Куликова О.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Мясников Р.П.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Мешков А.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Харлап М.С.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Корецкий С.Н.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Мершина Е.А.

ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Синицын В.Е.

ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Драпкина О.М.

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии

Некомпактная кардиомиопатия левого желудочка — клиническая и генетическая характеристика

Журнал: Кардиологический вестник. 2018;13(2): 26-31

Просмотров : 390

Загрузок : 13

Как цитировать

Куликова О. В., Мясников Р. П., Мешков А. Н., Харлап М. С., Корецкий С. Н., Мершина Е. А., Синицын В. Е., Драпкина О. М. Некомпактная кардиомиопатия левого желудочка — клиническая и генетическая характеристика. Кардиологический вестник. 2018;13(2):26-31. https://doi.org/10.17116/Cardiobulletin201813226

Авторы:

Куликова О.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (8)

Этиология и патогенез некомпактной кардиомиопатии левого желудочка

Некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМЛЖ) — редкое, гетерогенное заболевание, в основе которого лежит двуслойное строение миокарда. Один слой образован компактным миокардом, другой слой представляет собой губчатую структуру с множественными трабекулами и межтрабекулярными карманами, сообщающимися с полостью левого желудочка (ЛЖ). Типичный губчатый миокард в сочетании с врожденными пороками сердца описан еще в 1926 г. R. Grant [1]. В 1984 г. R. Engberding и F. Bender [2] первыми прижизненно диагностировали некомпактный миокард в отсутствие другой патологии сердца у взрослого человека, использовав двухмерную эхокардиографию (ЭхоКГ), которая показала наличие губчатого слоя с межтрабекулярными пространствами. В дальнейшем, в 1990 г. Т. Chin и соавт. [33] опубликовали 8 случаев некомпактного миокарда ЛЖ у пациентов в возрасте от 11 мес до 22,5 года без сопутствующей патологии и предложили переименовать заболевание в «изолированный некомпактный миокард левого желудочка». Тем самым подчеркивая, что в основе заболевания лежит несовершенство процессов эмбриогенеза. У заболевания были и другие названия, такие как «губчатый миокард», «гипертрабекулярный миокард», «фетальный миокард» [4—6].

В настоящее время НКМЛЖ относится к неклассифицируемым кардиопатиям Всемирной организацией здравоохранения [7] и Европейским обществом кардиологии (ESC) [8] и к генетическим кардиомиопатиям (КМП) Американской ассоциацией сердца (AHA) [9]. В 2013 г. была предложена новая классификация КМП (MOGE (S)) [10], в которой были отражены: M (morphofunctional) —морфологическая характеристика, O (organ involvement) — вовлечение в процесс различных органов и систем, G (genetic or familial inheritance) — тип наследования, E (etiological annotation) — этиология кардиопатии, S (Heart Failure Stage) — стадия сердечной недостаточности. Так, некомпактная КМП может быть как самостоятельной КМП (МLVNC), так и сочетаться с гипертрофической КМП (МLVNC+D). Более детальное и подробное описание нозологии позволило конкретизировать ряд особенностей заболевания, что в свою очередь помогло находить более индивидуальный подход к больным с КМП.

Генез развития заболевания до конца неясен. Существует несколько точек зрения на процесс формирования некомпактной КМП: нарушение процесса эмбриогенеза и развитие заболевания непосредственно в процессе жизни. В раннем периоде эмбриогенеза миокард представляет собой сетчатую рыхлую структуру с глубокими полостями и щелевидными пространствами, сообщающимися с полостью Л.Ж. На 5—8-й недели нормального эмбриогенеза происходит уплотнение сетчатого губчатого слоя с формированием нормального «компактного» слоя, начиная от основания сердца к его верхушке, от эпикарда к эндокарду. Одновременно с этими процессами начинает формироваться коронарный кровоток, и межтрабекулярные пространства уменьшаются до капилляров [11]. Как правило, уплотнение трабекулярного слоя активнее происходит в ЛЖ, поэтому миокард правого желудочка (ПЖ) в норме имеет более губчатую структуру. Теория врожденной патологии подразумевает, что происходит нарушение нормального морфогенеза — уплотнения губчатого слоя, механизм нарушения которого до конца неясен, в результате чего миокард сохраняет губчатую структуру с выраженными трабекулами и глубокими межтрабекулярными пространствами.

Несмотря на неоспоримую теорию нарушения процессов эмбриогенеза, лежащих в основе развития некомпактного миокарда, существует ряд исследований, подтверждающий гипотезу, что механизмы, ведущие к возникновению некомпактного слоя или увеличению трабекулярности, могут происходить в течение жизни. У молодых спортсменов повышенная трабекулярность может стать следствием ремоделирования миокарда [12]. В этом случае может стать заметным некомпактный слой, но компактный слой остается более выраженным. Высказано предположение, что подробное обследование (электрокардиография, ЭхоКГ, суточное мониторирование электрокардиограммы и магнитно-резонансная томография) способствует распознаванию доброкачественной повышенной трабекулярности, которая может быть физиологической адаптацией к физической нагрузке и может рассматриваться как норма у спортсменов. Увеличение трабекулярности ЛЖ наблюдается у женщин во время беременности, свидетельствуя, что трабекулярность — это ответ на повышение нагрузки ЛЖ или на другие адаптационные механизмы, связанные с беременностью [13]. Кроме того, увеличение трабекулярности наблюдается у отдельных лиц с серповидно-клеточной анемией и может представлять собой излишний ответ миокарда на увеличение преднагрузки [14]. Таким образом, эти доказательства подтверждают гипотезу о возможности возникновения некомпактного миокарда вследствие различных причин, включая беременность, серповидно-клеточную анемию, и профессиональную физическую подготовку.

Истинную распространенность некомпактной кардиомиопатии сложно определить, потому что диагностические критерии не стандартизованы. Большинство исследований, посвященных этой проблеме, проводятся у пациентов с наличием симптомов, а также у родственников больных [15, 16]. Поэтому основным ограничением является то, что доступные данные о распространенности заболевания получены из ретроспективных анализов с узкой выборкой. В исследовании, проведенном в Швейцарии с января 1984 г. по декабрь 1998 г., только у 0,014% пациентов был выявлен некомпактный миокард ЛЖ [15]. Однако за последнее десятилетие интерес к проблеме некомпактного миокарда ЛЖ растет. Этому способствовало появление современных методов визуализации сердца, что позволило диагностировать патологию чаще. Таким образом, в швейцарском исследовании сильно занижена истинная распространенность заболевания. При этом некомпактный миокард ЛЖ встречается намного чаще у пациентов с сердечной недостаточностью [16, 17].

Для НКМЛЖ характерны различные варианты возникновения. Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Семейная форма НКМЛЖ наблюдается в 18—36% случаев у взрослого населения [3, 18]. Среди детей семейная форма НКМЛЖ встречается в 50% случаев.

Генетика НКМЛЖ

НКМЛЖ — это генетически гетерогенное заболевание со спорадическими и семейными случаями. Оно может быть связано с мутациями в митохондриях, цитоскелете, Z-линии и саркомерными белками. Аутосомно-доминантное наследование [19] встречается чаще, чем с X-сцепленное [20]. Кроме того, встречается аутосомно-рецессивный тип наследования. Вопрос пенетрантности остается нерешенным. У некоторого числа детей с хромосомными аберрациями описана некомпактность миокарда ЛЖ [21]. Генетические причины некомпактной КМП неоднородны и, вероятно, лежат в области двух метаболических путей (в зависимости от клинического фенотипа). Наиболее частый путь, связывающий фенотип с первичной мутацией, — нарушение белок-белкового взаимодействия в следующих системах: система, задействованная в структурных белках сердечной мышцы (например, белки саркомеров), и система протеинов, задействованных в эмбриональном развитии сердечно-сосудистой системы (например, NOTCH сигнальный путь) [21].

Известно более 60 генов, мутации в которых приводят к развитию НКМЛЖ. Согласно данным литературы, мутации в генах, кодирующих белки саркомеров (MYH7, ACTC1, TNNT2, MYBPC3, TPM1 и TNNI3), вероятно, обусловливают почти 1/5 семейных случаев некомпактного миокарда. J. Towbin и соавт. [21] у пациентов без врожденных пороков сердца выявили мутации в Z-линии, кодирующей белок LDB3. Y. Hoedemaekers и соавт. [18] показали, что некомпактная КМП может быть связана с генетическими вариантами генов — TAZ и LMNA, которые кодируют белки, связывающие кальций. A. Postma и соавт. [22] отметили, что при распространенности в 29% мутаций в генах, кодирующих белки саркомеров, доля мутаций в генах MYH7 и MYBPC3 была наибольшей (13 и 8% соответственно) [18, 21—24].

J. Towbin и соавт. [20] показали, что мутации в гене SCN5A, кодирующем натриевые каналы, связаны с нарушениями ритма у пациентов с некомпактной КМП. Мутации в гене, кодирующем белок цитоскелета дистрофин, являются причиной мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера у мальчиков, и также описаны у пациентов с некомпактной КМП. Кроме того, гомозиготная делеция 2 п.о. (5208_5209delAG) в области альтернативного сплайсинга гена DSP, способная вызывать аритмогенную и дилатационную КМП, также была описана у пациентов с некомпактной КМП [24].

X-связанный тип некомпактной КМП, как правило, ассоциирован с тяжелым мультисистемным заболеванием — синдромом Барта (мутации в гене TAZ), поражающим в основном мужчин, хотя описан случай синдрома Барта у женщины [25]. Мутация в гене TAZ затрагивает функционирование митохондрий и саркомеров, что приводит к КМП (не только некомпактной), скелетной миопатии, циклической нейтропении и дефициту ключевого фосфолипида мембраны кардиомиоцитов и митохондрий под названием «кардиолипин» (Finsterer, 2009). Мутации митохондриального генома также были описаны у пациентов с некомпактной КМП [26]. Несколько мутаций в генах, вызывающих врожденные пороки сердца в сочетании с некомпактной КМП, описаны в литературе. Так, J. Towbin и соавт. [20] выявили каузальные мутации в гене DTNA у пациентов с синдром гипоплазии левых отделов сердца и некомпактной КМП. Мутации в гене Nkx2−5 были определены у детей с некомпактной КМП и дефектом межпредсердной перегородки; мутации гена MYH7 описаны у пациентов с некомпактной КМП и аномалией Эбштейна [22, 27].

Следующие хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с некомпактной КМП и синдромальными заболеваниями: делеция 1p36, делеция 7p14—3p14.1, субтеломерная делеция 18p, делеция 22q11.2, трисомия 18 и 13, делеция 8p23.1, тетрасомия 5q35.2—5q35, мутации RPS6KA3 (синдром Coffi n-Lowry), NSD1 мутация (синдром Сотоса) и удвоение PMP22 (тип Шарко—Мари—Тута 1А) [4, 9, 28—33].

В то же время при генетическом тестировании семейных форм некомпактной КМП патогенные варианты в уже известных генах, связанных с заболеванием, выявляются не более чем в половине случаев [15]. Это свидетельствует о наличии других еще неизученных генов; при этом, перечень генных локусов продолжает пополняться. Так, ранее мы выявили новый вариант гена DES c.330_338del, который отвечает за развитие как миофибриллярной миопатии, так и НКМЛЖ [34].

Диагностика и клиническое течение заболевания

В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НКМЛЖ остается ЭхоКГ. Характерными эхокардиографическими особенностями заболевания являются толстый двухслойный миокард, состоящий из некомпактного и компактного слоев, выраженные трабекулы и глубокие межтрабекулярные выемки, карманы. Существует ряд диагностических критериев заболевания, позволяющих поставить диагноз. Т. Chin и соавт. [3] первыми предложили критерии диагностики НКМЛЖ. В своей работе они вычислили соотношение между расстоянием от эпикарда до верхушки трабекул (Y) (Х) и расстоянием от эпикарда до основания трабекул, измеренное в конце диастолы в парастернальной проекции по короткой оси. И отношение Х/Y <0,5 на основе измерений позволяет поставить диагноз НКМЛЖ [3]. Однако Т. Chin и соавт. не учитывали в своих критериях наличие определенного количества трабекул и кровотока в межтрабекулярных пространствах при цветовой допплерографии. В 2001 г. свои критерии предложили R. Jenni и соавт. [35]: наличие двухслойной структуры сердца, трабекул и кровотока между ними, соотношение между толщиной некомпактного слоя и толщиной компактного >2,0 (измеренное в конце систолы, в проекции короткой оси) в отсутствие других аномалий сердца. В дальнейшем свои критерии предложили С. Stöllberger и соавт. [5, 36]. Эти критерии включают двухслойных миокард, наличие межтрабекулярных пространств, сообщающиеся с полостью ЛЖ, и наличие больше трех трабекул той же эхогенности, что и миокард, определяемых во время диастолы и расположенных апикально по отношению к папиллярным мышцам. В 2012 г. T. Paterick и соавт. [37] предложили оценить размер трабекул по отношению к толщине компактного слоя на разных срезах ЛЖ в течение всего сердечного цикла из разных проекций. Лучшей позицией авторы считают короткую ось в конце диастолы, поскольку в диастолу наиболее точно можно оценить толщину компактного и некомпактного слоя, при этом отношение некомпактного к компактному слою (NC/C) более 2 удовлетворяет критериям НКМЛЖ. При сочетании с измененной функцией и механикой сокращения миокарда возможно поставить диагноз [37].

Иногда для уточнения диагноза требуется магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца. Данный вид исследования позволяет выявлять структуру миокарда с высоким пространственным разрешением. МРТ сердца позволяет проводить дифференциальную диагностику НКМЛЖ с аномальными хордами, дилатационной КМП с декомпенсированным гипертоническим сердцем, тромбозом верхушки ЛЖ, с апикальной формой гипертрофической КМП. Существует ряд диагностических критериев, позволяющих установить диагноз НМЛЖ.

Метод S. Petersen и соавт. [38]: измерения проводятся по длинной оси на уровне между митральным клапаном и верхушкой ЛЖ в конце диастолы, сравнивается толщина некомпактного и компактного слоев. Соотношение этих величин более 2,3 позволяет установить диагноз НМЛЖ [38]. Наиболее частая локализация некомпактного миокарда — средние, верхушечные сегменты и верхушка Л.Ж. Крайне редко некомпактный миокард выявляется в базальных сегментах.

В 2007 г. R. Stacey и соавт. [39] предложили оценивать соотношение компактного и некомпактного слоев в конце систолы; полученное соотношение больше 2 также свидетельствует о наличии НКМЛЖ.

Наибольшую чувствительность и специфичность (91,6 и 86,5% соответственно) имеет метод, разработанный A. Jacquier и соавт. [40]. Они предложили проводить вычисление общей массы миокарда и массы непосредственно некомпактного слоя, а затем оценивать их соотношение; соотношение 20% и более является критерием некомпактного.

Для НКМЛЖ характерна триада симптомов: нарушения ритма и проводимости сердца, сердечная недостаточность и тромбоэмболические осложнения.

У пациентов с НМЛЖ в 88—94% случаев выявляются изменения на ЭКГ [5, 15]. При этом дисфункция синусового узла может быть начальным клиническим проявлением заболевания [41]. У 5—29% пациентов диагностируется фибрилляция предсердий [42]. Желудочковые нарушения ритма являются ведущими в структуре заболевания и выявляются с частотой 19—47% [43].

Сердечная недостаточность у пациентов с НМЛЖ может быть как систолическая, так и диастолическая. Причина развития систолической дисфункции до конца не ясна. Одна из возможных причин — гипоперфузия субэндокардиальных слоев при наличии сохранных коронарных артерий [3, 42].

Тромбоэмболические осложнения возникают у пациентов с НМЛЖ с частотой 13—24% [44]. Тромбоэмболические осложнения могут проявляться как инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, мезентериальный тромбоз, инфаркт почек или периферическая эмболия [42, 45, 46]. Причиной этих осложнений могут служить тромбы, которые образовались в полости ЛЖ, в следствии систолической дисфункции и наличия повышенной трабекулярности и глубоких межтрабекулярных пространств [44].

НКМЛЖ можно рассматривать как самостоятельное заболевание (изолированный НКМЛЖ) или как сочетанную патологию с некардиальными и кардиальными заболеваниями. Например, НКМЛЖ встречается у пациентов с тафазинопатиями (вызванными мутациями в гене TAZ [Tafazzin или G4.5]) с дилатационным и гипокинетическим фенотипом [20, 23, 47—49]. В качестве структурного признака с потенциальным и функциональным влиянием НМЛЖ может способствовать дисфункции ЛЖ при сочетанных кардиологических заболеваниях, таких как ишемическая болезнь сердца или врожденный порок сердца. На основании современных представлений НКМЛЖ можно сгруппировать следующим образом:

— изолированная НКМЛЖ. Наличие некомпактного миокарда в ЛЖ, нормальная систолическая и диастолическая функция ЛЖ, толщина стенок. Генетические особенности для такого течения заболевания пока не известны. Но наличие морфологических изменений в виде зон некомпактного миокарда должны рассматриваться как предрасполагающие факторы для будущего возможного прогрессирования КМП [50];

— сочетание НКМЛЖ с врожденными пороками сердца. Наиболее часто НКМЛЖ сочетается с такими пороками сердца, как открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, но также с более тяжелыми, как аномалия Эбштейна или гипоплазия левых отделов сердца [28, 51];

— аритмическая форма НКМЛЖ, для которой характерны нормальные размеры сердца, сохраненная систолическая функция ЛЖ и наличие желудочковых нарушений ритма сердца. Они являются независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с НКМЛЖ в отличие от пациентов с такими же нарушениями ритма сердца в отсутствие некомпактного миокарда [52—54];

— дилатационный тип НКМЛЖ, характеризуется дилатацией ЛЖ и снижением его систолической функцией. При данном типе НКМЛЖ наблюдается волнообразное течение с периодами улучшения систолической функции и уменьшения камер сердца [4, 16];

— гипертрофический тип. Характеризуется обычно асимметрично утолщенной перегородкой с нарушенной диастолической и повышенной систолической функцией. При дальнейшем прогрессировании заболевания наблюдаются дилатация полостей и снижение систолической функции [55];

— смешанный фенотип (гипертрофический + дилатационный), для которого характерны утолщение стенок, дилатация и снижение систолической функции Л.Ж. Этот фенотип ассоциирован с повышенным риском смерти и встречается у детей с метаболическими или митохондриальными заболеваниями [55]. Прогноз у пациентов с этим фенотипом хуже, чем у пациентов с дилатационным типом;

— поражение ПЖ, или бивентрикулярный тип НКМЛЖ. Хактеризуется повышенной трабекулярностью как ПЖ, так и Л.Ж. Известные диагностические критерии не применимы для оценки некомпактного слоя ПЖ [56]. Для данного типа характерно наличие выраженной трабекулярности и губчатого миокарда в ПЖ чаще всего на латеральной стенке ПЖ, с поражением трикуспидального клапана в тяжелых случаях [4];

— рестриктивный тип НКМЛЖ. Встречается крайне редко. Для него характерны расширение левого или обоих предсердий и диастолическая дисфункция. Этот фенотип имитирует клиническое течение рестриктивных КМП. Пациенты, как правило, имеют плохой прогноз из-за внезапных кардиальных осложнений, связанных с аритмией, или реже сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса [55].

Приобретенная и потенциально обратимая НКМЛЖ, как сообщалось ранее, встречается у спортсменов, беременных, пациентов с анемией, хронической почечной недостаточностью [13, 14, 57]. Эти наблюдения расширяют диапазон этиопатогенетических гипотез от нарушения процессов эмбриогенеза до приобретенных патогенетических звеньев, включая гемодинамический, а также фенотип управляемую экспрессию генов.

Заключение

Таким образом, НКМЛЖ представляет собой редкое, генетически гетерогенное заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом для пациентов. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения являются единственной возможностью для пациента снизить риск развития тромбоэмболических осложнений и проявлений сердечной недостаточности. С появлением современных методов визуализации сердца и внедрением в клиническую практику генетических методов исследования ранняя диагностика данного заболевания стала возможной.

Работа поддержана средствами гранта РФФИ 17−04−00521 А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Куликова Ольга Викторовна — врач-кардиолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: olgakulikova2014@mail.ru

Мясников Роман Петрович — к.м.н., н.с. отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: rmyasnikov@gnicpm.ru

Мешков Алексей Николаевич — к.м.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; тел.: +7(901)512-1271$ e-mail: meshkov@lipidclinic.ru

Харлап Мария Сергеевна — к.м.н., с.н.с отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: mkharlap@gnicpm.ru

Корецкий Сергей Николаевич — к.м.н., с.н.с. отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: skoretskiy@gnicpm.ru

Мершина Елена Александровна — к.м.н., заведующая отделением томографии ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, доцент кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России

Синицын Валентин Евгеньевич — д.м.н., проф., руководитель Центра лучевой диагностики ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России; e-mail: vsini@mail.ru

Драпкина Оксана Михайловна — член-корр. РАН, д.м.н., проф., директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: odrapkina@gnicpm.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail