Современные представления о функционировании сердечно-сосудистой системы подразумевают циркадную, т. е. суточную, ритмичность основных показателей. Артериальное давление (АД), частота сердечных сокращений, эндотелиальная функция, тонус сосудов, уровни циркулирующих гуморальных факторов — эти и другие характеристики демонстрируют околосуточный профиль ритмичных колебаний. Молекулярную регуляцию циркадных ритмов сердечно-сосудистой системы обеспечивает совокупность генов, запускающих и поддерживающих часовой механизм организма в целом. Взгляд на сердечно-сосудистую систему с точки зрения циркадных, или часовых, генов и их экспрессии представляет большой интерес, так как в этой зоне находятся новые возможности поиска решений сложных проблем, связанных с терапевтическими подходами к лечению заболеваний системы кровообращения. Фармакологические средства на основе достижений молекулярной генетики, генная терапия — «не столько в плане лечения наследственных пороков, а как метод генной трансформации клеточных элементов» [1] — позволяют проводить высокоточную коррекцию нарушений и лечить не следствие, а причину болезни [2].

И в этом смысле весьма провидческими представляются работы, выполнявшиеся под руководством Е.И. Чазова в конце ХХ века в стенах ВКНЦ. Однако до настоящего времени единичные отечественные работы посвящены обсуждению генетики циркадных ритмов, и многие основные положения остаются мало известны кардиологам. В связи с этим в данной работе кратко обсуждаются некоторые базовые вопросы и доказанные положения участия циркадных генов как в нормальной физиологии сердца и сосудов, так и возникновении ряда патологических процессов.

Генетическая регуляция суточных биоритмов в живой природе в целом универсальна. Основой биоритмичности является цикл транскрипции-трансляции с участием комплекса циркадных генов, которые непосредственно регулируют клеточные, биологические функции на разных временны́х уровнях (см. рисунок).

Принципиально то, что описанные петли являются взаимозависимыми, и гены экспрессируются ритмично таким образом, что пиковая активность (акрофаза) основных пар циркадных генов находится в противофазе. В дневное время в результате экспрессии генов происходит синтез белков PER1,2 и CRY1,2 и постепенное нарастание их концентрации в цитоплазме с формированием комплекса PER1,2:CRY1,2. Он переходит в клеточное ядро и там связывается с комплексом CLOCK: BMAL1, запуская транскрипцию генов Clock/Bmal1 и одновременно подавляя транскрипцию генов Per1,2 и Cry1,2. В течение ночи комплекс PER-CRY деградирует, уровень этих белков достигает минимума, параллельно нарастает уровень CLOCK: BMAL1. Утром вновь экспрессируются гены Per и Cry, и начинается новый клеточный цикл (рестарт) транскрипции-трансляции с волнообразным образованием мРНК и циркадных белков. Акрофаза синтезируемого Rev-erbα определяется в середине дневного времени суток. При этом процесс транскрипции-трансляции с образованием белка CLOCK происходит непрерывно в течение суток. Каждый цикл занимает около 24 ч [3, 4].

Циркадные гены в большей части обнаруживаются во всех органах и тканях организма человека. Центральное звено локализовано в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, периферическое — в сердце и сосудах, почках, печени, желудочно-кишечном тракте, клетках крови и т. д. Так, в кардиомиоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов (артерии, вены, сосуды микроциркуляторного русла) выявлена ритмичная экспрессия генов Bmal1, Clock, Npas2, Per и Cry, Rev-erbα. По сути организм является мультиосцилляторной системой, в которой одновременно работает множество задавателей ритма (пейсмекеры). Функции этих пейсмекеров синхронизированы благодаря наличию строгой иерархии внутри системы [4, 5].

Существенным является то, что циркадные гены (Per, Cry, Clock, Bmal1, RORα) контролируют экспрессию многих генов, регулирующих самые различные физиологические процессы. Считается, что не меньше 10% всех генов в тканях организма проявляют 24-часовую ритмичность [4], и в сердце экспрессия около 10—15% всех генов миокарда ритмично колеблется в течение суток [6]. Гены, активность которых зависит от ключевых циркадных генов, называются clock-controlled гены (CCG). Они кодируют пептиды, клеточные ионные каналы, ферменты, киназы, транскрипционные факторы. При этом их не считают частью циркадных часов как таковых, но благодаря им метаболические и другие протекающие в организме процессы подстраиваются к повторяющимся средовым изменениям. Например, в клетках аорты и гладкомышечных клетках сосудов околосуточную ритмичность сократимости легкой цепи миозина, фосфорилирование и чувствительность к ионам Ca²⁺ поддерживает экспрессия ROR-α и ROCK2 [7].

Не менее, а возможно, и более важно, что ключевые циркадные гены обладают плейотропными эффектами. В кардиомиоцитах экспрессия циркадных генов регулирует активность натрийуретического пептида, функционирование мембранных (в том числе калиевых) каналов, тромбообразование, жировой обмен [8]. Стоит также отметить, что с мутациями в циркадных генах связаны самые разные нециркадные патологические процессы в сердечно-сосудистой системе, а также опухолевый рост, метаболические расстройства (например, ожирение), депрессии и т. д.

Циркадный механизм работы генов сердечно-сосудистой системы определяет циркадную ритмичность синтеза белков и соответственно метаболических процессов, сократимости сердца [9, 10]. В этом есть биологическая целесообразность. Иллюстрацией ее является суточный ритм уровня в крови катехоламинов (адреналин, норадреналин) с максимумом в дневные и минимумом в ночные часы, что отвечает требованиям ритма «активность—отдых» в условиях обычного распорядка в течение дня в здоровом организме. Согласованно с этим изменяется суточная ритмичность парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, факторов свертывания крови, кортизола, мелатонина (последние являются биомаркерами центральных циркадных биоритмов) [11—13]. Генетические варианты и мутации в этих циркадных генах (Bmal1, Clock, Per2 и др.) ассоциированы с разным циркадным поведением и нарушениями биоритмов [3]. При этом взаимосвязь циркадных и нециркадных генов может быть реципрокной. Так, молекула NO активирует Per1, и наоборот, экспрессия Bmal1 увеличивает активность синтеза NO в эндотелиальных клетках [14]. При разрыве циркадных ритмов (циркадный десинхроноз) с изменением экспрессии циркадных генов выявляется нарушение эндотелиальной функции, эндотелий-зависимой релаксациии микроциркуляции [8, 14].

Детальное изучение вопросов роли циркадных генов периферического отдела является предметом активных исследований. Значение, механизмы и функции циркадных генов в сердечно-сосудистой системе доказывают разными методами. Это и создание экспериментальных моделей, и нокаут генов, и изучение полиморфизмов.

Одной из первых моделей для определения роли молекулярных циркадных часов кардиомиоцитов стала линия мышей ССМ (Cardiomyocyte specied Clock Mutant mice) [15], у которых мутация в гене Clock^Δ19 избирательно ограничена только кардиомиоцитами, вследствие чего возникают сверхэкспрессия соответствующего белка и нарушения нормального часового механизма. При этом экстракардиальные молекулярные часы у мышей ССМ функционируют соответственно обычному суточному ритму. Уже в ходе первых экспериментов на ССМ было определено, что если в норме одни циркадные гены кардиомиоцитов достигают пика активности при фазовом переходе от света к темноте, а другие — при фазовом переходе от темноты к свету, то в сердцах линии СКК они в первой ситуации хронически подавлены, а во второй хронически индуцированы. На модели CCM было выявлено, что в результате повторных 12-часовых фазовых сдвигов «свет—темнота» (с частотой 1 раз в 2 нед) возникает экспрессия циркадных генов, приводящая к значительной гипертрофии миокарда [15]. В исследованиях внутриклеточного метаболизма кардиомиоцитов на мышах CCM обнаружено, что запасы гликогена и триглицеридов изменяются ритмически под влиянием периферических локальных циркадных генов [16].

Другая модель, используемая для изучения генетических циркадных механизмов сердечно-сосудистой системы, — хорошо известное поперечное сужение устья аорты (transaortic constriction, ТАС), которое создается хирургически путем наложения лигатуры перед первой бифуркацией или между первой и второй бифуркациями аорты для получения патологической гипертрофии левого желудочка. В серии работ, выполненных на этой модели, было выявлено, что экспрессия основных часовых генов (Bmal1, clock) в сердце сохраняется, но утрачивается экспрессия ряда генов, контролируемых циркадными генами. Было продемонстрировано важное значение нормального цикла свет—темнота при болезнях сердца и идентифицирован комплексом генов, ответственных за гипертрофию миокарда и ремоделирование сердца, экспрессируемых во время светового дня или, наоборот, в отсутствие света (ночью) [17]. Выявлены белковые хронобиомаркеры, которые имеют характерные признаки заболевания [18]. Так, например, нарушение суточных ритмов усугубляет патологическое ремоделирование сердца у мышей TAC по сравнению с контролем, причем, как обнаружено, изменяется циркадная картина экспрессии гена проопиомеланокортина (POMC), который находится под нейроэндокринным контролем (допамин, тестостерон, эстрогены, кортикостероиды), что указывает на возможную роль нейропептидов в ремоделировании миокарда [19].

Нокаут генов — метод молекулярной генетики, при котором из организма удаляют или выключают (делают неработоспособными) определенные гены. Стандартной биологической моделью, для которой разработана методика, являются лабораторные мыши. Есть много примеров, демонстрирующих функцию локализованных в сердце циркадных генов при использовании нокаута. Например, при отсутствии гена Bmal1 (Bmal1–/–) развивается возраст-зависимая дилатационная кардиомиопатия, классические признаки которой выявляются при ЭхоКГ и подтверждаются гистологически [20]. Кроме того, в этих случаях наблюдаются диастолическая дисфункция левого желудочка, обратное ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса, провоспалительные изменения, характерные для раннего старения в сердце [21].

Исследования на моделях с нокаутом миокардиального гена CLOCK доказывают его важную роль в регуляции метаболизма, необходимого для обеспечения нормальной сократимости сердца и ритм-контроля [22]. В ответ на диету с высоким содержанием жиров у Bmal1— и CLOCK-дефицитных мышей нарушается суточный цикл утилизации глюкозы и триглицеридов и возникает инсулинорезистентность [22].

Для клинической кардиологии важное значение имеют результаты исследований, доказывающие связь циркадных генов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В этом плане показательна артериальная гипертония. На сегодня установлено, что уровень и суточный ритм изменений АД, некоторые клинические варианты артериальной гипертензии связаны с циркадными генами Cry1, Cry2, Bmal1, CLOCK, Per1 [23—25].

Так, установлено, что точечная делеция (потеря участка хромосомы) в Bmal1 гладкомышечных клеток сосудов (модель SM-Bmal1—KO) вызывает изменения циркадного ритма АД и снижение АД за счет снижения выработки катехоламинов [26]. С мутациями в Bmal1 связана эндотелиальная дисфункция с нарушениями процессов передачи сигнала посредством оксида азота [14]. В этом случае наблюдается увеличение продукции супероксида за счет экспрессии NADPH оксидазы [27]. Подобные изменения, возможно, являются возраст-зависимыми [28], что объясняют ролью Bmal1 в атерогенезе [25]. Еще один механизм заключается в ассоциации экспрессии гена Bmal1 с активацией GATA-связывающего белка 4 (GATA-4), который экспрессируется в клетках сердечно-сосудистой системы [29] и модулирует транскрипционную активацию рецептора ангиотензина II типа 1A и β-MHC при гипертрофии сердца, вызванной перегрузкой давлением, а также является важным звеном в ремоделировании гладкомышечных клеток (но не эндотелиальных клеток) сосудов [30]. Нарушение сайта связывания для GATA изменяет экспрессию Bmal1 в ключевых органах, участвующих в регуляции АД [31].

Показано, что офисная гипертония ассоциирована с геном Bmal1 (rs6486121, rs3789327, rs969485) [32]. С геном Bmal1 связывают повышение АД при беременности, преэклампсии с ранним и поздним началом [33], гестационном диабете [34].

Механизм влияния гена CLOCK на АД довольно сложен и связан с его ролью в регуляции функции почек и метаболических процессов. Определено, что нокаут CLOCK сопровождается гипотонией, повышенной экскрецией натрия с мочой в результате изменения функции локализованных в нефронах натриевых каналов и снижения уровня 20-HETE (20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты), которая является вазоконстриктором прегломерулярных артерий и участвует в повышении А.Д. Описаны нарушения суточного ритма АД при мутациях в гене CLOCK [35]. Вместе с этим установлена связь мутаций и нарушения экспрессии гена CLOCK с гиперлипидемией, диабетом и ожирением, расстройствами сна, в том числе с синдромом апноэ сна, при которых закономерно наблюдается артериальная гипертензия.

Много данных накоплено об участии в регуляции АД генов криптохрома Cry1 и Cry2. На модели двойного нокаута Cry1/Cry2 продемонстрированы нарушения суточного ритма АД [36]. Скорость утреннего подъема АД выше у носителей аллеля С, чем у гомозигот ТТ полиморфизмах rs180260 гена CLOCK [37]. В крупном финском исследовании, в которое были включены 5910 участников старше 30 лет, получены доказательства связи ряда полиморфизмов генов Cry1 (rs4964513, rs11613557, rs59790130, rs4964518), Cry2 (rs7121611, rs12821586, rs7945565) с артериальной гипертонией [37]. Результаты наших собственных исследований выявили достоверную связь полиморфизма rs8192440 гена Cry1 с эссенциальной артериальной гипертонией у российских жителей [3].

Один из возможных механизмов заключается в том, что гены Cry1, Cry2 регулируют суточный ритм уровня альдостерона в плазме крови. При мутации в Cry1/Cry2 этот ритм нарушается и, кроме того, возникает оверэкспрессия активности фермента, обеспечивающего синтез минералокортикоидов [38]. В результате возникает значительная гиперальдостеронемия, проявляющаяся артериальной гипертонией. Она поддается коррекции при приеме антагонистов альдостерона. Считают, что солезависимая гипертония во многом связана с генами Cry1,2 [8, 39].

Наличие нескольких мутаций, усиливающих друг друга (имеется в виду аддитивный эффект), может создавать определенный фенотип артериальной гипертонии. Например, пять циркадных генов (Bmal1, NPAS2, PER2, ROR-β и ROR-α), учитываемые вместе, вносят вклад в риск фенотипа «non-dipper» у молодых людей с гипертонической болезнью [40]. Риск почечной гипертензии возрастает при мутациях в генах Clock, Per1, при которых возможны нарушения экскреции натрия и канальцевой реабсорбции в почках [41].

Большой интерес представляют исследования, касающиеся связи нарушений ритма сердца и циркадных генов. Известно, что функция синусового узла, параметры ЭКГ (например, интервал RR, QT) имеют суточные вариации. Время возникновения желудочковых аритмий характеризуется определенным распределением во время суток: первый пик утром (с 07 до 11 ч), второй пик во второй половине дня. Наблюдаемое преимущественно утром возникновение желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и связанной с ними внезапной смерти объясняется типичным для ранних утренних часов укорочением рефрактерного периода желудочков сердца.

Определено, что оверэкспрессия при мутации в гене CLOCK кардиомиоцитов сопряжена с изменением экспрессии генов в кардиомиоцитах предсердий и желудочков, сократительной функции и метаболизма. Миокардиальные циркадные гены регулируют экспрессию ряда калиевых каналов и реполяризацию желудочков [42]. При специфической для кардиомиоцитов делеции Bmal1 у взрослых мышей нарушается передача сигналов внутри миокардильных молекулярных часов, что вызывает потерю циркадной экспрессии гена Na⁺-канала Scn5a (Nav1.5), уменьшение макроскопического токаna⁺ (INa), брадикардию, приводя к более высокой восприимчивости к аритмогенным стимулам и увеличению частоты аритмий [43]. В то же время делеция Bmal1 в кардиомиоцитах выявляет зависимое от времени дня удлинение интервала QTc во время светлой фазы суток. Предполагают, что молекулярные часы кардиомиоцитов функционируют как механизм адаптации ритма сердца к регулярным изменениям окружающей среды [43].

Установленным фактом является преимущественное развитие в ранние утренние часы наряду с желудочковыми аритмиями инфаркта миокарда и ишемического инсульта [44]. Детальный анализ доказывает отсутствие достоверной связи времени события с поведенческими или социальными факторами. В то же время расшифровка механизмов циркадной регуляции процессов коагуляции и фибринолиза исключают случайность их времени возникновения. Убедительно продемонстрировано, что высокий риск протромботических состояний утром связан с повышением уровня катехоламинов, повышением внутрисосудистого давления, более высокой агрегационной способности тромбоцитов, более низкой фибринолитической способности крови [11, 45].

Увеличение риска артериальных и венозных тромбозов в числе прочего связывают с геном Bmal1. Он контролирует как коагуляцию, так и фибринолиз, в том числе посредством регуляции экспресси гена t-PA (тканевого активатора плазминогена). Нокаут Bmal1 приводит к гиперкоагуляции, увеличению тромбогенности стенки сосудов [46]. В то же время определены мутации в CLOCK, играющие протективную роль, противодействующие тромбообразованию. В целом это отвечает, как упомянуто, биологической целесообразности. Однако несмотря на устойчивость молекулярных механизмов, при некоторых условиях они могут быть уязвимыми, и это приводит к нарушениям, которые возникают в определенное «временное окно».

Интересны данные, демонстрирующие разные молекулярные пути, задействованные при окклюзии коронарной артерии в дневное и ночное время [47]. При моделировании инфаркта миокарда у гомозиготных Сlock-дефицитных мышей путем перевязки левой передней нисходящей коронарной артерии вскоре после включения или выключения света было обнаружено, что при сходном размере инфарцированной зоны и уровня тропонина выживаемость в острый и ранний постинфарктный период существенно различалась. Она была выше при инфаркте, возникшем в дневное время (период активности). Выявленный феномен объясняется характером экспрессии генов, задействованных в реакциях раннего ремоделирования сердца в первые часы после инфаркта. Обнаружено, что для инфаркта миокарда во время сна характерна ранняя экспрессия генов, контролируемых циркадными (CCG), которые связаны с воспалительными реакциями, тогда как для инфаркта миокарда в период активности — генов, связанных с метаболическими путями и транскрипцией/трансляцией. То есть экспрессия в кардиомиоцитах специфических генов, подчиненных CLOCK или Bmal1 по-разному днем и ночью, определяет разное течение репаративных процессов, метаболизма миокарда [48] и соответственно исходы.

Нельзя не отметить, что довольно обширный, постоянно пополняющийся перечень генов, ассоциированных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и, в частности, инфаркта миокарда, включает гены, из которых одни связаны с дислипидемией, другие — с нарушениями коагуляции крови, воспалением и пр. [49]. Так, например, в рамках the Coronary Artery Disease Genome-wide Replication and Metaanalysis (CARDIoGRAM) consortium, в котором было исследовано 50 тыс. вариаций 2000 генов у 22 500 пациентов с установленным диагнозом ИБС и 75 000 здоровых лиц, было получено подтверждение связи с ИБС для 24 вариаций ранее уже звучавших в предыдущих исследованиях генов и обнаружено 5 новых вариаций, вносящих вклад в риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости [50]. В серии работ выявлена генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда при полиморфизмах циркадных генов CRY2 и PER2, что объясняют их участием в регуляции обмена глюкозы, синтеза холестерина [51]. В разного рода экспериментальных исследованиях доказано, что аблация Bmal1 вызывает нарушения функции контролируемых им генов Apoe и Ldlr с развитием гиперхолестеринемии и гиперплазии интимы артерий и атеросклероза. В проведенной нами работе выявлена ассоциация полиморфизма rs8192440 гена CRY1 с высоким риском атеросклероза, гена СLOCK — с уровнем холестерина и липопротеидов низкой плотности, глюкозы, что опосредованно влияет на развитие атеросклеротического процесса [52, 53].

Так как ИБС характеризуется разнообразием клинических форм, правомерно предполагать, что в каждом конкретном случае заболевания есть один или несколько ведущих генетических факторов. При этом значение циркадных генов состоит не столько в локальном влиянии на частные механизмы, сколько в их координации, «дирижировании» всей совокупностью разноплановых и разноуровневых процессов. В связи с этим оказались показательными наши результаты, полученные при анализе с применением математического алгоритма randomforest данных генотипирования по комплексу циркадных генов, и генов, связанных с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям. При классификации генов во множестве решающих деревьев циркадные гены всегда занимают доминирующие позиции. Так, например, во всех полученных моделях гены Clock,Cry1, Per2 иерархически выше генов, ответственных за регуляцию АД, липидного обмена.

Исходя из того, что метаболизм миокарда и сократимость сердца неразрывно взаимосвязаны, а циркадные гены регулируют обмен энергетического субстрата (жиры, углеводы — глюкоза, триглицериды, гликоген, лактат, пируват и др.; окисление с АТФ), становится понятным внимание к вопросу о регуляции циркадными генами функции сердца посредством модуляции метаболизма сердца. При этом основываются на том, что синтез субстрата должен ритмично повторяться, например в течение суток, а клетка способна его ритмично усваивать в зависимости от спроса и предложения. Подтверждением правильности такого подхода служат экспериментальные данные о том, что содержание гликогена в сердце крыс повышается во время фазы бодрствования и понижается во время сна [16]. В то же время избыток жирных кислот в определенное время циркадных суток приводит к подавлению сократительной функции сердца [16]. Таким образом, логично предположение, что система циркадных генов оказывает влияние на метаболизм эндогенных энергетических запасов кардиомиоцитов (триглицериды и гликоген) [31].

Функция периферических циркадных часов, направленная на поддержание тканевого гомеостаза в сердце, исключительно важна. На модели ССМ продемонстрировано, что мутации в циркадных генах кардиомиоцитов сопряжены с глубокими изменениями в метаболической и физиологической функции органа. В зависимости от типа мутации в одних случаях возникает выраженное ожирение сердца, в других — устойчивость к ожирению. Кроме того, с циркадными генами связаны суточные колебания уровня глюкозы, жирных кислот и триглицеридов в кардиомиоцитах. Вследствие этого, нарушения в циркадном механизме на уровне кардиомиоцитов сопровождаются снижением эффективности сократимости сердца, толерантности к ишемии и реперфузии, увеличением потребления кислорода и окисления жирных кислот в изолированных перфузированных сердцах ССМ по сравнению с контрольными группами [16].

На основе знаний о регуляции циркадными генами патофизиологических процессов в сердечно-сосудистой системе разрабатываются новые подходы к лечению болезней системы кровообращения. Прежде всего, это хорошо зарекомендовавшая себя хронотерапия. В последние годы стало принятым назначение лекарственных средств — бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов АТ-рецепторов, ацетилсалициловой кислоты и др. — с учетом потенциального максимального эффекта в определенное время суток. При этом для практикующих врачей остаются «за кадром» механизмы, обусловливающие суточную биоритмичность этих эффектов. Здесь в качестве примера стоит заметить, что эффективность вечернего приема ингибиторов АПФ обусловлена их влиянием на экспрессию циркадных генов [54], аспирина — на опосредованное действие CLOCK и Bmal2 — на ген PAI-1 [18].

Понимание молекулярно-генетического механизма циркадных биоритмов и его роли в патологии сердечно-сосудистой системы не является чистой теорией. Оно важно с точки зрения формирования новых диагностических тестов (хронобиомаркеров), так же как терапевтических целей и способов их достижения. Уже сейчас используют хронотерапевтические режимы, модуляцию суточных ритмов. Более того, ведется разработка лекарственных средств, которые «работают» на уровне описанных молекулярных часов. Например, показана эффективность химических модуляторов казеинкиназы 1e/d (CK1e/d), агонистов REV-ERB и CRY на моделях метаболического синдрома.

Подводя итог, считаем необходимым отметить, что персонализированная медицина в первой четверти ХХI века будет зиждиться на результатах генетических исследований, и изучение роли циркадных генов позволит в определенном смысле индивидуализировать подходы к терапии целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Участие авторов:

Концепция: О.А., С.Г.

Написание текста: С.Г., О.А.

Рисунок: С.Г.

Редактирование: С.Г., О.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Атьков Олег Юрьевич (Atkov O.Yu.) — д.м.н., проф., зав. кафедрой профпатологии и производственной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, член-корр. РАН; e-mail: ppmrmapo@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-5211-2560

Горохова Светлана Георгиевна (Gorokhova S.G.) — д.м.н., профессор кафедры профпатологии и производственной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; e-mail: cafedra2004@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7087-8140 (автор, ответственный за переписку).