Этиология и патогенез некомпактной кардиомиопатии левого желудочка
Некомпактная кардиомиопатия левого желудочка (НКМЛЖ) — редкое, гетерогенное заболевание, в основе которого лежит двуслойное строение миокарда. Один слой образован компактным миокардом, другой слой представляет собой губчатую структуру с множественными трабекулами и межтрабекулярными карманами, сообщающимися с полостью левого желудочка (ЛЖ). Типичный губчатый миокард в сочетании с врожденными пороками сердца описан еще в 1926 г. R. Grant [1]. В 1984 г. R. Engberding и F. Bender [2] первыми прижизненно диагностировали некомпактный миокард в отсутствие другой патологии сердца у взрослого человека, использовав двухмерную эхокардиографию (ЭхоКГ), которая показала наличие губчатого слоя с межтрабекулярными пространствами. В дальнейшем, в 1990 г. Т. Chin и соавт. [33] опубликовали 8 случаев некомпактного миокарда ЛЖ у пациентов в возрасте от 11 мес до 22,5 года без сопутствующей патологии и предложили переименовать заболевание в «изолированный некомпактный миокард левого желудочка». Тем самым подчеркивая, что в основе заболевания лежит несовершенство процессов эмбриогенеза. У заболевания были и другие названия, такие как «губчатый миокард», «гипертрабекулярный миокард», «фетальный миокард» [4—6].
В настоящее время НКМЛЖ относится к неклассифицируемым кардиопатиям Всемирной организацией здравоохранения [7] и Европейским обществом кардиологии (ESC) [8] и к генетическим кардиомиопатиям (КМП) Американской ассоциацией сердца (AHA) [9]. В 2013 г. была предложена новая классификация КМП (MOGE (S)) [10], в которой были отражены: M (morphofunctional) —морфологическая характеристика, O (organ involvement) — вовлечение в процесс различных органов и систем, G (genetic or familial inheritance) — тип наследования, E (etiological annotation) — этиология кардиопатии, S (Heart Failure Stage) — стадия сердечной недостаточности. Так, некомпактная КМП может быть как самостоятельной КМП (МLVNC), так и сочетаться с гипертрофической КМП (МLVNC+D). Более детальное и подробное описание нозологии позволило конкретизировать ряд особенностей заболевания, что в свою очередь помогло находить более индивидуальный подход к больным с КМП.
Генез развития заболевания до конца неясен. Существует несколько точек зрения на процесс формирования некомпактной КМП: нарушение процесса эмбриогенеза и развитие заболевания непосредственно в процессе жизни. В раннем периоде эмбриогенеза миокард представляет собой сетчатую рыхлую структуру с глубокими полостями и щелевидными пространствами, сообщающимися с полостью Л.Ж. На 5—8-й недели нормального эмбриогенеза происходит уплотнение сетчатого губчатого слоя с формированием нормального «компактного» слоя, начиная от основания сердца к его верхушке, от эпикарда к эндокарду. Одновременно с этими процессами начинает формироваться коронарный кровоток, и межтрабекулярные пространства уменьшаются до капилляров [11]. Как правило, уплотнение трабекулярного слоя активнее происходит в ЛЖ, поэтому миокард правого желудочка (ПЖ) в норме имеет более губчатую структуру. Теория врожденной патологии подразумевает, что происходит нарушение нормального морфогенеза — уплотнения губчатого слоя, механизм нарушения которого до конца неясен, в результате чего миокард сохраняет губчатую структуру с выраженными трабекулами и глубокими межтрабекулярными пространствами.
Несмотря на неоспоримую теорию нарушения процессов эмбриогенеза, лежащих в основе развития некомпактного миокарда, существует ряд исследований, подтверждающий гипотезу, что механизмы, ведущие к возникновению некомпактного слоя или увеличению трабекулярности, могут происходить в течение жизни. У молодых спортсменов повышенная трабекулярность может стать следствием ремоделирования миокарда [12]. В этом случае может стать заметным некомпактный слой, но компактный слой остается более выраженным. Высказано предположение, что подробное обследование (электрокардиография, ЭхоКГ, суточное мониторирование электрокардиограммы и магнитно-резонансная томография) способствует распознаванию доброкачественной повышенной трабекулярности, которая может быть физиологической адаптацией к физической нагрузке и может рассматриваться как норма у спортсменов. Увеличение трабекулярности ЛЖ наблюдается у женщин во время беременности, свидетельствуя, что трабекулярность — это ответ на повышение нагрузки ЛЖ или на другие адаптационные механизмы, связанные с беременностью [13]. Кроме того, увеличение трабекулярности наблюдается у отдельных лиц с серповидно-клеточной анемией и может представлять собой излишний ответ миокарда на увеличение преднагрузки [14]. Таким образом, эти доказательства подтверждают гипотезу о возможности возникновения некомпактного миокарда вследствие различных причин, включая беременность, серповидно-клеточную анемию, и профессиональную физическую подготовку.
Истинную распространенность некомпактной кардиомиопатии сложно определить, потому что диагностические критерии не стандартизованы. Большинство исследований, посвященных этой проблеме, проводятся у пациентов с наличием симптомов, а также у родственников больных [15, 16]. Поэтому основным ограничением является то, что доступные данные о распространенности заболевания получены из ретроспективных анализов с узкой выборкой. В исследовании, проведенном в Швейцарии с января 1984 г. по декабрь 1998 г., только у 0,014% пациентов был выявлен некомпактный миокард ЛЖ [15]. Однако за последнее десятилетие интерес к проблеме некомпактного миокарда ЛЖ растет. Этому способствовало появление современных методов визуализации сердца, что позволило диагностировать патологию чаще. Таким образом, в швейцарском исследовании сильно занижена истинная распространенность заболевания. При этом некомпактный миокард ЛЖ встречается намного чаще у пациентов с сердечной недостаточностью [16, 17].
Для НКМЛЖ характерны различные варианты возникновения. Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Семейная форма НКМЛЖ наблюдается в 18—36% случаев у взрослого населения [3, 18]. Среди детей семейная форма НКМЛЖ встречается в 50% случаев.
Генетика НКМЛЖ
НКМЛЖ — это генетически гетерогенное заболевание со спорадическими и семейными случаями. Оно может быть связано с мутациями в митохондриях, цитоскелете, Z-линии и саркомерными белками. Аутосомно-доминантное наследование [19] встречается чаще, чем с X-сцепленное [20]. Кроме того, встречается аутосомно-рецессивный тип наследования. Вопрос пенетрантности остается нерешенным. У некоторого числа детей с хромосомными аберрациями описана некомпактность миокарда ЛЖ [21]. Генетические причины некомпактной КМП неоднородны и, вероятно, лежат в области двух метаболических путей (в зависимости от клинического фенотипа). Наиболее частый путь, связывающий фенотип с первичной мутацией, — нарушение белок-белкового взаимодействия в следующих системах: система, задействованная в структурных белках сердечной мышцы (например, белки саркомеров), и система протеинов, задействованных в эмбриональном развитии сердечно-сосудистой системы (например, NOTCH сигнальный путь) [21].
Известно более 60 генов, мутации в которых приводят к развитию НКМЛЖ. Согласно данным литературы, мутации в генах, кодирующих белки саркомеров (MYH7, ACTC1, TNNT2, MYBPC3, TPM1 и TNNI3), вероятно, обусловливают почти 1/5 семейных случаев некомпактного миокарда. J. Towbin и соавт. [21] у пациентов без врожденных пороков сердца выявили мутации в Z-линии, кодирующей белок LDB3. Y. Hoedemaekers и соавт. [18] показали, что некомпактная КМП может быть связана с генетическими вариантами генов — TAZ и LMNA, которые кодируют белки, связывающие кальций. A. Postma и соавт. [22] отметили, что при распространенности в 29% мутаций в генах, кодирующих белки саркомеров, доля мутаций в генах MYH7 и MYBPC3 была наибольшей (13 и 8% соответственно) [18, 21—24].
J. Towbin и соавт. [20] показали, что мутации в гене SCN5A, кодирующем натриевые каналы, связаны с нарушениями ритма у пациентов с некомпактной КМП. Мутации в гене, кодирующем белок цитоскелета дистрофин, являются причиной мышечных дистрофий Дюшенна и Беккера у мальчиков, и также описаны у пациентов с некомпактной КМП. Кроме того, гомозиготная делеция 2 п.о. (5208_5209delAG) в области альтернативного сплайсинга гена DSP, способная вызывать аритмогенную и дилатационную КМП, также была описана у пациентов с некомпактной КМП [24].
X-связанный тип некомпактной КМП, как правило, ассоциирован с тяжелым мультисистемным заболеванием — синдромом Барта (мутации в гене TAZ), поражающим в основном мужчин, хотя описан случай синдрома Барта у женщины [25]. Мутация в гене TAZ затрагивает функционирование митохондрий и саркомеров, что приводит к КМП (не только некомпактной), скелетной миопатии, циклической нейтропении и дефициту ключевого фосфолипида мембраны кардиомиоцитов и митохондрий под названием «кардиолипин» (Finsterer, 2009). Мутации митохондриального генома также были описаны у пациентов с некомпактной КМП [26]. Несколько мутаций в генах, вызывающих врожденные пороки сердца в сочетании с некомпактной КМП, описаны в литературе. Так, J. Towbin и соавт. [20] выявили каузальные мутации в гене DTNA у пациентов с синдром гипоплазии левых отделов сердца и некомпактной КМП. Мутации в гене Nkx2−5 были определены у детей с некомпактной КМП и дефектом межпредсердной перегородки; мутации гена MYH7 описаны у пациентов с некомпактной КМП и аномалией Эбштейна [22, 27].
Следующие хромосомные аномалии были выявлены у пациентов с некомпактной КМП и синдромальными заболеваниями: делеция 1p36, делеция 7p14—3p14.1, субтеломерная делеция 18p, делеция 22q11.2, трисомия 18 и 13, делеция 8p23.1, тетрасомия 5q35.2—5q35, мутации RPS6KA3 (синдром Coffi n-Lowry), NSD1 мутация (синдром Сотоса) и удвоение PMP22 (тип Шарко—Мари—Тута 1А) [4, 9, 28—33].
В то же время при генетическом тестировании семейных форм некомпактной КМП патогенные варианты в уже известных генах, связанных с заболеванием, выявляются не более чем в половине случаев [15]. Это свидетельствует о наличии других еще неизученных генов; при этом, перечень генных локусов продолжает пополняться. Так, ранее мы выявили новый вариант гена DES c.330_338del, который отвечает за развитие как миофибриллярной миопатии, так и НКМЛЖ [34].
Диагностика и клиническое течение заболевания
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НКМЛЖ остается ЭхоКГ. Характерными эхокардиографическими особенностями заболевания являются толстый двухслойный миокард, состоящий из некомпактного и компактного слоев, выраженные трабекулы и глубокие межтрабекулярные выемки, карманы. Существует ряд диагностических критериев заболевания, позволяющих поставить диагноз. Т. Chin и соавт. [3] первыми предложили критерии диагностики НКМЛЖ. В своей работе они вычислили соотношение между расстоянием от эпикарда до верхушки трабекул (Y) (Х) и расстоянием от эпикарда до основания трабекул, измеренное в конце диастолы в парастернальной проекции по короткой оси. И отношение Х/Y <0,5 на основе измерений позволяет поставить диагноз НКМЛЖ [3]. Однако Т. Chin и соавт. не учитывали в своих критериях наличие определенного количества трабекул и кровотока в межтрабекулярных пространствах при цветовой допплерографии. В 2001 г. свои критерии предложили R. Jenni и соавт. [35]: наличие двухслойной структуры сердца, трабекул и кровотока между ними, соотношение между толщиной некомпактного слоя и толщиной компактного >2,0 (измеренное в конце систолы, в проекции короткой оси) в отсутствие других аномалий сердца. В дальнейшем свои критерии предложили С. Stöllberger и соавт. [5, 36]. Эти критерии включают двухслойных миокард, наличие межтрабекулярных пространств, сообщающиеся с полостью ЛЖ, и наличие больше трех трабекул той же эхогенности, что и миокард, определяемых во время диастолы и расположенных апикально по отношению к папиллярным мышцам. В 2012 г. T. Paterick и соавт. [37] предложили оценить размер трабекул по отношению к толщине компактного слоя на разных срезах ЛЖ в течение всего сердечного цикла из разных проекций. Лучшей позицией авторы считают короткую ось в конце диастолы, поскольку в диастолу наиболее точно можно оценить толщину компактного и некомпактного слоя, при этом отношение некомпактного к компактному слою (NC/C) более 2 удовлетворяет критериям НКМЛЖ. При сочетании с измененной функцией и механикой сокращения миокарда возможно поставить диагноз [37].
Иногда для уточнения диагноза требуется магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца. Данный вид исследования позволяет выявлять структуру миокарда с высоким пространственным разрешением. МРТ сердца позволяет проводить дифференциальную диагностику НКМЛЖ с аномальными хордами, дилатационной КМП с декомпенсированным гипертоническим сердцем, тромбозом верхушки ЛЖ, с апикальной формой гипертрофической КМП. Существует ряд диагностических критериев, позволяющих установить диагноз НМЛЖ.
Метод S. Petersen и соавт. [38]: измерения проводятся по длинной оси на уровне между митральным клапаном и верхушкой ЛЖ в конце диастолы, сравнивается толщина некомпактного и компактного слоев. Соотношение этих величин более 2,3 позволяет установить диагноз НМЛЖ [38]. Наиболее частая локализация некомпактного миокарда — средние, верхушечные сегменты и верхушка Л.Ж. Крайне редко некомпактный миокард выявляется в базальных сегментах.
В 2007 г. R. Stacey и соавт. [39] предложили оценивать соотношение компактного и некомпактного слоев в конце систолы; полученное соотношение больше 2 также свидетельствует о наличии НКМЛЖ.
Наибольшую чувствительность и специфичность (91,6 и 86,5% соответственно) имеет метод, разработанный A. Jacquier и соавт. [40]. Они предложили проводить вычисление общей массы миокарда и массы непосредственно некомпактного слоя, а затем оценивать их соотношение; соотношение 20% и более является критерием некомпактного.
Для НКМЛЖ характерна триада симптомов: нарушения ритма и проводимости сердца, сердечная недостаточность и тромбоэмболические осложнения.
У пациентов с НМЛЖ в 88—94% случаев выявляются изменения на ЭКГ [5, 15]. При этом дисфункция синусового узла может быть начальным клиническим проявлением заболевания [41]. У 5—29% пациентов диагностируется фибрилляция предсердий [42]. Желудочковые нарушения ритма являются ведущими в структуре заболевания и выявляются с частотой 19—47% [43].
Сердечная недостаточность у пациентов с НМЛЖ может быть как систолическая, так и диастолическая. Причина развития систолической дисфункции до конца не ясна. Одна из возможных причин — гипоперфузия субэндокардиальных слоев при наличии сохранных коронарных артерий [3, 42].
Тромбоэмболические осложнения возникают у пациентов с НМЛЖ с частотой 13—24% [44]. Тромбоэмболические осложнения могут проявляться как инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, мезентериальный тромбоз, инфаркт почек или периферическая эмболия [42, 45, 46]. Причиной этих осложнений могут служить тромбы, которые образовались в полости ЛЖ, в следствии систолической дисфункции и наличия повышенной трабекулярности и глубоких межтрабекулярных пространств [44].
НКМЛЖ можно рассматривать как самостоятельное заболевание (изолированный НКМЛЖ) или как сочетанную патологию с некардиальными и кардиальными заболеваниями. Например, НКМЛЖ встречается у пациентов с тафазинопатиями (вызванными мутациями в гене TAZ [Tafazzin или G4.5]) с дилатационным и гипокинетическим фенотипом [20, 23, 47—49]. В качестве структурного признака с потенциальным и функциональным влиянием НМЛЖ может способствовать дисфункции ЛЖ при сочетанных кардиологических заболеваниях, таких как ишемическая болезнь сердца или врожденный порок сердца. На основании современных представлений НКМЛЖ можно сгруппировать следующим образом:
— изолированная НКМЛЖ. Наличие некомпактного миокарда в ЛЖ, нормальная систолическая и диастолическая функция ЛЖ, толщина стенок. Генетические особенности для такого течения заболевания пока не известны. Но наличие морфологических изменений в виде зон некомпактного миокарда должны рассматриваться как предрасполагающие факторы для будущего возможного прогрессирования КМП [50];
— сочетание НКМЛЖ с врожденными пороками сердца. Наиболее часто НКМЛЖ сочетается с такими пороками сердца, как открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, но также с более тяжелыми, как аномалия Эбштейна или гипоплазия левых отделов сердца [28, 51];
— аритмическая форма НКМЛЖ, для которой характерны нормальные размеры сердца, сохраненная систолическая функция ЛЖ и наличие желудочковых нарушений ритма сердца. Они являются независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с НКМЛЖ в отличие от пациентов с такими же нарушениями ритма сердца в отсутствие некомпактного миокарда [52—54];
— дилатационный тип НКМЛЖ, характеризуется дилатацией ЛЖ и снижением его систолической функцией. При данном типе НКМЛЖ наблюдается волнообразное течение с периодами улучшения систолической функции и уменьшения камер сердца [4, 16];
— гипертрофический тип. Характеризуется обычно асимметрично утолщенной перегородкой с нарушенной диастолической и повышенной систолической функцией. При дальнейшем прогрессировании заболевания наблюдаются дилатация полостей и снижение систолической функции [55];
— смешанный фенотип (гипертрофический + дилатационный), для которого характерны утолщение стенок, дилатация и снижение систолической функции Л.Ж. Этот фенотип ассоциирован с повышенным риском смерти и встречается у детей с метаболическими или митохондриальными заболеваниями [55]. Прогноз у пациентов с этим фенотипом хуже, чем у пациентов с дилатационным типом;
— поражение ПЖ, или бивентрикулярный тип НКМЛЖ. Хактеризуется повышенной трабекулярностью как ПЖ, так и Л.Ж. Известные диагностические критерии не применимы для оценки некомпактного слоя ПЖ [56]. Для данного типа характерно наличие выраженной трабекулярности и губчатого миокарда в ПЖ чаще всего на латеральной стенке ПЖ, с поражением трикуспидального клапана в тяжелых случаях [4];
— рестриктивный тип НКМЛЖ. Встречается крайне редко. Для него характерны расширение левого или обоих предсердий и диастолическая дисфункция. Этот фенотип имитирует клиническое течение рестриктивных КМП. Пациенты, как правило, имеют плохой прогноз из-за внезапных кардиальных осложнений, связанных с аритмией, или реже сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса [55].
Приобретенная и потенциально обратимая НКМЛЖ, как сообщалось ранее, встречается у спортсменов, беременных, пациентов с анемией, хронической почечной недостаточностью [13, 14, 57]. Эти наблюдения расширяют диапазон этиопатогенетических гипотез от нарушения процессов эмбриогенеза до приобретенных патогенетических звеньев, включая гемодинамический, а также фенотип управляемую экспрессию генов.
Заключение
Таким образом, НКМЛЖ представляет собой редкое, генетически гетерогенное заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом для пациентов. Ранняя диагностика и своевременное начало лечения являются единственной возможностью для пациента снизить риск развития тромбоэмболических осложнений и проявлений сердечной недостаточности. С появлением современных методов визуализации сердца и внедрением в клиническую практику генетических методов исследования ранняя диагностика данного заболевания стала возможной.
Работа поддержана средствами гранта РФФИ 17−04−00521 А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Куликова Ольга Викторовна — врач-кардиолог ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: olgakulikova2014@mail.ru
Мясников Роман Петрович — к.м.н., н.с. отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: rmyasnikov@gnicpm.ru
Мешков Алексей Николаевич — к.м.н., руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; тел.: +7(901)512-1271$ e-mail: meshkov@lipidclinic.ru
Харлап Мария Сергеевна — к.м.н., с.н.с отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: mkharlap@gnicpm.ru
Корецкий Сергей Николаевич — к.м.н., с.н.с. отдела клинической кардиологии и молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: skoretskiy@gnicpm.ru
Мершина Елена Александровна — к.м.н., заведующая отделением томографии ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, доцент кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России
Синицын Валентин Евгеньевич — д.м.н., проф., руководитель Центра лучевой диагностики ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, профессор кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России; e-mail: vsini@mail.ru
Драпкина Оксана Михайловна — член-корр. РАН, д.м.н., проф., директор ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России; e-mail: odrapkina@gnicpm.ru