Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Михеева О.О.

ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия

Домогатский С.П.

Институт экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Ефремов Е.Е.

Институт экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Есипов Р.С.

ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН, Москва, Россия

Молекулярные маркеры диагностики сердечной недостаточности

Авторы:

Михеева О.О., Домогатский С.П., Ефремов Е.Е., Есипов Р.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиологический вестник. 2018;13(4): 62‑67

Просмотров: 1844

Загрузок: 94

Как цитировать:

Михеева О.О., Домогатский С.П., Ефремов Е.Е., Есипов Р.С. Молекулярные маркеры диагностики сердечной недостаточности. Кардиологический вестник. 2018;13(4):62‑67.
Mikheeva OO, Domogatsky SP, Efremov EE, Esipov RS. Molecular markers for diagnostics of cardiac failure. Russian Cardiology Bulletin. 2018;13(4):62‑67. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin20181304162

?>

Введение

Сердечная недостаточность (СН) остается важной проблемой здравоохранения, так как сопряжена с высокой частотой госпитализаций, смертностью и высокими затратами, несмотря на достигнутые успехи в лечении и диагностике данного заболевания. СН встречается у 1—2% взрослого населения [1, 2]. Основными факторами, способствующими развитию СН, являются атеросклеротическое поражение коронарных артерий, артериальная гипертония, сахарный диабет, генетическая предрасположенность к заболеванию, ожирение и хронические заболевания легких [3]. Первые и наиболее важные изменения миокарда, возникающие вследствие повышения постнагрузки или объемной перегрузки сердца, включают гипертрофию кардиомиоцитов, ускоренный цикл апоптоза—регенерации клеток и ремоделирование миокарда. Повреждение миокарда запускает несколько сигнальных путей на молекулярном уровне, что приводит к адаптивным реакциям. Из-за активации нейрогормональных каскадов выделяются вазоактивные компоненты (ангиотензин II, эндотелин-1 или вазопрессин). Последующая вазоконстрикция увеличивает внутриклеточную концентрацию кальция в кардиомиоцитах посредством индукции образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Чрезмерная концентрация кальция в клетке и повышенная сократительная способность миокрада способствуют нарушений ритма сердца, в крайних случаях приводящих к внезапной смерти [4]. Переход миоцитов к апоптозу в строго регулируемом сбалансированном клеточном цикле [5] вызывает сначала рассеянную, а позднее диффузную потерю кардиомиоцитов [6]. Эти процессы приводят к уменьшению сократительной функции миокарда желудочков и в конечном счете к развитию СН.

Последние десятилетия отмечены значительными достижениями в области диагностики СН благодаря появлению кардиомаркеров. При высокой распространенности сопутствующих заболеваний, связанных с СН, комплексный подход, использующий определение большого количества кардиомаркеров, перспективен в прогнозировании смертности, стратификации риска и сокращении повторных госпитализаций [7—9].

Биомаркеры кардиомиоцитов

Натрийуретические пептиды, которые включают мозговой натрийуретический пептид B-типа (BNP) и N-концевой фрагмент его прогормона (NT-proBNP), а также предсердный натрийуретический пептид (ANP), адреномедуллин и срединный фрагмент прогормона (MR-proANP), в настоящее время являются наиболее широко используемыми маркерами С.Н. Эти прогормоны высвобождаются при гемодинамическом стрессе и преобразуются в биологически активные натрийуретические пептиды, которые могут противодействовать стрессу, вызывая вазодилатацию, натрийурез и диурез [10]. BNP продуцируется миоцитами при стрессе из pre-proBNP путем его распада [11]. После высвобождения BNP связывается с NP-рецептором А, вызывая сигнальный каскад, который инициирует натрийурез, диурез, артериальную вазодилатацию, ингибирование роста сердечных и сосудистых миоцитов. BNP имеет период полураспада 20 мин [12] и выводится из кровообращения посредством эндоцитоза, почечной фильтрации или пассивной экскреции. Диагностическая значимость BNP была продемонстрирована в нескольких исследованиях, в связи с чем данный биомаркер является наиболее широко используемым при диагностике острой СН [13]. NT-proBNP образуется путем расщепления его предшественника proBNP, который претерпевает распад при действии двух конвертаз: фурина [14] и корина [15]. NT-proBNP образуется в наибольшей концентрации в левом желудочке, но также обнаруживается в определенном количестве в правом предсердии и правом желудочке. NT-proBNP имеет период полувыведения 60—90 мин и выводится из организма почками [16].

ANP не нашел широко применения в качестве маркера СН из-за быстрого клиренса, однако его срединный фрагмент (MR-proANP) был идентифицирован как надежный маркер СН [17], так как он деградирует и выводится из кровотока с меньшей скоростью.

Адреномедуллин (ADM) представляет собой 52-аминокислотный пептид. Его уровень повышается из-за повышенной объемной перегрузки и опосредуется вазоактивными гормонами [18]. Однако из-за быстрого выведения из кровотока и короткого периода полураспада (22 мин) использование ADM в качестве обычного биомаркера нецелесообразно [19]. MR-proADM, срединный сегмент предшественника pre-proADM, высвобождается в эквимолярных концентрациях в виде адреномедуллина и, следовательно, является более удобным в использовании ввиду его более длительного периода полураспада [18].

Для использования в диагностикумах натрийуретические пептиды получают в клетках E. coli в составе гибридного белка. В качестве аффинной метки используют последовательность гистидинов на N-конце [20].

Первоначально BNP получали из экстракта мозговой ткани свиньи, поэтому он называется «мозговой натрийуретический пептид» [21]. Впоследствии BNP был обнаружен в гораздо больших концентрациях в сердечных тканях [22]. PreproBNP состоит из 134 аминокислот, 26 из которых представляют собой сигнальную последовательность, за которой следует proBNP из 108 аминокислот. Концентрация BNP в плазме крови колеблется в зависимости от заболевания. Наиболее значимое увеличение BNP наблюдается при выраженной дилатации камер сердца [23]. Такие факторы, как возраст, индекс массы тела (ИМТ), функция почек, могут влиять на уровень натрийуретических гормонов, приводя к значениям «серой зоны», поэтому точность интерпретации результатов имеет решающее значение. Для BNP значения «серой зоны» составляют 100—400 пг/мл [24]. У пациентов с ИМТ >35 кг/м2 быстрое выведение натрийуретических пептидов происходит из-за клиренса рецепторов в адипоцитах, что приводит к снижению уровня BNP в плазме крови [25]. У данной категории пациентов можно использовать более низкие значения BNP (<50 пг/мл) для исключения СН [24].

NT-proBNP

Уровень NT-proBNP повышается вместе с другими натрийуретическими пептидами при СН. В последние годы количественный анализ уровня NT-proBNP широко используется для диагностики С.Н. При обследовании 221 пациента, предъявляющих жалобы на одышку, регистрировали значимую корреляцию между уровнем NT-proBNP и стадией СН (р<0,0005) [26]. При анализе уровня NT-proBNP СН была зафиксирована в 24,4%, легочная недостаточность — в 47,5% и в 23,5% случаев наблюдали сочетание сердечной и легочной недостаточности [26]. В некоторых исследованиях было показано, что NT-proBNP превосходит другие натрийуретические пептиды в диагностической точности. Уровни NT-proBNP при госпитализации и выписке у пациентов с хронической СН из группы высокого риска после декомпенсации обладали прогностической значимостью в отношении смертности [27]. Таким образом, NT-proBNP обладает наибольшей ценностью при диагностике и прогнозировании СН по сравнению с другими натрийуретическими пептидами [28].

Натрийуретический пептид типа А

Диагностическая значимость MR-proANP по сравнению с BNP недавно была продемонстрирована в исследовании Biomarkers in ACute Heart Failure (BACH) [29]. При диагностике острой СН у пациентов с одышкой уровень MR-proANP был не ниже уровня BNP. Объединение MR-proANP и BNP увеличило диагностическую точность с 73,6 до 76,6%. В областях, где BNP и NT-proBNP могут быть менее информативными (ожирение, пожилой возраст, хроническая болезнь почек), MR-proANP увеличивает диагностическую значимость совместно с другими кардиомаркерами [29]. В исследовании «Malmö Diet and Cancer Study» было проанализировано прогностическое значение MR-proANP и пяти других кардиомаркеров в развитии СН или фибрилляции предсердий. Из 5187 участников у 112 было зарегистрировано развитие СН, у 284 развилась фибрилляция предсердий в течение 14 лет наблюдения. MR-proANP, а также С-реактивный белок (CRP) и NT-proBNP были предикторами развития СН независимо от факторов риска или других маркеров [30]. При сравнении NT-proBNP и MR-proANP в выборке из 525 пациентов с хронической СН всех классов NYHA установлено, что MR-proANP положительно коррелирует с NT-proBNP, возрастом, фракцией выброса и креатинином и является прогностическим предиктором смертности [31]. Таким образом, MR-proBNP в спорных случаях имеет как диагностическую, так и прогностическую ценность при лечении пациентов с С.Н. При правильном использовании MR-proANP в спорных случаях может помочь в стратификации риска, особенно в сочетании с BNP и другими биомаркерами.

Адреномедуллин

В исследовании BACH была оценена прогностическая значимость MR-proADM у пациентов с острой СН [29]. Результаты исследования продемонстрировали, что MR-proADM (≥120 пмоль/л) оказался не хуже, чем BNP (≥100 пг/мл), для диагностики острой СН (разница в точности 0,9%). MR-proADM обладает дополнительными преимуществами в случае сложности в интерпретации BNP. I. Klip и соавт., изучавшие прогностический потенциал MR-proADM у пациентов с СН, продемонстрировали, что при повышеннии уровня MR-proADM в 3 раза выше риск смертности [32]. Многочисленные исследования, проведенные за последние десятилетия, расширили знания о роли адреномедуллина в прогнозировании острой и хронической СН. MR-proADM является надежным маркером для прогнозирования смертности у пациентов с СН, имеются также данные, указывающие на его превосходство над натрийуретическими пептидами в определенных клинических ситуациях.

Маркеры ремоделирования миоцитов

ST2, воспалительный цитокин, член семейства рецепторов интерлейкина (IL-1), как оказалось, обладает прогностической значимостью для определения смертности и возникновения СН у пациентов с острым инфарктом миокарда [33]. Считается, что ST2 участвует в модификации иммунологических процессов, опосредуемых Т-хелперами лимфоцитов [34]. Интерлейкин-33 (IL-33), гормон, который защищает от гипертрофии левого желудочка и фиброза миокарда [33], недавно был идентифицирован как лиганд для ST2. Взаимодействие между IL-33 и ST2L необходимо для защитного действия IL-33, что указывает на негативное воздействие sST2. Поскольку sST2 не содержит как трансмембранных, так и внутриклеточных доменов, он связывается с IL-33, нейтрализуя его без последующей активации сигнального пути. Таким образом, sST2 действует как рецептор, ограничивая доступность IL-33 для связывания и активации защитного эффекта ST2L [33]. Результаты исследования PRIDE показали, что у пациентов с одышкой уровень ST2 был значительно выше при наличии острой СН по сравнению с теми, у кого не наблюдали диастолической дисфункции левого желудочка [35]. Более высокие концентрации ST2 отмечены у пациентов с острой декомпенсированной СН и сниженной систолической функцией левого желудочка, чем у пациентов с «несистолической» С.Н. Было продемонстрировано, что ST2 по меньшей мере является предиктором смертности, так же как и NT-proBNP [35]. Кардимаркер sST2 для диагностикумов получают в составе гибридного белка sST2-EGFP. Экспрессию гибридного гена осуществляют с помощью модифицированных мезенхимальных стволовых клеток. Был получен гликозилированный sST2, полностью идентичный природному белку [36].

Ростовой фактор дифференцировки-15

Ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF-15) является членом суперсемейства трансформирующего фактора роста бета-цитокинов и признан маркером СН [37]. GDF-15 экспрессируется в основном в печени [38]. GDF-15 проявляет кардиопротективные свойства путем ингибирования апоптоза, гипертрофии и патологического ремоделирования. Сверхэкспрессия GDF-15 также происходит при других заболеваниях и состояниях, таких как некоторые виды рака, беременность, атеросклероз. У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, GDF-15 коррелирует с NT-proBNP, и вместе они указывают на высокий риск смерти или С.Н. Более высокие уровни GDF-15 у пациентов при поступлении ассоциировались с более высокими показателями смертности в течение 1 года. У пациентов с уровнем GDF-15 >1800 нг/л уровень смертности составлял 14%. Более высокие уровни GDF-15 были связаны с особенностями СН и биомаркерами нейрогормональной активации, воспалением, повреждением миоцитов и дисфункцией почек. У пациентов на ранних стадях СН GDF-15 был повышен по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев, постепенно увеличивался в связи с прогрессированием болезни и коррелировал с эхокардиографическими показателями [39]. GDF-15 можно использовать для идентификации пациентов, у которых наблюдается СН с сохраненной фракцией выброса. GDF-15 также может помочь дифференцировать пациентов с нормальной диастолической функцией и пациентов с бессимптомной диастолической дисфункцией левого желудочка. В целом GDF-15 является ценным как прогностическим, так и диагностическим маркером СН, хотя отсутствие специфичности делает невозможным его применение в качестве одиночного кардиомаркера для диагностики СН. GDF-15 следует использовать в сочетании с другими клиническими факторами и показателями для получения более конкретной информации о течении болезни [40].

GDF-15 получают, применяя систему экспрессии E. coli. Однако при использовании этой системы экспрессии образуется неактивная мономерная форма белка GDF-15. K. Unsicker и K. Kriegelstein удалось путем ренатурации получить активную димерную форму данного маркера [41].

Галектин-3

Галектин-3, секретируемый активированными макрофагами, вызывает фиброз миокарда путем активации пролиферации сердечных фибробластов и необратимого сшивания коллагена I в миоцитах [42]. В недавних исследованиях роли галектина-3 при СН продемонстрирована потенциальная клиническая ценность данного маркера в качестве прогностического показателя [43]. Наиболее изучена его роль в регуляции воспаления, иммунном ответе и онкологических заболеваниях, также галектин-3 выступает в качестве индикатора ремоделирования миокарда и фиброза. В исследовании PROVE IT-TIMI 22 более высокие уровни галектина-3 у госпитализированных пациентов наблюдали при наличии СН [44]. У пациентов с III и IV классами СН по NYHA уровень галектина-3 был выше, чем у пациентов с СН II класса. Было обнаружено, что галектин-3 коррелирует с цитокинами CRP, интерлейкином-6 (IL-6) и сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF). Экспрессия галектина-3 повышается, по-видимому, непосредственно при возникновении заболевания.

Маркеры повреждения миоцитов

У пациентов с острой СН преобладающей причиной ее развития является ишемия [45]. При сравнении высокочувствительного cTnI и NT-proBNP с сердечными тропонинами с использованием традиционного метода у 258 пациентов с застойной СН высокочувствительный тропонин (>0,03 нг/мл, р=0,016) и NT-proBNP (>627 пг/мл, р=0,0063) были единственными независимыми прогностическими маркерами. При многофакторном анализе уровня высокочувствительного cTnI и NT-proBNP при прогнозировании смертности у пациентов отношение риска составляло 5,74 (р<0,0001). Высокочувствительный анализ, безусловно, улучшил диагностические возможности при обследовании пациентов с острой СН. В исследовании, проведенном Y. Xue и соавт. у 144 пациентов с острой СН, было показано, что уровень тропонина I >23,25 нг/мл является повышенным [46]. В нескольких исследованиях была подтверждена важность измерения высокочувствительных сердечных тропонинов, которые были обнаружены в сыворотке крови у пациентов с хронической С.Н. Диагностическая значимость сердечного тропонина T (cTnT) при обнаружении повреждения миокарда была продемонстрирована в работе W. Miller и соавт. [47] у пациентов с бессимптомной СН III и IV функционального класса. Результаты показали, что у пациентов с неизменно повышенным уровнем тропонина (>0,01 нг/мл) даже при отсутствии клинических симптомов наблюдается повышенный риск смерти. Таким образом, измерение уровня тропонина либо его комбинаций с другими сердечными маркерами, такими как sST2 и NT-proBNP, может обеспечить дополнительную прогностическую информацию у пациентов с СН для дальнейшего планирования лечения.

Еще недавно при оценке больных с заболеваниями сердца не уделялось должного внимания нарушению функции почек. Точно так же не придавалось существенного значения и состоянию сердца у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Однако к настоящему времени убедительно доказано, что продолжительность жизни больных с ХПН в значительной степени определяется состоянием сердечно-сосудистой системы. Лишь недавно было установлено, что даже начальная стадия ХПН является значительным фактором сердечно-сосудистого риска. Поэтому, по заключению экспертов, оценку состояния почек необходимо включать в обследование кардиологических больных. Наиболее распространенным маркером ХПН является neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL). NGAL представляет собой белок семейства липокалина, который состоит из 178 аминокислот, с молекулярной массой 25 кДа. Он экспрессируется нейтрофилами и эпителиальными клетками [48]. Есть доказательства того, что NGAL является одним из первых маркеров почечной недостаточности, что подтверждено на животных моделях, и его уровень повышается в моче и крови людей вскоре после острой почечной недостаточности (ОПН). NGAL привлек внимание в качестве структурного биомаркера для диагностики ОПН и прогнозирования клинических исходов. Также уровень NGAL в сыворотке и моче изучали при хронической и острой С.Н. Обнаружено, что больные с хронической СН имеют значительно более высокий уровень NGAL в моче и сыворотке крови [49]. В исследовании OPTIMAAL в группе из 236 пациентов с острой СН на фоне инфаркта миокарда уровень сывороточного NGAL был повышен [50]. Пациенты с более высоким уровнем NGAL имели более высокий риск развития неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами, у которых этот уровень был более низким (134 против 84 нг/мл, р<0,001), а пациенты с повышенным уровнем как NGAL, так и BNP имели еще более высокий риск развития неблагоприятного исхода. Эти результаты показывают, что использование обоих маркеров может служить мощным инструментом в стратификации риска для пациентов с острой СН [51].

Прокальцитонин

При наличии у пациента пневмонии постановка диагноза СН может быть затруднительна [52]. Прокальцитонин (PCT) является предшественником кальцитонина в сыворотке крови, и было определено, что его уровень повышен при инфекциях, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями [52]. Исследования показывают, что уровень PCT значимо коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. Результаты недавно проведенного исследования BACH [53] продемонстрировали диагностическую значимость PCT у 1641 пациента с одышкой. Было обнаружено, что PCT коррелировал с 90-дневной смертностью пациентов с С.Н. При разделении пациентов на группы, основанные на уровнях PCT, были выявлены различные тенденции. При уровне PCT >0,21 нг/мл пациенты без приема антибиотикотерапии имели более низкую выживаемость. Лица с PCT <0,05 нг/мл имели повышенный уровень смертности на фоне приема антибактериальной терапии. В этом исследовании показано, что PCT может быть ценным диагностическим маркером недифференцированной одышки.

Заключение

Диагностика СН с помощью кардиомаркеров наряду с физическими методами все чаще используется для точности установления тяжести диагноза, поскольку традиционные способы оценки СН могут быть ограничены из-за субъективной интерпретации, временно́го ограничения и иногда инвазивного характера применяемой методологии. Количество потенциальных биомаркеров, которые могут облегчить диагностику пациентов с СН и предоставить достоверную информацию о тяжести и прогнозе заболевания, экспоненциально возрастает каждый год. Поэтому при отборе потенциальных кандидатов в кардиомакеры необходимо учитывать многие факторы и их влияние на патофизиологические процессы в организме для определения четкого профиля риска у пациентов с СН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Михеева Ольга Олеговна — аспирант ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: olga.mikheeva.92@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1721-5134

Домогатский Сергей Петрович — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: spdomo@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-6527-2440

Ефремов Евгений Евгеньевич — к.б.н., ведущий научный сотрудник лаборатории иммунохимии НИИ экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России; e-mail: eugene.efremov2017@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-7756-7027

Есипов Роман Станиславович — к.х.н., ст. научный сотрудник ФГБУН «Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» РАН; e-mail: esipov@ibch.ru; https://orcid.org/0000-0002-3231-5838

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail