ЛПНП (больные с ОКС); ICAM и ХС, ICAM и ЛПНП (больные с хронической формой ИБС); СРБ и ХС, СРБ и триглицериды, СРБ и ЛПНП (контрольная группа).

3. У больных с хронической формой ИБС уровни СРБ >2,9 мг/л (ОР 3,5 при 95% ДИ от 2,6 до 4,8; р=0,03) и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 3,8 при 95% ДИ от 2,4 до 5,9; р<0,01) являлись самыми сильными и независимыми прогностическими факторами развития сердечно-сосудистых осложнений (срок наблюдения 4,8±1,2 года). Прогностическая ценность значительно увеличивается при комбинации СРБ >2,9 мг/л и ФНО-α>8,2 пг/мл (ОР 7,9 при 95% ДИ от 4,4 до 14,3; р<0,01; Se 69,7%; Sp 88,6%).

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail