Концентраты протромбинового комплекса (КПК) являются гемостатическими продуктами крови, содержащими 4 витамин К-зависимых фактора свертывания (II, VII, IX и X). В состав большинства препаратов КПК с целью профилактики активации факторов свертывания входит небольшое количество гепарина (0,5 МЕ на 1 МЕ фактора IX), некоторые КПК содержат естественные антикоагулянты — белки С и S, антитромбин III (АТIII), однако часто их концентрация не нормируется и, соответственно, может варьировать [29]. Существуют так называемые трехкомпонентные формы КПК с очень низким содержанием фактора VII, которые используются в основном при изолированном дефиците фактора Х или протромбина. В связи с тем что КПК являются препаратами крови, в процессе приготовления они обязательно проходят этап инактивации вирусов. Следует отметить, что КПК производятся различными фармацевтическими компаниями, однако в России в настоящее время зарегистрирован лишь один препарат — протромплекс 600 («Baxter», Германия), содержащий кроме четырех витамин К-зависимых факторов свертывания белок С, АТIII и небольшое количество гепарина.

Данные о фармакокинетике КПК весьма скудны. Периоды полувыведения факторов свертывания, входящих в состав препарата, существенно разнятся — от 60—72 ч для фактора II до 6 ч для фактора VII [5]. Длинный период полувыведения фактора II может способствовать накоплению протромбина при неоднократных введениях КПК. Через 5 мин после однократной болюсной инфузии препарата в дозе 50 МЕ/кг массы тела у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации фактора II на 122%, фактора VII на 62%, фактора IX на 73% и фактора Х на 158% [35]. Одновременно регистрировалось быстрое повышение содержания белков С и S. Предельный период полувыведения составлял в среднем 59,7 ч для фактора II, 4,2 ч для фактора VII, 16,7 ч для фактора IX и 30,7 ч для фактора Х.

Фактор VII является зимогеном активного серинпротеазного фактора VIIа, посредством которого инициируется эндогенный путь свертывания крови. Комплекс тканевый фактор—фактор VIIа активирует факторы X и IX, в результате чего образуются их активные формы. При дальнейшей активации каскада свертывания происходит активация протромбина (фактор II) и его превращение в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Нормальный синтез тромбина также является необходимым условием для участия тромбоцитов в первичном гемостазе.

Основным показанием к применению КПК служит коррекция приобретенного дефицита витамин К-зависимых факторов в экстренных ситуациях (кровотечение, экстренная операция), в том числе у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты (ПОАК). КПК используется также у больных с недостаточностью факторов II или Х [2].

Антикоагуляционный эффект ПОАК опосредован через ингибирование карбоксилирования витамин К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX, Х [21]. Также ПОАК реализуют потенциально антитромбогенный эффект путем задержки синтеза белков С и S. Первоначально ПОАК угнетает синтез фактора VII и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Наиболее частыми осложнениями терапии ПОАК являются кровотечения, частота которых составляет от 0,9 до 2,7% [1]. В такой ситуации действие ПОАК может быть нейтрализовано рядом способов: прекращением приема ПОАК, инфузией препаратов витамина К, восполнением дефицита плазменных факторов с использованием КПК или свежезамороженной плазмы (СЗП), введением рекомбинантного активированного фактора VII [38].

В ряде исследований по сравнительной оценке эффективности КПК и СЗП у больных с преимущественно внутричерепными геморрагиями показано, что КПК лучше снижает международное нормализованное отношение (МНО) и быстрее нейтрализует антикоагулянтное действие ПОАК. Так, K. Fredriksson и соавт. [17] продемонстрировали, что при введении КПК уменьшение МНО с 2,83 до 1,22 происходило в течение 4,8 ч, тогда как при трансфузии СЗП МНО нормализовалось в 4—5 раз медленнее. Симптомы кровотечения также быстрее исчезали при использовании КПК.

Сходные результаты были получены и M. Cartmill и соавт. [9]. Терапия СЗП даже с добавлением препаратов витамина К была менее действенной, чем КПК. Эффективность коррекции МНО и время, требуемое для этого, были статистически значимо лучше в группе больных с КПК.

По данным M. Makris и соавт. [32], нормализация МНО на фоне введения КПК отмечалась у 28 из 29 больных, тогда как при трансфузии СЗП у 12 пациентов МНО оставалось увеличенным, что свидетельствовало о сохраняющемся гипокоагуляционном статусе.

M. Makris и H. Watson [33] приводят ряд неоспоримых аргументов в поддержку использования КПК для терапии кровотечений, обусловленных ПОАК. Во-первых, в таких ситуациях требуется трансфузия СЗП в дозе не менее 15 мл/кг массы тела больного, что опасно с точки зрения развития перегрузок объемом, особенно у кардиологических или пожилых больных. Более того, такой объем плазмы невозможно перелить быстро. Во-вторых, инфузия больших доз СЗП на фоне кровотечения приводит к снижению числа тромбоцитов и эритроцитов за счет эффекта разведения, что отрицательно сказывается на первичном гемостазе. В-третьих, для размораживания СЗП требуется время, тогда как препараты КПК готовы к немедленному употреблению.

В ретроспективном исследовании M. Lankiewicz и соавт. [27] показали, что сочетанное введение СЗП и КПК не способствовало более эффективной коррекции МНО.

Современные руководства также отдают предпочтение КПК. Так, British Committee for Standards in Haematology [6] считают, что для нейтрализации действия ПОАК при тяжелых кровотечениях лучше использовать КПК, а не СЗП, а руководство American College of Chest Physicians [5] при угрожающих жизни геморрагиях рекомендует применять только КПК. Более того, в экспериментальной работе G. Dickneite [12] показал, что КПК является более мощным, чем рекомбинантный активированный фактор VII, гемостатическим средством в терапии кровотечений и восстановлении параметров гемокоагуляции при приеме ПОАК. Следует иметь в виду, что КПК, выпускаемые европейскими компаниями, содержат 4 фактора протромбинового комплекса, тогда как аналоги, производимые в США, отличаются низким уровнем фактора VII. По мнению L. Holland и соавт. [22], именно это может быть причиной меньшей эффективности «трехкомпонентного» американского КПК в нормализации МНО у больных при передозировке ПОАК.

Кроме ПОАК, КПК может являться «антидотом» такого антикоагулянтного препарата, как фондапаринукс, при лечении которым геморрагические осложнения могут развиваться у 2,2—2,4% больных [50]. По данным A. Godier и соавт. [19], при использовании КПК отмечалось быстрое снижение кровоточивости без развития тромботических осложнений.

В случаях необходимости выполнения экстренных кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения (ИК) у больных, получающих ПОАК, особую значимость приобретает быстрая и эффективная нейтрализация их действия. Использование с этой целью витамина К может вызывать резистентность к ПОАК в послеоперационном периоде и, как следствие, приводить к клапанным тромбозам или другим тромбоэмболическим осложнениям. В рандомизированном исследовании R. Demeyere и соавт. [10] проведено сравнение эффективности СЗП и КПК для нейтрализации ПОАК у 40 пациентов (МНО ≥2,1), экстренно оперированных в условиях ИК. До начала ИК больным вводили 2 дозы СЗП (400 мл) или ¹/₂ дозы КПК для достижения МНО ≤1,5. После окончания ИК и введения протамина пациенты получали еще 2 дозы СЗП (400 мл) или вторую половину дозы КПК. Через 15 мин после ИК у 35% пациентов группы КПК МНО достигало целевого уровня, тогда как в группе СЗП у всех оставалось повышенным. Средние уровни МНО на этом этапе составляли 1,6 и 2,3 для КПК и СЗП соответственно. Через час после окончания ИК средние значения МНО в обеих группах статистически значимо не различались (1,6 и 1,7 соответственно), и доля больных с целевым уровнем МНО в обеих группах была одинаковой. Следует отметить, что в группе с СЗП для нормализации МНО всем больным потребовалось дополнительное введение плазмы или КПК, тогда как в группе с КПК дополнительное введение препарата было необходимо только 30% пациентов. В послеоперационном периоде ни у одного из больных группы КПК не отмечалось геморрагий, в группе с СЗП у 2 наблюдалась повышенная кровоточивость. Кроме того, в группе КПК не было зафиксировано обусловленных использованием препарата побочных эффектов, в том числе тромбофилий. На основании полученных данных авторы делают вывод, что применение КПК для нейтрализации действия ПОАК перед экстренной операцией с ИК является безопасным и по сравнению с СЗП более быстрым и действенным. Согласно рекомендациям по сохранению крови The Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists (США), опубликованной в 2011 г., для экстренной нейтрализации ПОАК у кардиологических и кардиохирургических больных использование КПК имеет преимущество перед инфузией СЗП (уровень доказательности В) [15].

Вопрос об оптимальной дозе КПК для адекватной нейтрализации действия ПОАК остается открытым. Первоначально считалось, что разовое введение 500 МЕ или даже меньшего количества препарата вполне достаточно для коррекции МНО, однако в дальнейшем мнение специалистов изменилось. В открытом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании L. van Aart и соавт. [45] проведено сравнение эффективности стандартной (500 МЕ) и рассчитанной по исходному МНО доз КПК. Снижение МНО до целевого отмечалось значимо чаще при введении расчетной дозы препарата, чем при стандартном дозировании (89 и 43% соответственно). В другой работе [49] проанализирована эффективность 4 доз КПК (200, 500, 1000 и 1500 МЕ) для нормализации МНО. Несмотря на то что введение 200 МЕ статистически значимо снижало МНО, у 50% больных этой группы данный показатель оставался в районе 2,0, что свидетельствует о неадекватности указанной дозы препарата. Доза 500 МЕ (8,8 МЕ/кг массы тела) являлась оптимальной при МНО ниже 5,0, но была недостаточной при МНО выше 5,0. Результаты двух приведенных исследований, а также множество опубликованных клинических наблюдений позволили считать, что первоначальная доза КПК 25—30 МЕ/кг массы тела наиболее эффективна для коррекции МНО [3, 46]. Сниженные МНО сохраняются в течение последующих 24 ч [27]. Использование более высоких доз препарата целесообразно в следующих ситуациях: 25 МЕ/кг массы тела при МНО 2,0—3,9; 35 МЕ/ кг массы тела при МНО 4,0—5,9 и 50 МЕ/кг массы тела при МНО выше 6,0 [33]. Эффективность и безопасность такого режима дозирования была продемонстрирована I. Pabinger и соавт. [36]. Вместе с тем вопрос о том, чему отдавать преимущество — разовой (25—30 МЕ/кг массы тела) или увеличенным дозам КПК, остается открытым.

I. Pabinger и соавт. [37] продемонстрировали, что скорость инфузии КПК, которая в данном исследовании варьировала от 2,0 до 40,0 мл/мин, не влияет на быстроту снижения МНО.

Вопрос о потенциальной тромбогенности КПК обсуждается многими исследователями. Тромботические осложнения, обусловленные введением КПК, могут проявляться в виде венозных тромбозов, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбозов микрососудистого русла и инфаркта миокарда [24]. Риск развития тромбофилии зависит от клинического состояния пациента и повышается при наличии каких-либо органных дисфункций [25]. По данным экспериментального исследования [20], у всех животных с постгеморрагической коагулопатией после введения КПК в дозе 50 МЕ/кг массы тела наряду с остановкой кровотечения развивались тромбоэмболические осложнения, причем в 44% случаев имелись признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Инфузия препарата в меньшей дозе (35 МЕ/кг массы тела) не сопровождалась тромбофилиями при аналогичном гемостатическом эффекте.

Анализ 14 опубликованных результатов исследований показал, что при использовании КПК для нейтрализации действия ПОАК частота тромбозов в целом не превышала 1,5% [28]. Ряд авторов [7, 47] приводят отдельные клинические наблюдения развития тромботических осложнений, вплоть до фатальных, после введения КПК. Однако во всех этих случаях у пациентов имелись и другие факторы риска возникновения тромбозов. Это не позволяет считать, что именно использование КПК явилось причиной данных осложнений. Более того, все больные, получающие ПОАК, исходно имеют ряд факторов риска тромбообразования, которые могут реализовываться при нейтрализации антикоагулянтов КПК [42]. Подтверждением этому служит отсутствие случаев тромбофилий при применении КПК в терапии коагулопатических периоперационных или посттравматических кровотечений [8, 39, 43].

I. Pabinger и соавт. [37] проанализировали влияние скорости введения препарата на частоту возникновения тромботических осложнений. Вне зависимости от темпа инфузии КПК не отмечалось нарастания маркеров тромбофилии. Об отсутствии увеличения содержания D-димера и клинических признаков тромбозов после использования КПК у 15 здоровых лиц сообщают и H. Ostermann и соавт. [35].

Причины развития тромбозов после использования КПК остаются до конца не выясненными, однако результаты последних исследований указывают на важную роль фактора II (протромбин) в этих патологических процессах [4, 18]. В отличие от увеличенных уровней факторов VII, IX и Х, повышенное содержание фактора II усиливает выработку тромбина, играющего ключевую роль в процессах тромбообразования [4, 48]. При многократных введениях КПК, благодаря длительному периоду полувыведения фактора II (60—72 ч), происходит его кумуляция, что служит первичным определяющим фактором риска тромбозов [42]. Вместе с тем R. Lorenz и соавт. [30] не зарегистрировали никаких тромботических осложнений даже после неоднократных введений КПК. Тщательный контроль состояния свертывающей системы крови больного может снизить опасность развития тромбозов. При решении вопроса о назначении пациенту КПК важным является анализ соотношения риска тромбофилии с необходимостью быстрой и эффективной коррекции коагулопатии. Основными причинами последней служит сочетание ряда факторов: разведение гемостатических факторов за счет массивной трансфузии; гипотермия, ведущая к дисфункции тромбоцитов и нарушению процессов формирования сгустка; активация внутрисосудистого свертывания и фибринолиза за счет высвобождения тканевого фактора и повреждения эндотелиоцитов; наличие у пациента исходной патологии гемостаза [14]. Следует иметь в виду, что риск развития тромботических осложнений после введения КПК может повышаться из-за дефицита АТIII, обусловленного гемодилюцией [13, 41].

В последние годы в печати появился ряд работ [26], посвященных оценке эффективности использования КПК для лечения периоперационных коагулопатических кровотечений. Показаниями к введению КПК является удлинение активированного частичного тромбопластинового времени или протромбинового времени более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой.

По данным K. Schick и соавт. [39], после инфузии КПК в средней дозе 2000 МЕ отмечалась остановка кровотечения у 96% хирургических больных с диффузной кровоточивостью. На этом фоне у пациентов регистрировались статистически значимое увеличение концентрации гемоглобина крови и стабилизация артериального давления. Ни у одного больного не отмечено каких-либо тромботических осложнений или органных дисфункций.

В экспериментальной работе F. Kaspereit и соавт. [23] продемонстрировано, что наблюдаемое после окончания ИК закономерное снижение содержания плазменных факторов II, VII, IX и Х в диапазоне от 32 до 48% от исходного успешно корригировалось введением КПК в дозе 30 МЕ/кг массы тела. Нормализация концентрации указанных факторов свертывания сопровождалась снижением кровоточивости в местах проколов по сравнению с контрольной группой, в которой животным инфузировали физиологический раствор в дозе 1 мл/кг массы тела. Снижение выработки тромбина регистрировалось после окончания ИК у всех животных, но после введения КПК этот показатель значимо возрастал и даже превышал первоначальный уровень. На основании полученных данных авторы делают вывод об эффективности использования КПК для коррекции дилюционной коагулопатии и терапии диффузной кровоточивости после ИК.

По данным T. Fraser и соавт. [16], у кардиохирургических пациентов с массивной, рефрактерной к трансфузиям тромбоцитной массой, криопреципитата и СЗП послеоперационной геморрагией введение КПК сопровождалось хорошим гемостатическим эффектом.

R. Stuklis и соавт. [44] сообщили об успешном лечении с использованием КПК массивного неконтролируемого кровотечения после кардиохирургической операции в условиях ИК у 2 пациентов с печеночной недостаточностью, особо отмечая быстроту действия, безопасность и эффективность препарата по сравнению со стандартной терапией.

У больных с обширной травмой на фоне кровотечения и массивной трансфузионной терапии также может развиваться коагулопатия. Проведенные в последние годы исследования продемонстрировали, что КПК могут с успехом использоваться в лечении нарушений гемостаза при посттравматических геморрагиях. Быстрое восстановление гемостаза после применения КПК в травматологии играет крайне важную роль в уменьшении объема гематомы и профилактике повторных кровотечений [34].

В эксперименте на животных со стандартной травмой бедра или повреждением селезенки G. Dickneite и I. Pragst [11] моделировали дилюционную коагулопатию. Введение КПК в дозе 25 МЕ/кг массы тела статистически значимо укорачивало время кровотечения и объем кровопотери по сравнению с трансфузией СЗП в дозах 15 или 40 мг/кг массы тела. В исследовании A. Lubetsky и соавт. [31] по сравнительной оценке эффективности КПК и рекомбинантного активированного фактора VII в лечении дилюционной коагулопатии у животных с травмой селезенки продемонстрировано, что после введения КПК в дозе 35 МЕ/кг массы тела пик выработки тромбина был значимо выше, а время достижения гемостаза — короче, чем при использовании рекомбинантного активированного фактора VII в дозе 180 мкг/кг массы тела.

У пациентов с посттравматическими геморрагиями использование КПК совместно с концентратом фибриногена значительно снижало потребность в переливании СЗП [40]. По данным D. Bruce и T. Nokes [8], после введения КПК полная или частичная нормализация системы гемостаза отмечалась у 78% больных c политравмой, что сопровождалось значительным уменьшением объемов гемотрансфузий в течение 24 ч после введения препарата.

Таким образом, многочисленные исследования убедительно продемонстрировали, что для экстренной нейтрализации действия ПОАК наиболее эффективными лекарственными средствами являются концентраты протромбинового комплекса, а все современные международные руководства рекомендуют использовать в подобных ситуациях именно эти препараты. Тромбоэмболические осложнения после введения КПК встречаются достаточно редко, однако вопрос об адекватной дозировке этого гемостатического средства остается открытым и нуждается в дальнейшем изучении. Хотя в настоящее время опубликованы немногочисленные работы по применению КПК в терапии массивных периоперационных и посттравматических геморрагий, остается надеяться, что данные о безопасности и эффективности этих препаратов будут подтверждены при проведении дальнейших проспективных исследований.