Проблема первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) остро встала перед хирургами всех специальностей в конце прошлого века. Решение этого вопроса реализовалось в совокупность профилактических мероприятий, изложенных в последней версии Российских клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (2015) [1]. В основе профилактических мер — отнесение пациента к определенной категории риска развития ВТЭО по шкале Каприни или системе оценки риска с использованием в качестве основных факторов объема оперативного вмешательства, возраста пациента, наличия в анамнезе ВТЭО, тромбофилических состояний и онкологических заболеваний. Далее в зависимости от степени риска, которую присваивают конкретному пациенту, назначают комплекс профилактических мер: раннюю активизацию, механические способы стимуляции венозного оттока (эластичная компрессия нижних конечностей, перемежающая пневмокомпрессия и др.), а также антикоагулянты в профилактических дозировках [1]. Много времени и сил потребовалось на внедрение вышеуказанных средств профилактики повсеместно по отношению к каждому пациенту в рутинной практике хирургов вне зависимости от специальности. Итогом стало значительное снижение частоты ВТЭО в послеоперационном периоде в масштабах страны — примерно в 6—10 раз [2, 3]. Однако проблема профилактики ВТЭО у пациентов хирургического профиля не решена окончательно. Применение мер профилактики привело к снижению частоты этого осложнения в стационарах, в то время как на амбулаторном этапе острота проблемы сохраняется [4, 5].

Еще в 2007 г. Ю.М. Стойко и М.Н. Замятин [2] высказались о необходимости использования повышенных доз прямых антикоагулянтов у пациентов очень высокого риска ВТЭО в периоперационном периоде при выполнении «больших» ортопедических операций. Неоднозначно вопрос первичной профилактики ВТЭО ставится по отношению к пациентам терапевтического профиля, несмотря на то что 50—70% симптоматических ВТЭО и 70—80% фатальных тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) происходят у нехирургических пациентов [6]. К сожалению, в среде докторов терапевтических специальностей нет строгого следования протоколу профилактики ВТЭО, а использование антикоагулянтов значительно ограничено. С целью привлечения внимания к указанной проблеме и изучения одного из прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) у пациентов с острыми медицинскими состояниями: хроническая сердечная недостаточность (III/IV функциональный класс по NYHA), активный онкологический процесс (например, поступление по поводу химиотерапии или лечения осложнений активного онкологического процесса), острый ишемический инсульт, острые инфекционно-воспалительные заболевания, в том числе острые ревматические заболевания, острая дыхательная недостаточность было предпринято исследование MAGELLAN [7], в котором изучали ривароксабан 10 мг/сут в течение 35 сут и эноксапарин натрия 40 мг/сут от поступления до выписки из стационара (примерно 10 сут + 4 сут с последующим переходом на плацебо). Авторам удалось продемонстрировать, что применение антикоагулянта в профилактической дозировке, ограниченное сроком пребывания пациента в стационаре, не снижает риск ВТЭО, так как в группе, получавшей плацебо после выписки из стационара, число тромботических осложнений было больше в 1,5 раза (p≤0,05). Несмотря на то что ривароксабан в дозировке 10 мг/сут, назначаемый от первых суток госпитализации до 35 сут амбулаторно, продемонстрировал значимую эффективность профилактики ВТЭО, были выявлены различия в группах по безопасности, а именно: частота кровотечений в группе ривароксабана была значимо больше, что требует дальнейшего изучения. Это особенно важно в свете исследования MARINER [8] по первичной профилактике ВТЭО среди пациентов терапевтического профиля (возраст 40 лет и старше; госпитализация по поводу одного из следующих терапевтических заболеваний: сердечная недостаточность с фракцией выброса левого желудочка 45% и более, острая дыхательная недостаточность или обострение хронической обструктивной болезни легких, острый ишемический инсульт или острые инфекционные или воспалительные заболевания, включая ревматические, имеющие высокий риск ВТЭО согласно баллам по шкале IMPROVE (≥4 баллов или 2—3 балла) и уровень D-димера в плазме, как минимум вдвое превышающий верхнюю границу референсного интервала), где ривароксабан в профилактической дозировке продемонстрировал отличную безопасность по сравнению с плацебо (риск кровотечений значимо не отличался от плацебо, что совершенно не согласуется с результатами исследования MAGELLAN). Здесь ривароксабан также продемонстрировал эффективность в первичной профилактике ВТЭО, но только симптоматических. Таким образом, показана необходимость профилактики ВТЭО у пациентов терапевтического профиля и ее пролонгации после выписки пациента из стационара на амбулаторный этап с применением пероральных антикоагулянтов для повышения приверженности лечению.

Актуальность первичной профилактики тромботических осложнений выросла на фоне пандемии COVID-19, во время которой выявлена неэффективность стандартных профилактических дозировок антикоагулянтов у большинства пациентов и появился опыт использования высоких профилактических и лечебных доз препаратов, снижающих потенциал свертывающей системы крови [9—11]. Именно этот опыт показал, что антикоагулянты не в состоянии предотвратить все тромбозы даже в лечебной и высокой лечебной дозировке на фоне системной воспалительной реакции, хронического ДВС-синдрома, «цитокинового шторма», развивающихся при тяжелых формах COVID-19 и увеличивающих при этом частоту жизнеугрожающих кровотечений и смертность [11].

История профилактики ВТЭО началась в прошлом веке с применения гепарина натрия. Именно этот препарат дал возможность предотвращать тяжелые осложнения. Однако опыт его использования показал, что как средство профилактики этот препарат может быть недостаточно эффективен. Гепарин натрия, или нефракционированный гепарин (НФГ), — вещество, не имеющее доказанной эффективной профилактической дозировки, несмотря на действующие рекомендации об использовании НФГ в дозах 5000 Ед подкожно (п/к) 2—3 раза в сутки [1, 11, 12]. Гепарин имеет предсказуемый и контролируемый (при наличии под рукой антидота) лечебный эффект только во время внутривенной (в/в) инфузии, в основном для применения во время операции и в реанимационном отделении.

Следующее лекарственное средство с длительным опытом применения в клинической практике — варфарин [13]. Для этого препарата также нет профилактической дозировки. Если проводить профилактику ВТЭО лечебными дозами, то значимо увеличивается частота кровотечений [14—16]. Возможно применение варфарина в послеоперационном периоде у пациентов с рецидивирующими тромбозами и ТЭЛА в анамнезе, ранее получавших постоянно варфарин, когда имеется необходимость вернуться к лечебной антикоагуляции как можно быстрее. Из-за сложности контроля приема варфарина он серьезно проигрывает ПОАК. Преимуществом варфарина служит возможность его применения у пациентов с искусственным клапаном сердца, декомпенсированной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 мкмоль/л и менее), когда ПОАК противопоказаны.

Ацетилсалициловая кислота в дозе до 325 мг/сут уменьшает частоту ВТЭО после различных хирургических вмешательств, но этот препарат не выдерживает конкуренции с антикоагулянтами по эффективности и не может быть рекомендован для использования с данной целью [1, 17].

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают высокой биодоступностью при подкожном пути введения, что делает эффект НМГ предсказуемым в любой дозировке. Возможно введение НМГ одно- и двукратно в сутки. Для профилактики ВТЭО используют фиксированную (одинаковую для всех больных) дозу НМГ (за исключением надропарина). Стандартную профилактическую дозу НМГ предлагают уменьшать у больных с низкой массой тела и увеличивать на 25% при выраженном ожирении, однако эти подходы надлежащим образом не проверены [13]. Препараты из этой группы отличаются по длине цепочки молекулы и, соответственно, по активности против Xa- (проявляется через связывание с АТ-III) и IIa-факторов свертывания крови: активность против фактора IIa тем выше, чем выше молекулярная масса препарата. В связи с этим важным преимуществом НМГ над НФГ является преобладание анти-Xa-активности [14, 18].

В настоящее время НМГ представлены на фармацевтическом рынке в основном оригинальными препаратами. Исключение составляет эноксапарин, у которого большое количество биоаналогов (не дженериков). Это объясняется сложностью структуры действующего вещества, из-за чего создание точной копии НМГ невозможно, и при разработке аналогов речь идет о похожих, но не абсолютно идентичных средствах. В связи с этим от дженериков (биоаналогов) требуются не только свидетельства сходства с препаратом-оригиналом по основным физико-химическим и фармакологическим свойствам, но и достаточно убедительные доказательства аналогичной клинической эффективности и безопасности. Итоговый этап изучения, призванный продемонстрировать сопоставимое воздействие оригинального препарата НМГ и его аналога на клинически важные исходы заболевания, в настоящее время не прошел ни один из предложенных эноксапаринов [19]. Определенные опасения вызывает наличие на рынке НМГ в ампулах, поскольку есть вероятность потери части препарата при наборе в шприц, особенно таких доз, как 0,2—0,6 мл.

Проблемы в применении НМГ у пациентов с почечной недостаточностью возникают в ситуации, при которой клиренс креатинина не достигает 30 мл/мин. В таком случае при профилактическом применении возможно суточную дозу эноксапарина уменьшить в 2 раза [13]. Альтернативным вариантом является применение далтепарина натрия в профилактической дозе 5000 МЕ 1 раз в сутки, так как у пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) его введение не сопровождалось биоаккумуляцией и, следовательно, не повышало риск кровотечений [20, 21], что можно объяснить самой большой средней молекулярной массой среди рассматриваемой группы гепаринов и меньшей зависимостью экскреции от состояния почечной функции. Однако необходимо обратить внимание на то, что в инструкции к препарату среди противопоказаний указана тяжелая почечная недостаточность [22].

НМГ ввиду своего незначительного действия на тромбоциты редко вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению, однако при развитии этого осложнения их применение противопоказано. Эффективность и безопасность НМГ с разной молекулярной массой и соотношением анти-Xa/IIa-активности нельзя сравнивать по степени влияния на лабораторные показатели (особенно на активированное частичное тромбопластиновое время, АЧТВ), нельзя заменять один препарат другим. Каждый из НМГ и антикоагулянты в целом необходимо использовать в той области, в которой они изучены в наибольшей степени, а соотношение риска и пользы их применения является наиболее благоприятным [14].

Серьезными недостатками НМГ являются трудность использования и низкая приверженность пациентов при длительном (амбулаторном) применении (необходимость инъекций и высокая стоимость). С целью профилактики ВТЭО у травматологических пациентов НМГ могут быть эффективно использованы на дооперационном этапе вне зависимости от его продолжительности [1, 12]. Общие для НМГ сроки первичной профилактики ВТЭО в хирургической практике составляют: при умеренном и высоком риске тромботических осложнений — не менее 7 сут или до полной активизации пациента (тезис, требующий разработки определенных критериев) [1]; при подтвержденном онкологическом заболевании у пациентов, перенесших операции на брюшной полости и органах малого таза, — до 4 недь [23, 24].

Надропарин кальция — НМГ с анти-Xa-активностью 3,3—5,3, сохраняющейся до 18 ч, с временем полувыведения 3,5 ч, обеспечивающим возможность применения 1—2 раза в сутки, противопоказан при клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин [22]. Расчет профилактической дозировки рассматриваемого лекарственного средства производится с учетом патологии (общехирургическая, ортопедическая и требующая интенсивной терапии). Для общехирургических пациентов рекомендованная доза надропарина составляет 0,3 мл (2850 анти-Xa ME) подкожно, за 2—4 ч до операции, затем препарат вводят 1 раз в день независимо от массы тела. Лечение продолжают не менее 7 сут или на протяжении периода сохраняющегося риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим (этот термин указан в инструкции к препарату). Ортопедическим пациентам надропарин назначают подкожно в дозировке из расчета 38 анти-Xa ME/кг массы тела пациента, которая может быть увеличена на 50% на 4-е послеоперационные сутки. Первую дозу препарата назначают за 12 ч до операции, вторую — через 12 ч после окончания операции. Затем препарат продолжают применять 1 раз в сутки в течение периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок введения данного антикоагулянта составляет 10 сут (табл. 1).

Таблица 1. Схема профилактики ВТЭО надропарином кальция для травматологических и ортопедических пациентов

У пациентов, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), при высоком риске тромбообразования на фоне дыхательной недостаточности и/или инфекции дыхательных путей, и/или сердечной недостаточности надропарин вводят п/к 1 раз в сутки. Доза препарата зависит от массы тела больного и указана в табл. 2. Препарат применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2. Схема профилактики ВТЭО надропарином кальция в ОРИТ для пациентов терапевтического профиля

Привлекают внимание наличие разных схем и профилактики надропарином для различных групп пациентов (общехирургических, ортопедических и ОРИТ) и в то же время отсутствие градации профилактической дозировки по массе тела пациента при общехирургической патологии; возможность повышения дозы надропарина для профилактики ВТЭО на 4-е сутки после ортопедической операции. Схема профилактики с расчетом дозировки по массе тела пациента и ее увеличением на 4-е сутки после операции логична, поскольку позволяет минимизировать осложнения со стороны послеоперационной раны и повысить эффективность профилактических мер. Вследствие сложностей с различными показаниями к применению разных профилактических доз некоторые врачи назначают дозировку 0,3 мл для пациентов умеренного риска ВТЭО, а 0,6 мл — для высокого [25], что, к сожалению, не соответствует инструкции по применению надропарина. Непонятен термин «амбулаторный режим» в инструкции к препарату: это окончание медикаментозной профилактики или другой режим дозирования?

Эноксапарин натрия — НМГ с анти-Xa-активностью 2,5—4,0, временем полувыведения 3,7 ч и возможностью применения 1—2 раза в сутки [22]. Для пациентов с умеренным риском ВТЭО рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз в сутки п/к. Первую инъекцию следует проводить за 2 ч до хирургического вмешательства. Пациентам с высоким риском ВТЭО эноксапарин рекомендуется назначать в дозе 40 мг 1 раз в сутки п/к с введением первой дозы препарата за 12 ч до хирургического вмешательства или в дозе 30 мг 2 раза в сутки с началом введения через 12—24 ч после операции (последняя дозировка не зарегистрирована в РФ). В то же время при использовании дозировки 30 мг 2 раза в сутки в течение 10—14 сут после протезирования коленного сустава эноксапарин превзошел по эффективности профилактики ВТЭО апиксабан (2,5 мг 2 раза в сутки) [26]. Длительность профилактики эноксапарином в среднем составляет 7—10 сут. При необходимости введение антикоагулянта можно продлить до тех пор, пока сохраняется риск ВТЭО, или до перехода пациента на амбулаторный режим. При ортопедических операциях целесообразной может быть продленная тромбопрофилактика эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 3 нед. Для профилактики ВТЭО у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, рекомендуемая доза эноксапарина составляет 40 мг 1 раз в сутки п/к как минимум в течение 6 сут. Применение эноксапарина следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 сут). При тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) необходимо снизить профилактическую дозировку с 40 до 20 мг/сут. В современной инструкции к препарату отсутствуют указания по изменению профилактической дозировки у пациентов с низкой массой тела, но отмечается, что анти-Xa-активность будет на 52% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Далтепарин натрия — НМГ с анти-Xa-активностью 1,9—3,2, временем полувыведения 2,3—2,8 ч и возможностью применения 1—2 раза в сутки. Учитывая высокую вероятность скрытой или подтвержденной острой почечной недостаточности у больных в ОРИТ, далтепарин следует считать патофизиологически обоснованным антикоагулянтом для профилактики ВТЭО у больных в критическом состоянии [20]. Для профилактики ВТЭО у ортопедических пациентов применяют следующую схему: 2500 МЕ п/к за 2 ч до операции, затем 2500 МЕ вечером (через 10—12 ч, но не ранее чем через 4 ч) после операции, далее 5000 МЕ п/к 1 раз в сутки только во время пребывания пациента в стационаре; возможен режим дозирования 5000 МЕ 1 раз в сутки п/к через 10—12 ч после операции. В абдоминальной хирургии возможен следующий режим дозирования: 2500 МЕ п/к 1 раз в сутки в послеоперационном периоде, у пациентов с диагностированным онкологическим процессом, подвергшихся операции, — 5000 МЕ п/к 1 раз в сутки после оперативного вмешательства. Такой же режим дозирования предполагается для терапевтических пациентов в острой фазе заболевания на период стационарного лечения. Однако проведенные исследования и предлагаемые режимы дозирования с целью профилактики ВТЭО для далтепарина натрия имеют недостаток, заключающийся в отсутствии четких рекомендаций для продолжения антикоагулянтной профилактики на амбулаторном этапе восстановления пациента.

Парнапарин натрия — препарат с анти-Xa-активностью 1,5—3,0 и временем полувыведения 6 ч, также обладающий возможностью применения 1—2 раза в сутки [22]. С целью профилактики ВТЭО производителем предлагается только два способа дозирования: для общехирургических пациентов — 0,3 (3200 МЕ) мл п/к за 2 ч до операции и затем 1 раз в сутки на протяжении не менее 7 сут послеоперационного периода; для пациентов, подвергшихся ортопедическим операциям, и больных с повышенным риском тромбоза глубоких вен — 0,4 мл (4260 МЕ) п/к за 12 ч до и перорально, затем 1 раз в сутки не менее 10 сут послеоперационного периода. В инструкции к этому препарату также отсутствуют дозировки для пациентов с разной массой тела и не определены критерии для отнесения больных к категории повышенного риска тромбообразования и назначения профилактической дозы 0,4 мл 1 раз в сутки.

Бемипарин натрия — НМГ второго поколения с высокой анти-Xa-активностью (8,0), отсутствием активности против тромбина, временем полувыведения 5,2—5,4 ч, дающим возможность применения только 1 раз в сутки, отличается более выраженным влиянием на АЧТВ [22]. Для пациентов общехирургического профиля с умеренным риском ВТЭО рекомендуют 2500 ME бемипарина за 2 ч до начала или через 6 ч после операции. В последующие дни вводят по 2500 ME анти-Xa каждые 24 ч. При проведении ортопедических операций и операций в общей хирургии с высоким риском ВТЭО в день хирургического вмешательства вводят 3500 ME за 2 ч до начала операции или через 6 ч после ее завершения. В последующие дни вводят по 3500 ME анти-Xa каждые 24 ч. Производителем рекомендуется продолжать профилактическое лечение в течение не менее 7—10 сут после хирургического вмешательства до момента снижения риска ВТЭО или до полной активизации пациента. У пациентов терапевтического профиля рекомендованная суточная доза бемипарина натрия — 2500 ME или 3500 ME в зависимости от степени риска ВТЭО на протяжении всего периода риска или до полного восстановления двигательной активности пациента. У данного НМГ нет градации дозировки в зависимости от массы тела пациента, что, возможно, связано с его более низкой молекулярной массой и особенностями фармакокинетики как представителя второго поколения.

Фондапаринукс натрия — синтетический селективный ингибитор Xa-фактора, действующий обратимо опосредованно через АТ III, с периодом полувыведения 17 ч. Препарат вводят 1 раз в сутки, он не инактивирует тромбин, не влияет на агрегацию тромбоцитов и может быть рекомендован при гепарин-индуцированной агрегации тромбоцитов [22]. Параметры обычной коагулограммы при использовании фондапаринукса не меняются. Препарат рекомендован с целью профилактики ВТЭО у пациентов при «больших» ортопедических операциях на нижних конечностях (перелом костей бедра, «большие» операции на коленном суставе, эндопротезирование тазобедренного сустава), при высоком риске ВТЭО в хирургии, у терапевтических пациентов, когда показан длительный постельный режим в период острой фазы заболевания (сердечная недостаточность, острые респираторные заболевания, заболевания инфекционной и воспалительной этиологии) [22]. После операции фондапаринукс назначают не ранее чем через 6 ч или после достижения хирургического гемостаза в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки. Период использования лекарственного средства ограничивается в основном стационарным этапом. Исключение составляют пациенты после операций по поводу перелома костей тазобедренного сустава, которым в инструкции предписан период введения до 24 сут, и пациенты высокого риска ВТЭО, у которых профилактика может быть продолжена до 14 сут. Препарат противопоказан при клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин, а при клиренсе 50—20 мл/мин дозировка должна быть снижена до 1,5 мг/сут; с осторожностью следует применять фондапаринукс при массе тела ниже 50 кг из-за повышения риска кровотечения.

Бивалирудин — прямой ингибитор тромбина, который не используют в качестве средства профилактики ВТЭО. Он рекомендован при чрескожных коронарных вмешательствах у пациентов с острым коронарным синдромом, при гепарин-индуцированной тромбоцитопении [22].

ПОАК применяют для профилактики ВТЭО после травматологических операций. Прямых сравнительных исследований между лекарственными средствами данной группы нет. Этим препаратам свойственна предсказуемость результатов, когда антитромботический эффект, безопасность и вероятность тромботических и геморрагических осложнений в реальной клинической практике соответствуют результатам рандомизированных клинических исследований [14, 27]. Любое изменение дозы перорального антикоагулянта ведет к увеличению риска тромбозов и кровотечений. Имеются определенные ограничения применения ПОАК при пониженной или избыточной массе тела [28], однако это касается только лечебных дозировок, при профилактике ВТЭО коррекции по массе тела не требуется.

ПОАК эффективны при профилактике ВТЭО после «больших» ортопедических операций, хотя их применение может сопровождаться увеличением числа послеоперационных осложнений (гематомы, расхождение краев раны, длительная экссудация из раны, поверхностная и даже перипротезная инфекции) [29, 30]. Это может быть связано с высокой антикоагуляционной активностью препаратов данной группы, в связи с чем первую профилактическую дозу ПОАК следует назначать только после достижения гемостаза (не ранее чем через 8—12 ч после операции) или применять мультимодальную тромбопрофилактику с назначением до операции (за 10—12 ч) и в раннем послеоперационном периоде НМГ (не ранее 8 ч после операции) и последующим переходом на ПОАК со 2—3-х суток после операции [17].

Дабигатрана этексилат — прямой ингибитор тромбина с периодом полувыведения 12—14 ч (двукратный прием в сутки), экскретирующийся почками на 80%. Для профилактики ВТЭО рекомендован в дозировке 110 мг через 1—4 ч после операции, затем в 220 мг 1 раз в сутки (для больных с клиренсом креатинина 30—49 мл/мин и старше 75 лет — 75 мг 2 раза в сутки) от 6 до 35 сут после ортопедических операций («малые» вмешательства: по поводу деформации стопы, эндоскопические операции на суставах нижних конечностей, операции на мягких тканях нижних конечностей с последующей иммобилизацией; «большие» операции: остеотомия и остеосинтез таза, бедра и голени, ампутация бедра, операции на позвоночнике, эндопротезирование тазобедренного, коленного и голеностопного суставов) [12, 22].

Ривароксабан — прямой ингибитор Xa-фактора с периодом полувыведения 5—13 ч, применяемый однократно в сутки с целью профилактики как артериальных, так и венозных тромбоэмболических осложнений. Для профилактики ВТЭО рекомендован в дозировке 10 мг 1 раз в сутки только после «больших» ортопедических операций [12, 22].

Апиксабан — прямой ингибитор Xa-фактора, период полувыведения которого составляет 9—14 ч, назначаемый 2 раза в сутки как с лечебной, так и с профилактической целью. Для профилактики ВТЭО рекомендован в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки только после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей (тазобедренного, коленного и голеностопного) [12, 22].

Среди публикаций была найдена только одна работа отечественных авторов о применении прямых пероральных антикоагулянтов, в частности дабигатрана этексилата, в первичной профилактике ВТЭО после общехирургических операций у пациентов с высоким риском тромботических осложнений [31]. В этом исследовании не указываются причины выбора указанного перорального антикоагулянта в нарушение инструкции, также нет информации о том, одобрено ли исследование этическим комитетом. Тем не менее авторами на незначительной выборке (22 пациента) показана эффективность (отсутствие каких-либо ВТЭО у всех участников исследования) и безопасность (отсутствие геморрагических осложнений со стороны операции, других органов и систем) применения профилактической дозировки дабигатрана 220 мг/сут в течение 10 сут.

Достаточно остро в настоящее время стоит вопрос первичной профилактики ВТЭО в бариатрической хирургии, которая на сегодняшний день является малоинвазивной, и в связи с непродолжительным периодом наблюдения в стационарных условиях за пациентом, тромботические осложнения остаются за пределами внимания хирургов. Однако, несмотря на малоинвазивность вмешательства, объем операции на желудочно-кишечном тракте остается большим, а пациенты, как правило, относятся к возрастной группе старше 50 лет, имеют индекс массы тела более 50—55 кг/м², симптомы хронической венозной недостаточности, ВТЭО в анамнезе, сонное апноэ и (или) легочную гипертензию, сопутствующую патологию и ведут малоподвижный образ жизни [32]. В связи с этим необходимо строго соблюдать все меры первичной профилактики ВТЭО: использовать в дооперационном периоде НМГ с обязательной коррекцией дозы препарата по массе тела и пролонгацией терапии до полной активизации пациента на амбулаторном этапе. Исследователи из Израиля отметили гиперкоагуляционное состояние у 152 пациентов через 2 нед после бариатрических операций по данным тромбоэластографии и сделали вывод о необходимости продления профилактической антикоагуляции на более длительный срок у такой группы больных [33]. Также было выявлено такое грозное заболевание, как мезентериальный тромбоз, у 1% пациентов после бариатрических операций. Авторы этой публикации рекомендуют строго следовать рекомендациям [34] по применению НМГ (в частности, эноксапарина — 0,5 мг/кг/сут) не менее 30 сут после операции [35]. Российские авторы, занимающиеся этой проблемой [36], отмечают высокую частоту ВТЭО у больных с индексом массы тела более 40 кг/м², массой жирового фартука более 12 кг и уровнем D-димера более 1000 нг/мг, несмотря на проводимые профилактические меры. Возникают закономерные вопросы: насколько адекватно проводится коррекция дозы НМГ по массе тела, не нужно ли у данной группы больных повышать дозировку антикоагулянта и (или) увеличивать срок его введения с момента операции, при том что активизация у пациентов со столь выраженным ожирением затруднена?

Не менее актуальным на сегодняшний день является вопрос первичной профилактики ВТЭО у онкологических больных как не подвергающихся каким-либо видам лечения, так и получающих химиотерапию, радиотерапию или оперативное лечение. На данный момент существуют рекомендации American College of Chest Physicians [23] по первичной профилактике ВТЭО у онкологических больных НМГ или фондапаринуксом продолжительностью до 4 нед после хирургического лечения онкозаболевания. К сожалению, на практике медикаментозная профилактика ВТЭО прекращается после выписки пациента из стационара [37], что, вероятно, связано с низкой приверженностью пациентов при использовании инъекционных форм дорогих лекарственных средств. В настоящее время проводится двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PRO-LAPS 2 по первичной профилактике ВТЭО у пациентов с колоректальным раком, перенесших лапароскопическую операцию, основной целью которого является оценка эффективности профилактики ВТЭО на амбулаторном этапе (не менее 3 нед после выписки пациента из стационара) ривароксабаном 10 мг/сут.

Рутинная тромбопрофилактика у амбулаторных онкологических больных, получающих химиотерапию, не рекомендуется за исключением отдельных пациентов из группы высокого риска с распространенной меланомой, получающих средства против ангиогенеза и (или) глюкокортикостероиды, в которой возможна профилактика НМГ или низкими дозами аспирина [37—39]. Однако ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию, регистрируют с высокой частотой. В связи с этим привлекают внимание опубликованные противоречивые результаты рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и клинический опыт использования ПОАК из группы ксабанов (ривароксабан [40, 41] и апиксабан [42]) у пациентов с высоким риском ВТЭО на фоне онкопатологии. При применении апиксабана группы пациентов отличались друг от друга со значимым преимуществом фармакологической профилактики и меньшей вероятностью ВТЭО на фоне приема лекарственного средства по сравнению с плацебо, а в исследовании с применением ривароксабана группы плацебо и лекарственного воздействия также отличались по риску развития ВТЭО в пользу ривароксабана, однако значимых различий не получено. Мы, в свою очередь, также имеем положительный опыт применения ривароксабана в профилактических дозировках для первичной профилактики ВТЭО у пациентов, получающих химиотерапию вследствие онкозаболевания.

С учетом проанализированных данных литературы можно сделать первый и основной вывод: профилактика ВТЭО должна осуществляться врачами всех специальностей без исключения, профилактические меры отработаны в течение более десятка лет и позволяют значимо снизить частоту ВТЭО и (или) уменьшить их тяжесть [1]; с этой целью следует использовать несколько антикоагулянтных средств с разными фармакологическими свойствами для достижения максимального эффекта.

Настоящий обзор литературы ставил своей целью ответ на следующий вопрос: какие дополнительные критерии риска ВТЭО необходимо учитывать для повышения профилактической дозировки антикоагулянта или длительности его применения, основываясь на современных данных литературы, в связи с регистрацией этого осложнения, несмотря на проводимые меры профилактики, и смещением его на амбулаторный этап [4, 5], в частности?

1. Следует ли использовать такой показатель коагулограммы, как D-димер в качестве ориентира для продолжения антикоагулянтной профилактики на амбулаторном этапе послеоперационного периода? Никаких рекомендаций, исследований и мнений экспертов для оценки эффективности применяемой дозировки антикоагулянта и длительности применения препарата при первичной профилактике ВТЭО на основе повышенного уровня D-димера в литературе найдено не было.

2. В каких дозировках назначать антикоагулянты пациентам с выраженным ожирением для профилактики ВТЭО? Именно у пациентов с указанной патологией есть возможность использования промежуточных дозировок антикоагулянтов. Особенно перспективными для подобного применения здесь представляются эноксапарин и надропарин, имеющие диапазон дозировок и изменяемую кратность профилактического применения. Также интересной видится идея применения НМГ и их условно повышенных дозировок в периоперационном периоде с последующей пролонгацией антикоагуляции на амбулаторный этап одним из ПОАК с целью повышения эффективности профилактических мер.

3. На что ориентироваться, говоря об отмене антикоагулянтной профилактики при восстановлении дооперационной двигательной активности? Этот критерий требует детального уточнения и обоснования в дальнейших научных исследованиях. Например, на весь период иммобилизации конечности и реабилитации; или у работающих пациентов до выхода работу. У пациентов с ожирением привычный (дооперационный) уровень физической активности значительно ниже, чем у пациентов без ожирения; при ограничениях подвижности после операции или заболеваниях необходимы четкие критерии (по индексу массы тела, количеству проходимых шагов в сутки или другие) отмены медикаментозной профилактики ВТЭО на амбулаторном этапе. Возможно для этой категории больных предложить систему лечебной физкультуры (ЛФК) для понимания, что подвижность восстановлена.

4. Следует ли пересмотреть имеющиеся шкалы оценки риска ВТЭО? Так, J. Caprini предложил дополнить собственную шкалу оценки риска ВТЭО следующими положениями: асимптомным COVID-19-позитивным пациентам присваивается 2 балла, с симптоматическим течением COVID-19 — 3 балла, с повышением уровня D-димера — 5 баллов [10, 43]. Мы не пытаемся экстраполировать данные по COVID-19 на послеоперационных больных. Но являются ли высокие баллы по шкалам риска ВТЭО и, в частности, шкалы Caprini основанием для повышения дозировки НМГ и пролонгации профилактического использования антикоагулянта на амбулаторном этапе? Ответ на этот вопрос, а также безопасность данного подхода можно будет получить только в научных исследованиях.

5. Как проводить профилактику ВТЭО после операции пациентам, имеющим ВТЭО в анамнезе? Эти пациенты могут прекратить принимать антикоагулянты к моменту операции, в связи с чем возникает вопрос об алгоритме применения и дозировках антикоагулянтов в такой ситуации.

Пациенты, имеющие показания для лечебной антикоагуляции (рецидивирующие ВТЭО в анамнезе, нарушение ритма сердца по типу фибрилляции предсердий) получают лечебную дозировку антикоагулянта до операции с отменой за 24 ч до разреза (возможен и больший срок за 36—48 ч, в зависимости от антикоагулянта, клиренса креатинина, объема оперативного лечения и риска геморрагических осложнений) [22, 44]. Лечебная антикоагуляция возобновляется через 12—48 ч после операции. Основной критерий применения лечебной дозировки — это достижение хирургического гемостаза. При невозможности перехода к лечебным дозам препарата, снижающего свертывающий потенциал крови, более 24 ч стоит рассмотреть возможность кратковременного применения профилактической дозировки НМГ или ПОАК [44]. Исключение составляет варфарин (у пациентов с искусственным клапаном сердца), который отменяется за 7 сут до операции под контролем МНО (при значении МНО ≈2,0 назначается лечебная дозировка НМГ). НМГ, в свою очередь, отменяется за 24 ч до операции и возобновляется после в лечебной дозировке по указанным выше принципам. Тогда же можно начать прием варфарина в привычной для пациента дозе препарата на фоне продолжающихся инъекций НМГ с ежедневным контролем МНО. При достижении МНО ≥2,0 НМГ отменяют [22, 44]. Так называемая «подушка» из НМГ требует особенной внимательности от лечащего врача, так как ошибки могут привести к жизнеугрожающему кровотечению или тромбозу (тромбоэмболии).

В результате проведенного анализа современных исследований были выделены направления усовершенствования мер первичной профилактики ВТЭО в связи с недостаточной эффективностью применяемых подходов: обновление шкал риска ВТЭО, формирование доказательной базы для использования промежуточных доз НМГ и (или) увеличения длительности профилактического применения антикоагулянтов, представленных персонализированными схемами, у пациентов очень высокого риска ВТЭО на амбулаторном этапе. На сегодняшний день к этой группе можно отнести пациентов, имеющих один неспровоцированный эпизод ВТЭО в анамнезе, выраженное ожирение (индекс массы тела более 40 кг/м²), оценку по шкале Caprini более 8 баллов, пациентов с онкологической патологией после хирургического или во время химиотерапевтического лечения, больных с выраженным ожирением, обездвиженных или малоподвижных пациентов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.В. Фролов, В.И. Петров

Сбор и обработка материала — Д.В. Фролов, А.Е. Налесный, Ю.А. Дьячкова

Написание текста — Д.В. Фролов, Д.В. Линченко

Редактирование — В.И. Петров, Г.А. Суханова, Ю.А. Дьячкова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.