Введение
Сердечная недостаточность (СН) остается важной проблемой здравоохранения, так как сопряжена с высокой частотой госпитализаций, смертностью и высокими затратами, несмотря на достигнутые успехи в лечении и диагностике данного заболевания. СН встречается у 1—2% взрослого населения [1, 2]. Основными факторами, способствующими развитию СН, являются атеросклеротическое поражение коронарных артерий, артериальная гипертония, сахарный диабет, генетическая предрасположенность к заболеванию, ожирение и хронические заболевания легких [3]. Первые и наиболее важные изменения миокарда, возникающие вследствие повышения постнагрузки или объемной перегрузки сердца, включают гипертрофию кардиомиоцитов, ускоренный цикл апоптоза—регенерации клеток и ремоделирование миокарда. Повреждение миокарда запускает несколько сигнальных путей на молекулярном уровне, что приводит к адаптивным реакциям. Из-за активации нейрогормональных каскадов выделяются вазоактивные компоненты (ангиотензин II, эндотелин-1 или вазопрессин). Последующая вазоконстрикция увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция в кардиомиоцитах посредством индукции образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Чрезмерная концентрация кальция в клетке и повышенная сократительная способность миокрада способствуют нарушений ритма сердца, в крайних случаях приводящих к внезапной смерти [4]. Переход миоцитов к апоптозу в строго регулируемом сбалансированном клеточном цикле [5] вызывает сначала рассеянную, а позднее диффузную потерю кардиомиоцитов [6]. Эти процессы приводят к уменьшению сократительной функции миокарда желудочков и в конечном счете к развитию СН.
Последние десятилетия отмечены значительными достижениями в области диагностики СН благодаря появлению кардиомаркеров. При высокой распространенности сопутствующих заболеваний, связанных с СН, комплексный подход, использующий определение большого количества кардиомаркеров, перспективен в прогнозировании смертности, стратификации риска и сокращении повторных госпитализаций [7—9].
Биомаркеры кардиомиоцитов
Натрийуретические пептиды, которые включают мозговой натрийуретический пептид B-типа (BNP) и N-концевой фрагмент его прогормона (NT-proBNP), а также предсердный натрийуретический пептид (ANP), адреномедуллин и срединный фрагмент прогормона (MR-proANP), в настоящее время являются наиболее широко используемыми маркерами С.Н. Эти прогормоны высвобождаются при гемодинамическом стрессе и преобразуются в биологически активные натрийуретические пептиды, которые могут противодействовать стрессу, вызывая вазодилатацию, натрийурез и диурез [10]. BNP продуцируется миоцитами при стрессе из pre-proBNP путем его распада [11]. После высвобождения BNP связывается с NP-рецептором А, вызывая сигнальный каскад, который инициирует натрийурез, диурез, артериальную вазодилатацию, ингибирование роста сердечных и сосудистых миоцитов. BNP имеет период полураспада 20 мин [12] и выводится из кровообращения посредством эндоцитоза, почечной фильтрации или пассивной экскреции. Диагностическая значимость BNP была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в связи с чем данный биомаркер является наиболее широко используемым при диагностике острой СН [13]. NT-proBNP образуется путем расщепления его предшественника proBNP, который претерпевает распад при действии двух конвертаз: фурина [14] и корина [15]. NT-proBNP образуется в наибольшей концентрации в левом желудочке, но также обнаруживается в определенном количестве в правом предсердии и правом желудочке. NT-proBNP имеет период полувыведения 60—90 мин и выводится из организма почками [16].
ANP не нашел широко применения в качестве маркера СН из-за быстрого клиренса, однако его срединный фрагмент (MR-proANP) был идентифицирован как надежный маркер СН [17], так как он деградирует и выводится из кровотока с меньшей скоростью.
Адреномедуллин (ADM) представляет собой 52-аминокислотный пептид. Его уровень повышается из-за повышенной объемной перегрузки и опосредуется вазоактивными гормонами [18]. Однако из-за быстрого выведения из кровотока и короткого периода полураспада (22 мин) использование ADM в качестве обычного биомаркера нецелесообразно [19]. MR-proADM, срединный сегмент предшественника pre-proADM, высвобождается в эквимолярных концентрациях в виде адреномедуллина и, следовательно, является более удобным в использовании ввиду его более длительного периода полураспада [18].
Для использования в диагностикумах натрийуретические пептиды получают в клетках E. coli в составе гибридного белка. В качестве аффинной метки используют последовательность гистидинов на N-конце [20].
Первоначально BNP получали из экстракта мозговой ткани свиньи, поэтому он называется «мозговой натрийуретический пептид» [21]. Впоследствии BNP был обнаружен в гораздо больших концентрациях в сердечных тканях [22]. PreproBNP состоит из 134 аминокислот, 26 из которых представляют собой сигнальную последовательность, за которой следует proBNP из 108 аминокислот. Концентрация BNP в плазме крови колеблется в зависимости от заболевания. Наиболее значимое увеличение BNP наблюдается при выраженной дилатации камер сердца [23]. Такие факторы, как возраст, индекс массы тела (ИМТ), функция почек, могут влиять на уровень натрийуретических гормонов, приводя к значениям «серой зоны», поэтому точность интерпретации результатов имеет решающее значение. Для BNP значения «серой зоны» составляют 100—400 пг/мл [24]. У пациентов с ИМТ >35 кг/м2 быстрое выведение натрийуретических пептидов происходит из-за клиренса рецепторов в адипоцитах, что приводит к снижению уровня BNP в плазме крови [25]. У данной категории пациентов можно использовать более низкие значения BNP (<50 пг/мл) для исключения СН [24].
NT-proBNP
Уровень NT-proBNP повышается вместе с другими натрийуретическими пептидами при СН. В последние годы количественный анализ уровня NT-proBNP широко используется для диагностики С.Н. При обследовании 221 пациента, предъявляющих жалобы на одышку, регистрировали значимую корреляцию между уровнем NT-proBNP и стадией СН (р<0,0005) [26]. При анализе уровня NT-proBNP СН была зафиксирована в 24,4%, легочная недостаточность — в 47,5% и в 23,5% случаев наблюдали сочетание сердечной и легочной недостаточности [26]. В некоторых исследованиях было показано, что NT-proBNP превосходит другие натрийуретические пептиды в диагностической точности. Уровни NT-proBNP при госпитализации и выписке у пациентов с хронической СН из группы высокого риска после декомпенсации обладали прогностической значимостью в отношении смертности [27]. Таким образом, NT-proBNP обладает наибольшей ценностью при диагностике и прогнозировании СН по сравнению с другими натрийуретическими пептидами [28].
Натрийуретический пептид типа А
Диагностическая значимость MR-proANP по сравнению с BNP недавно была продемонстрирована в исследовании Biomarkers in ACute Heart Failure (BACH) [29]. При диагностике острой СН у пациентов с одышкой уровень MR-proANP был не ниже уровня BNP. Объединение MR-proANP и BNP увеличило диагностическую точность с 73,6 до 76,6%. В областях, где BNP и NT-proBNP могут быть менее информативными (ожирение, пожилой возраст, хроническая болезнь почек), MR-proANP увеличивает диагностическую значимость совместно с другими кардиомаркерами [29]. В исследовании «Malmö Diet and Cancer Study» было проанализировано прогностическое значение MR-proANP и пяти других кардиомаркеров в развитии СН или фибрилляции предсердий. Из 5187 участников у 112 было зарегистрировано развитие СН, у 284 развилась фибрилляция предсердий в течение 14 лет наблюдения. MR-proANP, а также С-реактивный белок (CRP) и NT-proBNP были предикторами развития СН независимо от факторов риска или других маркеров [30]. При сравнении NT-proBNP и MR-proANP в выборке из 525 пациентов с хронической СН всех классов NYHA установлено, что MR-proANP положительно коррелирует с NT-proBNP, возрастом, фракцией выброса и креатинином и является прогностическим предиктором смертности [31]. Таким образом, MR-proBNP в спорных случаях имеет как диагностическую, так и прогностическую ценность при лечении пациентов с С.Н. При правильном использовании MR-proANP в спорных случаях может помочь в стратификации риска, особенно в сочетании с BNP и другими биомаркерами.
Адреномедуллин
В исследовании BACH была оценена прогностическая значимость MR-proADM у пациентов с острой СН [29]. Результаты исследования продемонстрировали, что MR-proADM (≥120 пмоль/л) оказался не хуже, чем BNP (≥100 пг/мл), для диагностики острой СН (разница в точности 0,9%). MR-proADM обладает дополнительными преимуществами в случае сложности в интерпретации BNP. I. Klip и соавт., изучавшие прогностический потенциал MR-proADM у пациентов с СН, продемонстрировали, что при повышеннии уровня MR-proADM в 3 раза выше риск смертности [32]. Многочисленные исследования, проведенные за последние десятилетия, расширили знания о роли адреномедуллина в прогнозировании острой и хронической СН. MR-proADM является надежным маркером для прогнозирования смертности у пациентов с СН, имеются также данные, указывающие на его превосходство над натрийуретическими пептидами в определенных клинических ситуациях.
Маркеры ремоделирования миоцитов
ST2, воспалительный цитокин, член семейства рецепторов интерлейкина (IL-1), как оказалось, обладает прогностической значимостью для определения смертности и возникновения СН у пациентов с острым инфарктом миокарда [33]. Считается, что ST2 участвует в модификации иммунологических процессов, опосредуемых Т-хелперами лимфоцитов [34]. Интерлейкин-33 (IL-33), гормон, который защищает от гипертрофии левого желудочка и фиброза миокарда [33], недавно был идентифицирован как лиганд для ST2. Взаимодействие между IL-33 и ST2L необходимо для защитного действия IL-33, что указывает на негативное воздействие sST2. Поскольку sST2 не содержит как трансмембранных, так и внутриклеточных доменов, он связывается с IL-33, нейтрализуя его без последующей активации сигнального пути. Таким образом, sST2 действует как рецептор, ограничивая доступность IL-33 для связывания и активации защитного эффекта ST2L [33]. Результаты исследования PRIDE показали, что у пациентов с одышкой уровень ST2 был значительно выше при наличии острой СН по сравнению с теми, у кого не наблюдали диастолической дисфункции левого желудочка [35]. Более высокие концентрации ST2 отмечены у пациентов с острой декомпенсированной СН и сниженной систолической функцией левого желудочка, чем у пациентов с «несистолической» С.Н. Было продемонстрировано, что ST2 по меньшей мере является предиктором смертности, так же как и NT-proBNP [35]. Кардимаркер sST2 для диагностикумов получают в составе гибридного белка sST2-EGFP. Экспрессию гибридного гена осуществляют с помощью модифицированных мезенхимальных стволовых клеток. Был получен гликозилированный sST2, полностью идентичный природному белку [36].
Ростовой фактор дифференцировки-15
Ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF-15) является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета-цитокинов и признан маркером СН [37]. GDF-15 экспрессируется в основном в печени [38]. GDF-15 проявляет кардиопротективные свойства путем ингибирования апоптоза, гипертрофии и патологического ремоделирования. Сверхэкспрессия GDF-15 также происходит при других заболеваниях и состояниях, таких как некоторые виды рака, беременность, атеросклероз. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, GDF-15 коррелирует с NT-proBNP, и вместе они указывают на высокий риск смерти или С.Н. Более высокие уровни GDF-15 у пациентов при поступлении ассоциировались с более высокими показателями смертности в течение 1 года. У пациентов с уровнем GDF-15 >1800 нг/л уровень смертности составлял 14%. Более высокие уровни GDF-15 были связаны с особенностями СН и биомаркерами нейрогормональной активации, воспалением, повреждением миоцитов и дисфункцией почек. У пациентов на ранних стадях СН GDF-15 был повышен по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, постепенно увеличивался в связи с прогрессированием болезни и коррелировал с эхокардиографическими показателями [39]. GDF-15 можно использовать для идентификации пациентов, у которых наблюдается СН с сохраненной фракцией выброса. GDF-15 также может помочь дифференцировать пациентов с нормальной диастолической функцией и пациентов с бессимптомной диастолической дисфункцией левого желудочка. В целом GDF-15 является ценным как прогностическим, так и диагностическим маркером СН, хотя отсутствие специфичности делает невозможным его применение в качестве одиночного кардиомаркера для диагностики СН. GDF-15 следует использовать в сочетании с другими клиническими факторами и показателями для получения более конкретной информации о течении болезни [40].
GDF-15 получают, применяя систему экспрессии E. coli. Однако при использовании этой системы экспрессии образуется неактивная мономерная форма белка GDF-15. K. Unsicker и K. Kriegelstein удалось путем ренатурации получить активную димерную форму данного маркера [41].
Галектин-3
Галектин-3, секретируемый активированными макрофагами, вызывает фиброз миокарда путем активации пролиферации сердечных фибробластов и необратимого сшивания коллагена I в миоцитах [42]. В недавних исследованиях роли галектина-3 при СН продемонстрирована потенциальная клиническая ценность данного маркера в качестве прогностического показателя [43]. Наиболее изучена его роль в регуляции воспаления, иммунном ответе и онкологических заболеваниях, также галектин-3 выступает в качестве индикатора ремоделирования миокарда и фиброза. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 более высокие уровни галектина-3 у госпитализированных пациентов наблюдали при наличии СН [44]. У пациентов с III и IV классами СН по NYHA уровень галектина-3 был выше, чем у пациентов с СН II класса. Было обнаружено, что галектин-3 коррелирует с цитокинами CRP, интерлейкином-6 (IL-6) и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF). Экспрессия галектина-3 повышается, по-видимому, непосредственно при возникновении заболевания.
Маркеры повреждения миоцитов
У пациентов с острой СН преобладающей причиной ее развития является ишемия [45]. При сравнении высокочувствительного cTnI и NT-proBNP с сердечными тропонинами с использованием традиционного метода у 258 пациентов с застойной СН высокочувствительный тропонин (>0,03 нг/мл, р=0,016) и NT-proBNP (>627 пг/мл, р=0,0063) были единственными независимыми прогностическими маркерами. При многофакторном анализе уровня высокочувствительного cTnI и NT-proBNP при прогнозировании смертности у пациентов отношение риска составляло 5,74 (р<0,0001). Высокочувствительный анализ, безусловно, улучшил диагностические возможности при обследовании пациентов с острой СН. В исследовании, проведенном Y. Xue и соавт. у 144 пациентов с острой СН, было показано, что уровень тропонина I >23,25 нг/мл является повышенным [46]. В нескольких исследованиях была подтверждена важность измерения высокочувствительных сердечных тропонинов, которые были обнаружены в сыворотке крови у пациентов с хронической С.Н. Диагностическая значимость сердечного тропонина T (cTnT) при обнаружении повреждения миокарда была продемонстрирована в работе W. Miller и соавт. [47] у пациентов с бессимптомной СН III и IV функционального класса. Результаты показали, что у пациентов с неизменно повышенным уровнем тропонина (>0,01 нг/мл) даже при отсутствии клинических симптомов наблюдается повышенный риск смерти. Таким образом, измерение уровня тропонина либо его комбинаций с другими сердечными маркерами, такими как sST2 и NT-proBNP, может обеспечить дополнительную прогностическую информацию у пациентов с СН для дальнейшего планирования лечения.
Еще недавно при оценке больных с заболеваниями сердца не уделялось должного внимания нарушению функции почек. Точно так же не придавалось существенного значения и состоянию сердца у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Однако к настоящему времени убедительно доказано, что продолжительность жизни больных с ХПН в значительной степени определяется состоянием сердечно-сосудистой системы. Лишь недавно было установлено, что даже начальная стадия ХПН является значительным фактором сердечно-сосудистого риска. Поэтому, по заключению экспертов, оценку состояния почек необходимо включать в обследование кардиологических больных. Наиболее распространенным маркером ХПН является neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). NGAL представляет собой белок семейства липокалина, который состоит из 178 аминокислот, с молекулярной массой 25 кДа. Он экспрессируется нейтрофилами и эпителиальными клетками [48]. Есть доказательства того, что NGAL является одним из первых маркеров почечной недостаточности, что подтверждено на животных моделях, и его уровень повышается в моче и крови людей вскоре после острой почечной недостаточности (ОПН). NGAL привлек внимание в качестве структурного биомаркера для диагностики ОПН и прогнозирования клинических исходов. Также уровень NGAL в сыворотке и моче изучали при хронической и острой С.Н. Обнаружено, что больные с хронической СН имеют значительно более высокий уровень NGAL в моче и сыворотке крови [49]. В исследовании OPTIMAAL в группе из 236 пациентов с острой СН на фоне инфаркта миокарда уровень сывороточного NGAL был повышен [50]. Пациенты с более высоким уровнем NGAL имели более высокий риск развития неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами, у которых этот уровень был более низким (134 против 84 нг/мл, р<0,001), а пациенты с повышенным уровнем как NGAL, так и BNP имели еще более высокий риск развития неблагоприятного исхода. Эти результаты показывают, что использование обоих маркеров может служить мощным инструментом в стратификации риска для пациентов с острой СН [51].
Прокальцитонин
При наличии у пациента пневмонии постановка диагноза СН может быть затруднительна [52]. Прокальцитонин (PCT) является предшественником кальцитонина в сыворотке крови, и было определено, что его уровень повышен при инфекциях, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями [52]. Исследования показывают, что уровень PCT значимо коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. Результаты недавно проведенного исследования BACH [53] продемонстрировали диагностическую значимость PCT у 1641 пациента с одышкой. Было обнаружено, что PCT коррелировал с 90-дневной смертностью пациентов с С.Н. При разделении пациентов на группы, основанные на уровнях PCT, были выявлены различные тенденции. При уровне PCT >0,21 нг/мл пациенты без приема антибиотикотерапии имели более низкую выживаемость. Лица с PCT <0,05 нг/мл имели повышенный уровень смертности на фоне приема антибактериальной терапии. В этом исследовании показано, что PCT может быть ценным диагностическим маркером недифференцированной одышки.
Заключение
Диагностика СН с помощью кардиомаркеров наряду с физическими методами все чаще используется для точности установления тяжести диагноза, поскольку традиционные способы оценки СН могут быть ограничены из-за субъективной интерпретации, временно́го ограничения и иногда инвазивного характера применяемой методологии. Количество потенциальных биомаркеров, которые могут облегчить диагностику пациентов с СН и предоставить достоверную информацию о тяжести и прогнозе заболевания, экспоненциально возрастает каждый год. Поэтому при отборе потенциальных кандидатов в кардиомакеры необходимо учитывать многие факторы и их влияние на патофизиологические процессы в организме для определения четкого профиля риска у пациентов с СН.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Михеева Ольга Олеговна — аспирант ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: olga.mikheeva.92@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1721-5134
Домогатский Сергей Петрович — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: spdomo@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6527-2440
Ефремов Евгений Евгеньевич — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: eugene.efremov2017@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-7756-7027
Есипов Роман Станиславович — к.х.н., ст. научный сотрудник ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: esipov@ibch.ru; https://orcid.org/0000-0002-3231-5838