Введение

В крупных клинических исследованиях по определению сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным и диабетом II типа продемонстрировано, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера II типа (SGLT2) оказывают положительное влияние на течение сердечной и почечной недостаточности. В частности, они значимо уменьшают риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН) [1—4]. Метаанализы исследований у пациентов с сахарным диабетом II типа показали, что эти препараты снижают риск госпитализации по поводу СН и замедляют прогрессирование почечной недостаточности [5, 6].

Эмпаглифлозин стал первым ингибитором SGLT2, который поменял представления о целях назначения данного класса препаратов, показав 38%-ное снижение риска сердечно-сосудистой смерти и 35% — госпитализаций по причине СН у пациентов с сахарным диабетом II типа [1].

Всего за последние 5 лет ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера II типа (SGLT2) продемонстрировали уменьшение риска госпитализаций по поводу СН в 8 крупномасштабных исследованиях, проведенных у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) и хронической болезнью почек (ХБП) [4, 7—13].

Это влияние на сердечно-сосудистые и почечные исходы непосредственно не связано с контролем гликемии и свидетельствует о преимуществах препаратов данного класса и у пациентов без диабета [14].

В 2 важнейших исследованиях, изучавших применение дапаглифлозина и эмпаглифлозина при ХСН (DAPA-HF и EMPEROR-Reduced), показано, что ингибирование SGLT2 снижает комбинированный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу СН у пациентов с ХСНнФВ с сахарным диабетом или без него [7, 8]. С целью получения достаточной статистической мощности для оценки влияния на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний или смерть от всех причин, а также определения характеристик эффективности препаратов в клинически важных подгруппах, проведен метаанализ данных клинических исследований. Первичной конечной точкой являлось время до смерти от всех причин [15]. Кроме этого оценивалось влияние лечения в заранее определенных подгруппах на комбинированный риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН. Всего по сумме 2 исследований в метаанализ вошли 8474 пациента. По результатам получено снижение смертности от всех причин на 13% (ОР 0,87, 95% ДИ 0,77—0,98; p=0,018) и снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 14% (0,86,0,76—0,98; p=0,027) на фоне терапии ингибиторами SGLT2. Также назначение ингибиторов SGLT2 сопровождалось относительным снижением комбинированного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или первой госпитализации по поводу СН на 26% (ОР 0,74, 0,68—0,82; p<0,0001).

С 2021 г. эти два препарата рассматриваются как неотъемлемый компонент оптимальной терапии ХСН согласно европейским и американским регламентирующим документам [16, 17].

Пациенты с ХСНнФВ имеют низкое качество жизни и высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смерти, особенно при сопутствующих нарушениях функции почек [18]. С другой стороны, у пациентов с ХБП развитие ХСН происходит достаточно часто, и наиболее распространенной причиной летального исхода является сердечно-сосудистая смерть.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) применяются как в составе медикаментозной терапии ХСН, так для лечения альбуминурии при ХБП [19]. В обоих случаях начало лечения ингибиторами ренин-ангитензин-альдостероновой системы обычно сопровождается преходящим ухудшением почечной функции, обусловленным их гемодинамическим воздействием на интрагломерулярную систему почек. В таких случаях азотемия часто препятствует титрации доз препаратов, что не позволяет достичь целевых доз, а значит лишает пациентов потенциальной пользы от оптимальной терапии ХСН. В недавних исследованиях антагонист рецепторов ангиотензина-неприлизина (АРНИ) сакубитрил/валсартан показано замедление снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) как у пациентов с ХСНнФВ, так и с сохраненной ФВЛЖ [20, 21]. У ингибиторов SGLT2 эффект влияния на замедление прогрессирования почечной дисфункции был показан в клинических исследованиях и с дапаглифлозином, и с эмпаглифлозином [7, 8]. Точные механизмы, с помощью которых ингибиторы SGLT2 проявляют свои преимущества в группах пациентов с нарушениями функции почек, не полностью установлены. Однако они не могут быть непосредственно связаны с контролем уровня глюкозы и, по-видимому, обусловлены прямым кардиопротективным и нефропротективным эффектом, а также вероятна связь с действием на баланс натрия, энергетический гомеостаз и уменьшение клеточного стресса [14, 22, 23].

Эффективность применения эмпаглифлозина у пациентов с ХСНнФВ

Влияние на прогноз

Важнейшими задачами лечения пациентов с ХСН является снижение смертности и частоты госпитализаций. Именно эти прогностические показатели оценивались в первую очередь в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании EMPEROR-Reduced, включившем 3730 пациентов с ХСНнФВ и II—IV функционального класса (ФК) NYHA, получавшим эмпаглифлозин или плацебо. Первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу СН) была зарегистрирована у 361 (19,4%) пациента в группе эмпаглифлозина и у 462 (24,7%) больных в группе плацебо (ОР 0,75; 95% ДИ 0,65—0,86; p<0,001). В течение периода исследования количество пациентов, которых необходимо было пролечить эмпаглифлозином для предотвращения одного события, оказалось 19 (95% ДИ, от 13 до 37) [7]. Влияние эмпаглифлозина на наступление первичной конечной точки было одинаковым у пациентов с сахарным диабетом и без диабета на момент включения. Безусловно, этот первостепенный показатель влияния эмпаглифлозина на прогноз пациентов с ХСН является основанием для самого высокого класса рекомендаций в современных руководствах по ХСН [16, 17].

Общее количество госпитализаций по поводу СН было статистически значимо ниже в группе эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо (388 и 553 соответственно, ОР 0,70; 95% ДИ 0,58—0,85; p<0,001) [7].

Комбинированный риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН был на 25% ниже у пациентов, получавших эмпаглифлозин по сравнению с теми, кто получал плацебо, разница в первую очередь была связана с 31%-ным снижением риска госпитализации по поводу СН. Смерть от всех причин была зарегистрирована всего у 249 (13,4%) пациентов в группе эмпаглифлозина и у 266 (14,2%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,92; 95% ДИ 0,77—1,10) [7]. Важно отметить, что эти преимущества наблюдались у пациентов, получавших рекомендуемую на момент начала исследования оптимальную медикаментозную терапию ХСН.

Сравнивая результаты исследования EMPEROR-Reduced с эмпаглифлозином с полученными ранее в очень похожем по дизайну исследовании с дапаглифлозином DAPA-HF [8, 24], можно увидеть, что в EMPEROR-Reduced было больше пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 30%, средний уровень натрийуретических пептидов был выше, число нарушений функции почек исходно более значительным [7]. По этой причине частота наступления первичной конечной точки была примерно на 40% выше, чем в DAPA-HF. Можно констатировать, что в исследовании с эмпаглифлозином показано, что положительное влияние ингибиторов SGLT2 распространяется и на пациентов с более тяжелой стабильной ХСН.

В обоих исследованиях преимущество ингибиторов SGLT2 по влиянию на первичную конечную точку обусловлено в основном снижением числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний уменьшался на 8% при приеме эмпаглифлозина по сравнению с плацебо (ОР, 0,92; 95% ДИ, от 0,75 до 1,12) и был на 18% ниже при применении дапаглифлозина (отношение рисков 0,82; 95% ДИ 0,69—0,98) [7, 24].

В крупномасштабных исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом II типа снижение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов со схожим сердечно-сосудистым анамнезом (в частности, перенесенным инфарктом миокарда) составляло 41% для эмпаглифлозина (ОР 0,59; 95% ДИ, от 0,44—0,79) и 8% — для дапаглифлозина (ОР 0,92; 95% ДИ, 0,69—1,23) [25, 26].

В целом, влияние ингибиторов SGLT2 на смертность оказывается неоднородным в различных исследованиях, без объективных доказательств превосходства какого-либо препарата данного класса [5].

Влияние на функцию почек

Одним из значимых результатов исследования EMPEROR-Reduced было замедление скорости прогрессирования нарушения функции почек на фоне применения эмпаглифлозина по сравнению с плацебо. Расчетная СКФ снизилась через год наблюдения больше в группе плацебо — 2,28±0,23 мл/мин/м², чем в группе эмпаглифлозина — 0,55±0,23 мл/мин/м² (ОР 1,73 мл/мин/м² 95% ДИ (1,10—2,37) p<0,001). Кроме того, назначение эмпаглифлозина сопровождалось меньшим риском серьезных нежелательных явлений со стороны почек [7]. В исследованиях ингибиторов SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом II типа без ХСН получены сопоставимые результаты [25, 26].

Эмпаглифлозин замедлял прогрессирующее снижение функции почек и снижение риска серьезных почечных осложнений у пациентов с диабетом и без него [7]. Важно отметить, что в EMPEROR-Reduced включались пациенты с критерием ограничения по расчетной СКФ всего 20 мл/мин/1,73 м², и более половины пациентов имели установленную ХБП в начале исследования. Таким образом, исследование дало возможность изучить эффективность и безопасность эмпаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых и почечных исходов в зависимости от ХБП и с различным уровнем СКФ.

В субанализе EMPEROR-Reduced, посвященном эффектам эмпаглифлозина у пациентов с различными нарушениями функции почек, проанализировано 1978 (всего 53% от общего числа пациентов в исследовании), имевших исходно ХБП. Эмпаглифлозин уменьшал прогрессирование снижения рСКФ на 1,11 (0,23—1,98) мл/мин/1,73 м²/год у пациентов с ХБП и на 2,41 (1,49—3,32) мл/мин/1,73 м²/год при отсутствии ХБП (p=0,045). Раннее снижение СКФ в начале терапии наблюдалось в группе, получавшей эмпаглифлозин. На 4-й нед в группе плацебо снижение СКФ выравнивалось, далее у пациентов на эмпаглифлозине происходила стабилизация и восстановление СКФ, в то же время в группе плацебо снижение СКФ продолжалось. Исходные показатели функции почек не влияли на преимущества эмпаглифлозина в отношении смертности и госпитализации, но оказали умеренное влияние на величину абсолютной разницы в замедлении снижения СКФ на фоне терапии эмпаглифлозином [19].

У пациентов с ХБП была более высокая частота развития первичной конечной точки, первой и повторных госпитализаций по поводу СН, комбинированных почечных исходов, общего числа госпитализаций, сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин. Эмпаглифлозин снижал наступление первичной конечной точки как при наличии у пациентов ХБП, так и без нее: ОР 0,78 (95% ДИ 0,65—0,93) и ОР 0,72 (95% ДИ 0,58—0,90) соответственно, р для взаимодействия = 0,63.

Комбинация почечных событий (устойчивое снижение рСКФ, хронический диализ или трансплантации почки) одинаково снижалась на фоне терапии эмпаглифлозином у пациентов с ХБП и без нее: ОР 0,53 (95% ДИ 0,31—0,91) при ХБП и ОР 0,46 (95% ДИ 0,22—0,99) без ХБП; р для взаимодействия = 0,78 [19].

Влияние на клиническую симптоматику и качество жизни

Одной из важных задач лечения ХСН является улучшение качества жизни пациентов и снижение симптоматики заболевания. Оптимизация терапии ХСН, как правило, сопровождается улучшением качества жизни пациентов.

При добавлении к терапии эмпаглифлозина качество жизни пациентов, оцененное по Канзасскому опроснику, в течение года повышалось по сравнению с группой плацебо (ОР 1,7 95% ДИ 0,5—3,0) [7]. В проведенном вторичном анализе эффектов эмпаглифлозина в связи с качеством жизни пациентов с ХСН было показано, что даже у пациентов с наихудшими исходными показателями опросника KCCQ, снижение риска госпитализаций по поводу СН и замедлении снижения СКФ оставались клинически значимыми [27].

Предполагалось, что пациенты с более легкой симптоматикой ХСН могут в большей степени отвечать на терапию эмпаглифлозином. Различия в отношении риска от риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализация по поводу СН между пациентами с легкой и тяжелой симптоматикой были менее выражены при применении эмпаглифлозина в исследовании EMPEROR-Reduced со снижением риска (29 и 17% для II и III ФК соответственно) по сравнению с аналогичными показателями для дапаглифлозина в исследовании DAPA-HF (37% у пациентов с II ФК, и только на 10% у пациентов с симптомами класса III—IV) [7, 8, 27].

Эмпаглифлозин сокращал время до первой госпитализации по поводу СН, которая требовала интенсивной терапии (ОР 0,65, 95% ДИ от 0,50 до 0,85, p=0,002), а также уменьшил общее количество таких госпитализаций по поводу СН (ОР 0,67, 95% ДИ от 0,50 до 0,90, p=0,008). Влияние эмпаглифлозина на снижение числа госпитализаций по поводу СН было очевидным по широкому спектру определения событий. Препарат уменьшил количество госпитализаций, во время которых назначались только пероральные или только внутривенные диуретики, а также госпитализации, требовавшие внутривенного ведения вазопрессоров или инотропных препаратов, снижал риск госпитализации по поводу СН, требующей интенсивной терапии. Важно отметить, что меньший риск госпитализации не компенсировался более длительным периодом лечения пребывания в стационаре в случаях, когда пациенты в группе эмпаглифлозина были госпитализированы по поводу СН [28].

Помимо госпитализации для оценки клинической эффективности у амбулаторных пациентов с ХСН имеют значение такие показатели, как снижение функциональной способности, ухудшение симптомов, требующее усиления базисной терапии (особенно диуретиков) и необходимость оказания неотложной помощи. В исследовании EMPEROR-Reduced было также изучено влияние эмпаглифлозина на показатели ухудшения течения заболевания у стабильных пациентов на амбулаторном этапе. Пациенты в группе эмпаглифлозина реже обращались за неотложной медицинской помощью по поводу ухудшения СН. Прием эмпаглифлозина сокращал время до первого визита или вызова неотложной помощи по поводу СН (ОР 0,66, 95% ДИ 0,53—0,83, p=0,0004) и снижал риск общего (первого или повторного) обращения за неотложной помощью по поводу СН (ОР 0,63, 95% ДИ 0,49—0,831 p=0,0004). При оценке ухудшения СН как суммы событий: смерть, госпитализация по поводу СН, экстренное или неотложно обращение за медицинской помощью по поводу СН, требующее внутривенного лечения, эмпаглифлозин снижал риск наступления ухудшения СН (ОР 0,76, 95% ДИ 0,67—0,87), p<0,0001) Преимущество эмпаглифлозина в отношении этой конечной точки впервые достигло статистической значимости на 12-й день от рандомизации, далее сохранялась с 34-го дня на весь период наблюдения.

В ходе исследования в группе эмпаглифлозина было меньше визитов к врачу, связанных с интенсификацией доз диуретиков и больше амбулаторных визитов, в ходе которых дозы диуретиков были сокращены. Назначение препарата снизило общее количество визитов в исследовании, в ходе которых сообщалось об усилении приема диуретиков с момента предыдущего посещения (ОР 0,67, 95% ДИ от 0,57—0,78, p<0,0001). В целом, эмпаглифлозин привел к снижению на 34% риска обращения пациентов за амбулаторной или неотложной помощью. Во время амбулаторных визитов в течение исследования у пациентов на фоне лечения эмпаглифлозином вероятность улучшения ФК NYHA была на 20—40% выше, чем в группе плацебо, также ниже была вероятность ухудшения ФК ХСН. Влияние эмпаглифлозина на динамику ФК NYHA было статистически значимым на каждом этапе исследования уже через 28 дней после рандомизации и сохранялось в течение всех 52 нед [28].

Таким образом, учитывая статистически значимое влияние эмпаглифлозина на прогноз, снижение количества неблагоприятных событий со стороны почек и клиническую симптоматику ХСН можно говорить об этом препарате как о значимом компоненте оптимальной медикаментозной терапии ХСН, рекомендованном всем пациентам при отсутствии противопоказаний.

Безопасность применения эмпаглифлозина у пациентов с ХСН

Для пациентов с ХСН крайне важным аспектом является безопасность применяемых препаратов. Пациенты часто страдают большим количеством сопутствующих заболеваний, и помимо лечения самой СН, которая требует назначения нескольких наименований лекарственных средств, в большинстве случаев необходимы еще препараты для лечения коморбидных состояний. Это приводит к полипрагмазии и частой отмене жизненно-важных компонентов терапии. Поэтому чем более безопасен лекарственный препарат, тем больше шансов сохранить приверженность к терапии, а значит и повлиять на продолжительность жизни.

Большой интерес представляют данные относительно риска развития анемии у пациентов с сердечной недостаточностью, особенно на фоне многокомпонентной терапии. Применение эмпаглифлозина в течение года наблюдения привело к повышению уровня гематокрита, тогда как у пациентов в группе плацебо наблюдалось его снижение (1,98±0,10 в исследуемой группе, — 0,38±0,10 в группе плацебо, 95% ДИ 2,36 (2,08 to 2,63, p<0,001)) [7].

Эмпаглифлозин повышал уровень гемоглобина по сравнению с плацебо как у пациентов с известной ХБП, так и без данного диагноза. Скорректированное среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем на 52-й нед составило 0,67 г/дл (95% ДИ 0,55—0,80) у пациентов с ХБП и 0,75 г/дл (95% ДИ 0,62—0,88) у пациентов без ХБП, р для взаимодействия =0,42. У пациентов с ХБП в исследовании EMPEROR-Reduced почти треть исходно имели анемию. Эмпаглифлозин уменьшил долю больных с анемией. Анемия сохранялась в течение наблюдения у 71% от исходного числа пациентов в группе плацебо и только у 50% в группе эмпаглифлозина [19].

Помимо повышения уровня гематокрита, эмпаглифлозин вызывал значимое и устойчивое снижение уровня мочевой кислоты. Эти два показателя определены как важные детерминанты преимущества ингибиторов SGLT2 в снижении числа случаев развития СН в исследованиях у пациентов с диабетом II типа [14, 29]. Эритроцитоз и снижение уровня мочевой кислоты могут представлять собой маркеры воздействия ингибиторов SGLT2, отражающие энергетический дефицит и уменьшающие окислительный стресс [30, 31].

Частота гипогликемии, количество ампутаций конечностей и переломов костей не повышалось при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в исследовании при ХСН. Ранее эти нежелательные явления были связаны с применением некоторых ингибиторов SGLT2 в исследованиях у пациентов с сахарным диабетом II типа [32, 33].

Инфекции мочевых путей случались ожидаемо чаще в группе эмпаглифлозина по сравнению с плацебо (4,9 и 4,5% соответственно), также это касалось и генитальных инфекций (1,7 и 0,6% соответственно) [7]. Такие побочные эффекты связаны с механизмом действия препарата и не зависят от наличия у пациентов ХСН.

Эмпаглифлозин и другие компоненты оптимальной медикаментозной терапии ХСН

На протяжении многих лет оптимальной для лечения ХСН считалась трехкомпонентная медикаментозная терапия, включавшая ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)/анитагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы и антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР). АРНИ, как более эффективная замена иАПФ, вошли в клиническую практику сравнительно недавно, а полученные данные по ингибиторам SGLT2 в последние 2 года заставили полностью пересмотреть весь алгоритм лечения ХСНнФВ. Вопросы взаимодействия новой составляющей оптимальной терапии и эффективность по сравнению с другими группами препаратов вызывают большой научный интерес.

Во вторичном анализе EMPEROR-Reduced было изучено влияние АМКР на эффективность и безопасность эмпаглифлозина, а также влияние эмпаглифлозина на частоту назначения АМКР в течение исследования [34].

Исходно в исследовании 71% пациентов получал АМКР (78,6% из них — спиронолактон и 21,4% — эплеренон). В целом, пациенты, получавшие АМКР, были моложе, чаще имели сохраненную ФВЛЖ, нормальную функцию почек; уровни АД и натрийуретического пептида (NТproBNP) были ниже по сравнению с теми пациентами, которые не получали АМКР [35]. По клиническим исходам смерти и госпитализации по причине СН и влиянию на почечные исходы эмпаглифлозин продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо независимо от применения АМКР на момент включения в исследование ((ОР 0,75 (95% ДИ: 0,63—0,88) — для пациентов, получавших АМКР и ОР 0,76 (95% ДИ: 0,59—0,97) для не получавших, p=0,93). Назначение АМКР не повлияло также на эффективность эмпаглифлозина в отношении качества жизни, ФК ХСН, а также частоту госпитализаций, потребовавших применения инотропных препаратов, вазопрессоров и механической поддержки кровообращения. По сравнению с плацебо, эмпаглифлозин замедлял скорость снижения СКФ как у пациентов, получавших АМКР, так и не получавших (p=0,36), также не выявлено разницы по сумме почечных исходов (p=0,18) [34].

Среди пациентов, не получавших исходно АМКР, в группе эмпаглифлозина на 35% меньше было случаев назначения АМКР (p=0,0019). И наоборот, среди получавших АМКР исходно, в группе эмпаглифлозина меньше была вероятность отмены АМКР (p=0,018). Одним из факторов, который мог повлиять на частоту назначения АМКР у пациентов, получавших эмпаглифлозин, явилось значительное снижение частоты госпитализаций, тогда как известно, что увеличение интенсивности терапии ХСН происходит часто в течение госпитализации.

Риск развития гиперкалиемии у пациентов с ХСН, получавших оптимальную медикаментозную терапию, был ниже в группе эмпаглифлозина, чем в группе плацебо, особенно снижалось количество случаев выраженной гиперкалиемии (ОР: 0,70; 95% ДИ: 0,47—1,04), при этом этот эффект не зависел от приема АМКР (p=0,56). Также применение АМКР не влияло на профиль безопасности эмпаглифлозина [34].

Механизм, с помощью которого ингибиторы SGLT2 могут избирательно препятствовать индуцированной АМКР гиперкалиемии, до конца не изучен. Аналогичный эффект наблюдался при применении сакубитрил/валсартана у пациентов с ХСНнФВ [35]. Наиболее вероятной является связь в первую очередь с улучшением течения ХСН на фоне оптимизации терапии.

Важно отметить, что одновременное назначение АМКР и АРНИ не ослабляло положительные эффекты от ингибирования SGLT2 [28]. В исследовании PARADIGM-HF сакубтрил/валсартан снижал риск сердечно-сосудистой смерти и госпитализацию по поводу СН на 20% по сравнению с эналаприлом [36]. Анализ включения в основную терапию ХСН сочетания АРНИ и ингибиторов SGLT2 показал существенное снижение числа неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов при таком фармакологическом подходе [37]. Предполагается, что эффекты АРНИ и ингибирования SGLT2 являются аддитивными, не потенцируют и не ослабляют эффекты друг друга. В PARADIGM-HF пациенты не получали ингибиторы SGLT2 и, наоборот, в крупных исследованиях у пациентов с сахарным диабетом пациенты не получали сакубитрил/валсартан. В DAPA-HF только 10,7% больных ХСН получали АРНИ [8]. В исследование EMPEROR-Reduced было большее количество пациентов с тяжелой систолической дисфункцией и доля пациентов, получавших сакубитрил/валсартан, при включении была почти в два раза больше (19,5%) [38]. В этом исследовании пациенты, получавшие сакубитрил/валсартан имели более низкое АД, низкий уровень NТproBNP и чаще имели имплантированные устройства (для всех позиций p<0,001).

По сравнению с плацебо эмпаглифлозин снижал риск сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по причине СН на 23% у больных, не принимавших сакубитрил/валсартан и на 36% у больных, принимавших его (ОР 0,77 (95% ДИ 0,66—0,90), p=0,0008 и 0,64 (95% ДИ 0,45—0,89), p=0,009 соответственно). Аналогичные показатели наблюдались и в отношении числа госпитализаций. Также эмпаглифлозин замедлял прогрессирование снижения СКФ на 1,71±0,35 мл/мин/1,73 м²/год у пациентов, не принимавших АРНИ (p<0,0001) и на 1,92±0,80 мл/мин/1,73 м²/год у принимавших (p=0,016).

Лечение АРНИ не влияло на эффекты эмпаглифлозина в отношении гликированного гемоглобина, мочевой кислоты, NТproBNP и изменения массы тела. Также не получено различий по снижению АД в течение исследования (p=0,57). Количество нежелательных явлений, связанных с гипер- и гипокалиемией, артериальной гипотензией или гипогликемией не зависело от приема сакубитрила/валсартана [38].

Как АРНИ, так и ингибиторы SGLT2, обладают способностью замедлять снижения почечной функции у пациентов с ХСН [7, 39] хотя величина эффекта ингибиторов SGLT2 больше, чем у АРНИ. И наоборот, эффективность АРНИ по снижению риска сердечно-сосудистой смерти является более значительной, чем у ингибиторов SGLT2 [36, 40].

Эффект ингибиторов SGLT2 в отношении поддержания клинической стабильности СН сопоставим с результатами исследований с бета-блокаторми, АМКР и АРНИ при ХСН, но следует отметить, что в исследовании EMPEROR-Reduced наблюдался у пациентов, уже получающих лечение этими препаратами [28].

Последовательность назначения компонентов оптимальной медикаментозной терапии при ХСН

Вопрос о последовательности назначения составляющих оптимальной медикаментозной терапии при ХСН активно обсуждается экспертами [41].

Согласно текущим рекомендациям пациентам должны быть назначены все четыре компонента без уточнения очередности [16, 17].

Огромным преимуществом терапии ингибиторами SGLT2 является отсутствие необходимости в титрации дозы. Все другие компоненты оптимальной терапии ХСН должны тщательно титроваться, и доказанным считается влияние на прогноз при достижении близкой к целевой дозы. В то время как при терапии ингибиторами SGLT2 может быть получено значимое положительное влияние на смертность и частоту госпитализаций, при назначении пациенту единой стандартной дозы.

Немаловажным для пациентов с ХСН, особенно III—IV ФК, является минимальное влияние ингибиторов SGLT2 на параметры гемодинамики.

Так, в исследовании EMPEROR-Reduced снижение систолического АД в ходе наблюдения в исследуемой группе не отличалось от группы плацебо (–2,4±0,4 –1,7±0,4 (ОР 0,7 95% ДИ 1,8; 0,4) p=0,218) [42]. Незначительное снижение АД на фоне эмпаглифлозина, наблюдавшееся через 4 нед от начала терапии, уменьшилось при длительном лечении [28].

Не случайно ведущими специалистами по ХСН был предложен вариант алгоритма назначения на начальном этапе лечения ХСН комбинации бета-адреноблокатора и ингибитора SGLT2 и только в последующем, с интервалом в 1—2 нед сначала АРНИ/иАПФ и АМКР [41].

Назначение эмпаглифлозина приводит к повышению вероятности стабильного течения ХСН. Механизмы, с помощью которых эмпаглифлозин оказывает широкомасштабные эффекты поддержания клинического состояния, еще предстоит определить. Преимущества эмпаглифлозина для предотвращения клинического ухудшения могут указывать на возможность гемодинамического или натрийуретического эффекта [42].

Меньший процент назначения врачами АМКР у пациентов, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с не получавшими, может свидетельствовать об отсутствии необходимости увеличения интенсивности терапии на фоне клинического улучшения СН у пациентов [34]. Эти данные свидетельствуют в пользу назначения ингибиторов SGLT2 раньше АМКР.

Первоначальное повышение уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших эмпаглифлозин, может служить поводом к осторожному назначению одновременно с АМКР [34].

Традиционные диуретики обычно вызывают быстрое уменьшение уровня натрийуретических пептидов, а также значимое и стойкое снижение систолического артериального давления, как правило, без изменения гематокрита. В отличие от диуретиков, начальное влияние эмпаглифлозина на снижение уровня NТproBNP было не таким значительным, в дальнейшем разница по сравнению с плацебо в уровне пептидов увеличилась после нескольких месяцев терапии, в то время как начальное снижение АД на фоне назначения эмпаглифлозина в ходе наблюдения сокращалось. Этот временной эффект, подтверждающий, что динамика NТproBNP может быть результатом благоприятных долгосрочных эффектов ингибиторов SGLT2 на структуру и функцию сердца [28].

В качестве центрального механизма действия, с помощью которого ингибиторы SGLT2 снижают смертность и число госпитализаций при ХСН, рассматривается стимуляция натрийуреза и осмотического диуреза [23]. За счет снижения реабсорбции натрия ингибиторы SGLT2 могут потенцировать действие петлевых диуретиков. С влиянием на диурез также связаны эффекты повышения гематокрита и снижения массы тела. Представляется логичным получение наибольшей выгоды при применении ингибиторов SGLT2 у пациентов ХСН с задержкой жидкости [43]. Воздействуя на реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, ингибиторы SGLT2 способны преодолевать резистентность к петлевым диуретикам, действующим более дистально [23]. Эти возможности препаратов могут служить поводом к назначению их в первую очередь у пациентов с неэффективностью мочегонной терапии.

Во вторичном анализе исследования EMPEROR-Reduced была изучена эффективность и безопасность препарата у пациентов с ХСН и перегрузкой жидкости. Поскольку критерии клинической перегрузки объемом недостаточно объективны, оценивались применяемые дозы диуретиков. Всего 39,6% пациентов были отнесены к категории получавших диуретики в дозе более 40 мг фуросемида или эквивалентной другого диуретика в сутки. Среди этих пациентов в группе плацебо наблюдалось более высокая частота наступления комбинированной конечной точки исследования (сердечно-сосудистая смерть и госпитализация по причине СН) (ОР: 1,31; 95% ДИ 1,09—1,57; p=0,0044). Также в отсутствие приема эмпаглифлозина у пациентов с исходной перегрузкой объемом была выше потребность увеличения доз диуретиков (ОР: 1,22; 95% ДИ: 1,00—1,48; p=0,047), чем у пациентов с эуволемическим статусом. Эффективность эмпаглифлозина по снижению сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по причине СН была сопоставимой у пациентов с и без перегрузки жидкостью (p=0,34). Повышение качества жизни и снижение ФК ХСН на фоне приема эмпаглифлозина было также одинаковым у пациентов с признаками застоя и без, и это улучшение стабильно продолжалось в течение всего периода наблюдения. По параметрам безопасности не было получено статистически значимых различий в зависимости от параметров задержки жидкости [44]. Таким образом, задержка жидкости у пациентов с ХСН не является фактором, ограничивающим или требующим отсрочки назначения эмпаглифлозина в составе ОМТ у пациентов с ХСН. Напротив, возможность уменьшения потребности в диуретической терапии на фоне приема ингибиторов SGLT2 делает обоснованным назначение их на старте терапии.

Статистическая значимость клинических эффектов по влиянию эмпаглифлозина на ФК ХСН проявляется уже через 28 дней от начала и сохраняется как минимум в течение года. При этом эмпаглифлозин снижает комбинированный риск смерти, госпитализации по поводу СН или экстренных/неотложных визитов на фоне СН, требующий внутривенного лечения (0,76, 95% ДИ: 0,67—0,87), p<0,0001), статистически значимо уже начиная с 12 дня лечения [28].

Безусловно, эти факты свидетельствуют о необходимости как можно более раннего назначения эмпаглифлозина в составе оптимальной медикаментозной терапии ХСН.

Заключение

Согласно современным принципам лечения ХСНнФВ неотъемлемым компонентом оптимальной терапии, влияющей на прогноз пациентов, является эмпаглифлозин. В клинических исследованиях препарат продемонстрировал высокую эффективность как по снижению числа сердечно-сосудистых и почечных исходов, так и по улучшению клинического течения СН. По сравнению с другими препаратами для лечения ХСН назначение эмпаглифлозина сопровождается низким количеством побочных эффектов, значимо не влияет на гемодинамические показатели, способствует замедлению прогрессирования ХБП, снижению частоты развития анемии. Учитывая хорошую переносимость, способность потенцировать действие диуретиков и фиксированную дозу препарат может назначаться на старте терапии пациентов с ХСН.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.