Прогностическое значение дисфункции правого желудочка у пациентов с некомпактным миокардом левого желудочка

По современным представлениям, некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) рассматривается как синдром, характеризующийся выраженной гипертрабекулярностью в сочетании с глубокими, выстланными эндокардом, межтрабекулярными лакунами, не связанными с коронарным кровотоком и предрасполагающими к образованию тромбов [1]. У пациентов с НМЛЖ в основном прогноз течения заболевания основывается на размере и функции левого желудочка (ЛЖ) в соответствии с действующими рекомендациями.

Дисфункция правого желудочка (ПЖ) встречается у значительной части пациентов с НМЖЛ [2—4]. Вероятные причины дисфункции ПЖ включают первичное вовлечение ПЖ при бивентрикулярной форме некомпактного миокарда или вторичное — в результате изменения условий нагрузки ПЖ вследствие поражения ЛЖ.

Для изучения прогноза пациентов с НМЛЖ требуется точная и воспроизводимая оценка функции ПЖ. Однако такая оценка остается сложной из-за особенностей строения ПЖ, приводящих к трудности его визуализации: неправильная треугольная форма, более выраженная трабекулярность, пространственное разобщение атриовентрикулярного клапана и клапана легочной артерии и высокая зависимость от нагрузки. Хотя эхокардиография (ЭхоКГ) не считается «золотым стандартом» оценки ПЖ из-за множества факторов, она остается методом визуализации первой линии, используемым для оценки функции ПЖ из-за доступности и экономической эффективности. Общепринятые параметры, определяющие функцию ПЖ по данным ЭхоКГ, включают систолическое отклонение плоскости кольца трикуспидального клапана (TAPSE), фракционное изменение площади ПЖ (ФИП) и продольную пиковую систолическую скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (S’), индекс миокардиальной сократимости (индекс Tei) [5]. Однако каждый из них имеет существенные ограничения, и с целью более достоверной оценки рекомендовано определение минимум двух параметров [6]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца считается «золотым стандартом» анализа и количественной оценки ПЖ, обеспечивающим более высокую точность и воспроизводимость [7]. Помимо более точного определения объемов ПЖ и оценки фракции выброса (ФВ) ПЖ, она позволяет выявлять тканевые аномалии при отсроченном контрастировании. Кроме того, оценка пациентов с НМЛЖ с помощью МРТ дает важную прогностическую информацию.

Учитывая ограниченность данных о функции ПЖ у пациентов с НМЛЖ, целью настоящего исследования было оценить прогностическое значение дисфункции ПЖ для возникновения неблагоприятных событий и исходов у пациентов с НМЛЖ.

В РНПЦ «Кардиология» в течение 5 лет (медиана 60 [10; 106] мес) проспективно наблюдаются 218 пациентов с НМЛЖ (141 мужчина и 77 женщин, медиана возраста 38,8 [30,0; 50,4] года), из них у 66 (30,3%) регистрировали дисфункцию ПЖ.

Дисфункция ПЖ определялась по следующим двум критериям: 1) TAPSE <17 мм и 2) ФИП ПЖ <35% по данным ЭхоКГ.

Критериями включения в исследование были: наличие клинических проявлений некомпактного миокарда, таких как симптомы хронической сердечной недостаточности (ХСН) I—III функционального класса (ФК) NYHA и визуальных критериев некомпактного миокарда по данным двух методов визуализации: ЭхоКГ-критериев R. Jenni и соавт. [8], включающих соотношение некомпактного (NC) и компактного (C) слоев NC/C >2,0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличия >2 трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным цветного допплеровского анализа; МРТ-критериев (S. Petersen) при конечно-диастолическом соотношении NC/C ≥2,3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения [9] и доли некомпактного миокарда >20%, согласно критериям А. Jaquier [10].

МРТ сердца проведена на 1,5 Т томографе («Siemens Healthineers», Magnetom Aera, Германия) с использованием ЭКГ-синхронизации. Сканирование пациентов осуществлялось согласно стандартизованному протоколу для НМЛЖ Общества сердечно-сосудистого магнитного резонанса (SCMR) 2020 г. [11] и было дополнено выполнением нативного и постконтрастного T1-картирования миокарда с целью оптимизации и уточнения тканевых характеристик кардиальных структур.

Оценка фиброза миокарда методом отсроченного контрастного усиления (ОКУ) выполнялась с использованием двухмерных сегментированных последовательностей инверсия-восстановление через 10 мин после внутривенного введения контрастного вещества (гадобутрол, 0,15 ммоль/кг массы тела) в стандартных проекциях по короткой и длинной осям, а также в проекции выносящего тракта ПЖ и трехкамерной проекции ПЖ.

Пациентов не включали в исследование, если: 1) они были в возрасте младше 18 лет на момент включения в исследование; 2) прошло <6 мес от момента вступления в исследование; 3) они были с врожденными пороками сердца (ВПС) или с врожденными генетическими синдромами (болезнь Данона, синдром Нунан). Все пациенты дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Больные получали следующую медикаментозную терапию: бета-адреноблокаторы (73,6%), антагонисты ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II (38,6%), сакубитрил/валсартан (23,1%), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (23,1%), петлевые диуретики (25%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (49,1%), непрямые антикоагулянты (ривараксобан) (25,9%) и варфарин (2,8%).

Первичной комбинированной конечной точкой были следующие неблагоприятные события и исходы: госпитализация вследствие прогрессирования ХСН, имплантация кардиовертера-дефибриллятора/ресинхронизирующего устройства с функцией дефибриллятора (ИКД/CRT-D) по поводу устойчивой желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков (ЖТ/ФЖ), выполнение ортотопической трансплантации сердца (ОТС), смерть от всех причин.

Вторичной комбинированной конечной точкой были жизнеугрожающие желудочковые аритмии, требующие терапии ИКД/CRT-D, и смерть от всех причин.

Степень выраженности ХСН была диагностирована на основании клинических данных и лабораторным маркером — уровнем Nt-proBNP.

Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью пакетов Statistica 10 (Россия) и IBA SPSS Statistics 23 (США). Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова–Смирнова и Шапиро–Уилка. Для сравнения центральных параметров групп применялись параметрические и непараметрические методы: t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. При проведении частотного анализа использовался тест Пирсона χ². Для количественной оценки силы связи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции Спирмена. Анализ выживаемости проводился с использованием метода Каплана—Мейера путем определения времени до события как интервала от исходного уровня до комбинированной конечной точки. Кривые выживаемости Каплана—Мейера сравнивали с помощью лог-рангового теста. Для анализа взаимосвязи между первичной конечной точкой и исходными переменными был проведен однофакторный регрессионный анализ Кокса. Результаты представлены в виде отношения рисков (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). Переменные с p<0,05 при однофакторном анализе или с ранее заданной клинической значимостью были дополнительно протестированы с использованием многофакторного регрессионного анализа Кокса.

В совокупности 212 пациентов с НМЛЖ (медиана возраста 39,2 [29,4; 50,8] года, 65,6% мужчин) были окончательно включены в исследование после исключения 4 пациентов с ВПС, 1 — с синдромом Нунан и 1 — с болезнью Данона. Проанализированы исходные характеристики исследуемых пациентов с НМЛЖ в 2 группах: с наличием (1-я группа) и без (2-я группа) дисфункции ПЖ (табл. 1).

Таблица 1. Исходные клинические показатели двух групп пациентов с НМЛЖ с/без дисфункции правого желудочка

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: данные представлены в виде Me (IQR) для количественных переменных и в виде n (%) для категориальных переменных. М — мужчины; Ж — женщины; NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация; ФП/ТП — фибрилляция/трепетание предсердий; ПБЛНПГ — полная блокада левой ножки пучка Гиса; Nt-proBNP — N-концевой прогормон мозгового натрийуретического пептида; иОЛП — индекс объема левого предсердия; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ФИП ПЖ — фракция изменения площади правого желудочка; TAPSE — систолическая экскурсия в плоскости трикуспидального кольца; GLS — глобальная продольная деформация ЛЖ; СДЛА — систолическое давление легочной артерии; КДО ЛЖ — конечно-диастолический объем левого желудочка; ФВ ПЖ — фракция выброса правого желудочка; КДО ПЖ — конечно-диастолический объем правого желудочка; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор; БАБ — β-блокаторы; иАПФ/БРА — антагонисты ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II; АРНИ — ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор; АМКР — антагонисты минералокортикоидных рецепторов; ИНГК-2 — ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа; CRT-D — ресинхронизирующее устройство с функцией дефибриллятора; ОТС — ортотопическая трансплантация сердца.

Дисфункция ПЖ обнаружена у 66 (31,1%) из 212 пациентов исследуемой когорты, у 146 (68,9%) — дисфункции ПЖ выявлено не было. У пациентов с дисфункцией ПЖ были симптомы более высокого ФК СН II—III NYHA (p=0,001), чем у пациентов без дисфункции ПЖ, и, следовательно, они использовали больше лекарственных средств для лечения ХСН (см. табл. 1). Значимой разницы в значениях Nt-proBNP между 2 группами обнаружено не было (p=0,150). Доля систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ <35%) была достоверно выше у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой (p<0,001). У пациентов с дисфункцией ПЖ индексированные объемы левого предсердия и ЛЖ (иОЛП, иКСО ЛЖ, иКДО ЛЖ) были больше, ФВ ЛЖ и глобальная продольная деформация ЛЖ (GLS ЛЖ) — ниже (p<0,001). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) в 1-й группе пациентов было значимо выше (p<0,001) по сравнению с пациентами 2-й группы.

По данным магнитно-резонансной томограммы сердца у пациентов 1-й группы значимо чаще регистрировали дисфункцию ПЖ (ФВ ПЖ <45%) и большую величину КДО ПЖ (все p<0,001). Наличие фиброза миокарда и степень фиброза миокарда по результатам МРТ сердца с отсроченным контрастированием (ОК) были значимо выше у пациентов 1-й группы по сравнению с 2-й (p<0,001). Дисфункция ПЖ преимущественно наблюдалась у пациентов с выраженной дисфункцией ЛЖ.

По данным корреляционного анализа, ФВ ПЖ демонстрировала положительную корреляционную связь с ФВ ЛЖ с коэффициентом r=0,597, p<0,001 (рис. 1) и слабую отрицательную корреляционную связь со степенью фиброза миокарда с коэффициентом r=–0,245, p=0,0192 (рис. 2), что свидетельствует о тесной межжелудочковой взаимозависимости, в результате чего ЛЖ функционирует как важный вклад в систолическую функцию ПЖ.

Рис. 1. Корреляция ФВ ПЖ и ФВ ЛЖ.

Рис. 2. Корреляция между ФВ ПЖ и степенью фиброза миокарда.

В течение периода наблюдения (медиана 60 [10; 106] мес) у пациентов 1-й группы с дисфункцией ПЖ чаще наблюдались неблагоприятные события (см. табл. 1): госпитализация по поводу прогрессирования ХСН [36 (54,5%) против 27 (18,5%), p<0,001]; выполнение ОТС (p<0,001); выше доля летальных исходов от всех причин [3 (4,5%) против 1 (0,7%), p<0,056]. Таким образом, 96 (45,3%) пациентов из всей когорты достигли комбинированной конечной точки, при этом доля пациентов с дисфункцией ПЖ была значимо больше: 49 (74,2%) пациентов с дисфункцией ПЖ и 47 (32,2%) — без нее (p<0,001).

Оценка выживаемости по первичной комбинированной конечной точке в зависимости от наличия или отсутствия дисфункции ПЖ представлена на кривой Каплана—Мейера (рис. 3). Разница в выживаемости между пациентами с дисфункцией ПЖ и без нее была статистически значимой (p=0,0001, лог-ранговый критерий).

Рис. 3. Оценка выживаемости по Каплану—Мейеру в зависимости от дисфункции ПЖ.

Разница в выживаемости между пациентами с дисфункцией ПЖ и без нее была статистически значимой (p=0,0001, лог-ранговый критерий). 0-я группа — группа пациентов без дисфункции ПЖ; 1-я группа — группа пациентов с дисфункцией ПЖ.

Показано, что пациенты с дисфункцией ПЖ имели более высокий риск достижения первичной комбинированной конечной точки, чем больные без дисфункции ПЖ [отношение рисков (ОР) 2,306; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,752—3,036; p<0,001].

Оценка выживаемости по вторичной комбинированной конечной точке в зависимости от наличия или отсутствия дисфункции ПЖ представлена на кривой Каплана—Мейера (рис. 4). Разница в выживаемости между пациентами с дисфункцией ПЖ и без нее была статистически значимой (лог-ранговый критерий, p=0,0148). На графике показано, что пациенты 1-й и 2-й групп в первые 5—6 мес не отличаются по выживаемости, а затем кривые резко расходятся, что свидетельствует о том, что пациенты с дисфункцией ПЖ достигают вторичной конечной точки за более короткий промежуток времени, чем пациенты без дисфункции ПЖ. Пациенты с дисфункцией ПЖ имели более высокий риск достижения вторичной комбинированной конечной точки, чем пациенты без дисфункции ПЖ (ОР 2,455; 95% ДИ 1,01—5,99; p<0,05).

Рис. 4. Оценка выживаемости вторичной конечной точки по Каплану—Мейру в зависимости от дисфункции ПЖ.

Разница в выживаемости между пациентами с дисфункцией ПЖ и без нее была статистически значимой (лог-ранговый критерий, p=0,0148).

Для выявления факторов риска развития неблагоприятных событий и исходов были проанализированы исходные показатели 2 групп пациентов с НМЛЖ, достигших конца периода наблюдения первичной комбинированной конечной точки (1-я группа) и не достигших комбинированной конечной точки (2-я группа) (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительный анализ исходных характеристик пациентов в зависимости от достижения первичной конечной точки к концу периода наблюдения

Все представленные показатели, которые были статистически значимыми в сравнительном анализе, включены в одно- и многофакторный регрессионный анализ Кокса.

В однофакторном регрессионном анализе Кокса (табл. 3) факторами, ассоциированными с достижением комбинированной первичной конечной точки, было большинство анализируемых показателей.

Таблица 3. Предикторы комбинированной первичной точки

Примечание. иКСО ЛЖ — индекс конечно-систолического объема левого желудочка; иКДО ЛЖ — индекс конечно-диастолического объема левого желудочка.

Однако когда переменные были введены в многофакторную модель регрессии Кокса, только показатели дисфункции ПЖ — снижение ФВ ПЖ <45% по данным магнитно-резонансной томограммы и наличие фиброза миокарда по данным магнитно-резонансной томограммы с ОК — были идентифицированы как независимые предикторы достижения первичной комбинированной конечной точки (табл. 4). Тогда как снижение ФИП ПЖ <35% и снижение ФВ ЛЖ не ассоциированы с достижением комбинированной конечной точки.

Таблица 4. Многофакторный регрессионный анализ

Данное исследование показало, что дисфункция ПЖ присутствует у 66 (31,1%) из 212 пациентов с НМЛЖ. В предыдущих исследованиях дисфункция ПЖ установлена у 50 и 45,3% пациентов с НМЛЖ [4, 5]. Дисфункция ПЖ была ассоциирована с увеличением ФК СН NYHA, большим объемом и дисфункцией ЛЖ и более частым фиброзом миокарда, локализованного субэпикардиально и интрамиокардиально, по данным магнитно-резонансной томограммы сердца с ОК. Кроме того, за период проспективного наблюдения более 3 лет бессобытийная выживаемость была значимо ниже у пациентов с дисфункцией ПЖ, которые имели значительно более короткое время для достижения первичной и вторичной конечных точек.

Несмотря на то что ПЖ анатомически и функционально отличается от ЛЖ, они тесно связаны межжелудочковой взаимозависимостью, в результате чего ЛЖ функционирует как важный вклад в систолическую функцию ПЖ. Тяжелая дисфункция ЛЖ, выраженная дилатация желудочков могут привести к перегрузке давлением ПЖ (вторичная легочная гипертензия), нарушению желудочковой взаимозависимости, связанной с дисфункцией межжелудочковой перегородки и ограниченной гибкостью перикарда, а также к снижению коронарной перфузии вследствие снижения систолического давления [12, 13]. Дальнейшее развитие ремоделирования ПЖ и миокардиального фиброза [14] может привести к еще большему поражению правых отделов сердца, формируя, таким образом, порочный круг. Кроме того, дисфункция ПЖ чаще наблюдается у пациентов с ФВ ЛЖ <35%, что является критерием для имплантации ИКД с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти [15]. Ассоциация дисфункции ПЖ с более низкой ФВ ЛЖ, большим объемом ЛЖ и наличием фиброза миокарда предполагает более выраженную стадию ремоделирования миокарда, включая отложение интерстициального фиброза и возникновение жизнеугрожающих желудочковых аритмий, как показано в данном исследовании.

Эти результаты согласуются с предыдущими исследованиями, доказавшими, что снижение ФВ ПЖ независимо ассоциировано с неблагоприятными событиями, включая прогрессирование ХСН и смерть при НМЛЖ [2, 16]. Своевременная диагностика дисфункции ПЖ у пациентов с НМЛЖ позволит оптимизировать лечение ХСН с целью улучшения функции ПЖ. Стратегии лечения дисфункции ПЖ до настоящего времени остаются сложными и ограниченными. Согласно Рекомендациям ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2021 г. [17] при правожелудочковой СН, лечение должно включать быструю оптимизацию объемного статуса, восстановление перфузионного давления и улучшение сократительной способности и ритма миокарда, а в случае рефрактерной недостаточности ПЖ — механическую поддержку кровообращения [18].

Диагностика и лечение дисфункции ПЖ всесторонне освещены в недавнем консенсусном документе Ассоциации сердечной недостаточности (HFA) [18].

Оценить функцию ПЖ с помощью визуализирующих технологий нелегко из-за сложной геометрии ПЖ и отсутствия конкретных правосторонних анатомических ориентиров [5]. На сегодняшний день оценка функции ПЖ не столь систематична, как оценка левых отделов сердца, и трудно интерпретируема клиницистами. В соответствии с существующими рекомендациями функция ПЖ имеет общее прогностическое значение при ХСН, количественная оценка ПЖ обязательна [17]. Отдельное исследование [19] продемонстрировало прогностическую значимость дисфункции ПЖ при НМЛЖ в относительно небольшой когорте пациентов; в нем оценивали функцию ПЖ с помощью ЭхоКГ, которая имеет ограниченное значение в оценке ПЖ, в связи с чем применяли различные показатели и их пороговые значения. В настоящем исследовании использовали МРТ сердца, которая считается «золотым стандартом» неинвазивной оценки функции желудочков сердца. Кроме того, поскольку МРТ включала визуализацию зон отсроченного контрастирования, можно было оценить наличие и степень фиброза миокарда — еще один установленный предиктор развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий/ВСС при НМЛЖ. Это расширяет прогностические возможности МРТ сердца в оценке риска развития жизнеугрожающих аритмических событий и применения ИКД-терапии.

Это исследование продемонстрировало, что дисфункция ПЖ преимущественно наблюдалась у пациентов с более тяжелыми симптомами ХСН и выраженным ремоделированием миокарда, включая дисфункцию ЛЖ и наличие фиброза миокарда. В ходе наблюдения дисфункция ПЖ была связана с более коротким временем достижения комбинированных конечных точек (госпитализация вследствие прогрессирования ХСН, выполнение ОТС, аритмические события с имплантацией ИКД/CRT-D и смерти от всех причин). Предикторами риска развития неблагоприятных событий у пациентов с НМЛЖ являются снижение ФП ПЖ <45% и наличие фиброза миокарда по данным магнитно-резонансной томограммы с ОК.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.