Анализ результатов применения пероральной формы сулодексида в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO

Читать метаданные

Введение. Сулодексид представляется перспективным препаратом для борьбы с объективными и субъективными симптомами хронических заболеваний вен. Терапия в капсулах востребована при амбулаторном лечении пациентов с хронической венозной недостаточностью (ХВН). Цель исследования — провести анализ результатов применения пероральной формы сулодексида у пациентов с ХВН (класс С3—С4 по CEAP) в повседневной практике. Материал и методы. Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования ALLEGRO. Оценивали следующие исходы: изменение распространенности и выраженности 14 симптомов; долю пациентов с приверженностью лечению выше 50%; удовлетворенность лечением врача и пациента по 4—5-балльной порядковой шкале типа Лайкерта. Сбор данных исследования проведен на базе регистра хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (VRCVD 7.003). Когорта для субанализа разделена на 3 группы по общей назначенной на курс лечения дозировке препарата при назначении по 1—2 капсулы по 250 липопротеинлипазных единиц (ЛЕ) 1 или 2 раза в день: 30 000 ЛЕ, 45 000—60 000 ЛЕ, более 90 000 ЛЕ. Результаты. Терапию пероральной формой сулодексида получили 511 пациентов. Среднее количество симптомов при визите включения в исследование составило 6,3±3,1, при 2-м визите — 5,4±3,1, при 3-м — 3,7±2,9; сумма баллов выраженности всех симптомов — 12,2±8,8, 7,5±6,4 и 4,3±4,0 балла соответственно; изменение суммы баллов выраженности между началом и окончанием терапии в зависимости от общей дозы препарата на курс терапии: для 30 000 ЛЕ — 5,8±5,3 балла; для 45 000—60 000 ЛЕ — 5,3±2,4 балла, для более 90 000 ЛЕ — 10,4±5,2 балла. Приверженность (доля пациентов, получивших больше 50% назначенной дозы сулодексида) была соответственно общей дозе препарата 84%, 100% и 96%. Удовлетворенность лечением в 3 и 4 балла со стороны врача и пациента в когорте в целом была 99% и 98% соответственно, в подгруппах с делением по общей дозе препарата — в интервале 96—100%. Вывод. Применение сулодексида в капсулах у пациентов с ХВН сопровождается значительным регрессом распространенности и выраженности симптомов. Продемонстрирована высокая приверженность пациентов назначенному лечению сулодексидом в капсулах. Получены данные о зависимости результатов лечения от общей дозировки препарата, назначенной на курс лечения.

Ключевые слова:

хронические заболевания вен

хроническая венозная недостаточность

симптомы

приверженность

сулодексид

капсулы

Авторы:

Илюхин Е.А.

Санкт-Петербург

Список литературы:

Frati Munari AC, Cervera LFF; OMICS Publishing Group. Inflammation, Metalloproteinases, Chronic Venous Disease and Sulodexide. J Cardiovasc Dis Diagn. 2015;03(04):1-7. https://doi.org/10.4172/2329-9517.1000203
Aunapuu M, Arend A. Histopathological changes and expression of adhesion molecules and laminin in varicose veins. VASA. 2005;34(3):170-175. https://doi.org/10.1024/0301-1526.34.3.170
Gouverneur M, Van Den Berg B, Nieuwdorp M, Stroes E, Vink H. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: Effects of fluid shear stress. J Intern Med. 2006;259(4):393-400. https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01625.x
Kolářová H, Ambrůzová B, Svihálková Šindlerová L, Klinke A, Kubala L. Modulation of endothelial glycocalyx structure under inflammatory conditions. Mediators Inflamm. 2014;694312. https://doi.org/10.1155/2014/694312
Broekhuizen LN, Lemkes BA, Mooij HL, Meuwese MC, Verberne H, Holleman F, Schlingemann RO, Nieuwdorp M, Stroes ESG, Vink H. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010;53(12):2646-2655. https://doi.org/10.1007/s00125-010-1910-x
Gambaro G, Kinalska I, Oksa A, Pont’uch P, Hertlová M, Olsovsky J, Manitius J, Fedele D, Czekalski S, Perusicová J, Skrha J, Taton J, Grzeszczak W, Crepaldi G. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2002;13(6):1615-1625. https://doi.org/10.1097/01.asn.0000014254.87188.e5
Saviano M, Maleti O, Liguori L. Double-blind, double-dummy, randomized, multi-centre clinical assessment of the efficacy, tolerability and dose-effect relationship of sulodexide in chronic venous insufficiency. Curr Med Res Opin. 1993;13(2):96-108. https://doi.org/10.1185/03007999309111538
Gloviczki P, Comerota AJ, Dalsing MC, Eklof BG, Gillespie DL, Gloviczki ML, Lohr JM, Mclafferty RB, Meissner MH, Murad MH, Padberg FT, Pappas PJ, Passman MA, Raffetto JD, Vasquez MA, Wakefield TW. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous diseases: clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and the American Venous Forum. J Vasc Surg Elsevier Inc. 2011;53(5):2-48. https://doi.org/10.1016/j.jvs.2011.01.079
Стойко Ю.М., Кириенко А.И., Затевахин И.И., Покровский А.В., Карпенко А.А., Золотухин И.А., Сапелкин С.В., Илюхин Е.А., Гаврилов С.Г., Порембская О.Я., Борсук Д.А., Селиверстов Е.И., Алуханян О.А., Андрияшкин А.В., Андрияшкин В.В., Баринов В.Е., Беленцов С.М., Богданец Л.И., Бредихин Р.А., Букина О.В., Бурлева Е.П., Вахитов М.Ш., Виноградов Л.А., Волков А.Ю., Голованова О.В., Гужков О.Н., Иванов Е.В., Кательницкая О.В., Каторкин С.Е., Клецкин А.Э., Кошевой А.П., Крылов А.Ю., Кудыкин М.Н., Кузовлев С.П., Лаберко Л.А., Ларин С.И., Лишов Д.Е., Лобастов К.В., Мазайшвили К.В., Маркин С.М., Париков М.А., Пелевин А.В., Потапов М.П., Прядко С.И., Раповка В.Г., Сабельников В.В., Славин Д.А., Соколов А.Л., Солдатский Е.Ю., Сонькин И.Н., Стародубцев В.Н., Субботин Ю.Г., Сучков И.А., Сушков С.А., Толстихин В.Ю., Фокин А.А., Хитарьян А.Г., Ходкевич М.Б., Хорев Н.Г., Цуканов Ю.Т., Чаббаров Р.Г., Чернооков А.Н., Чечетка Д.Ю., Шевела А.И., Шиманко А.И., Шонов О.А., Яшкин М.Н., Богачев В.Ю., Бубнова Н.А., Дибиров М.Д., Жуков Б.Н., Калинин Р.Е., Кательницкий И.И., Плечев В.В., Шайдаков Е.В., Шулутко А.М. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению хронических заболеваний вен. Флебология. 2018;12(3):146-240. https://doi.org/10.17116/flebo20187031146
Bignamini AA, Matuška J. Sulodexide for the Symptoms and Signs of Chronic Venous Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Adv Ther Adis. 2020;37(3):1013-1033. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01232-1
Илюхин Е.А., Абрамова С.А., Вербицкий Н.С., Воронин М.С., Герасимова Д.Е., Камардин Ф.И., Костромитин Н.Е., Мусихин А.С., Нуртдинов А.Р., Скоробогатов О.А., Стойко Ю.М. Многоцентровое проспективное наблюдательное исследование по оценке приверженности пациентов с хронической венозной недостаточностью терапии сулодексидом в условиях рутинной амбулаторной практики ALLEGRO. Флебология. 2020;14(2):74-82. https://doi.org/10.17116/flebo20201402174
Perrin M, Eklof B, VAN Rij A, Labropoulos N, Vasquez M, Nicolaides A, Blattler W, Bouhassira D, Bouskela E, Carpentier P, Darvall K, DE Maeseneer M, Flour M, Guex JJ, Hamel-Desnos C, Kakkos S, Launois R, Lugli M, Maleti O, Mansilha A, NEGLéN P, Rabe E, Shaydakov E. Venous symptoms: the SYM Vein Consensus statement developed under the auspices of the European Venous Forum. Int Angiol. 2016;35(4):374-398.
Сокологорский С. Гликокаликс — рождение новой клинической парадигмы. Анестезиология и реаниматология. 2018;4:22-29. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201804122
Chupin AV, Katorkin SE, Katelnitsky II, Katelnitskaya OV, Prostov II, Petrikov AS, Koshevoi AP, Lyudkova LF. Sulodexide in the Treatment of Chronic Venous Insufficiency: Results of the All-Russian Multicenter ACVEDUCT Program. Adv Ther Adis. 2020. https://doi.org/10.1007/s12325-020-01270-9
Carroll BJ, Piazza G, Goldhaber SZ. Sulodexide in venous disease. J Thromb Haemost. Blackwell Publishing Ltd. 2019;17(1):31-38. https://doi.org/10.1111/jth.14324

Закрыть метаданные

Введение

Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является одним из основных осложнений течения хронических заболеваний вен (ХЗВ). Помимо снижения качества жизни за счет развития субъективных симптомов она может привести к выраженными структурным изменениями тканей нижних конечностей с формированием гиперпигментации, липодерматосклероза и в терминальной фазе — трофической язвы. В патогенезе ХВН и развития трофических расстройств особая роль отводится функциональной активности эндотелия, которая, помимо прочего, зависит от состояния гликокаликса эндотелиоцитов [1—4]. При этом имеются данные о положительном влиянии гликозаминогликанов на гликокаликс при различных патологиях — как экспериментальные, так и в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях [5, 6]. Таким образом, с точки зрения патогенеза ХВН гликокаликс может быть одной из основных точек приложения терапевтического воздействия. Сулодексид представляется перспективным препаратом для восстановления функции гликокаликса и патогенетической терапии ХВН. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании было показано, что этот препарат существенно облегчает ряд объективных проявлений и симптомов ХВН, таких как отек, боль, парестезии и судороги [7]. С учетом имеющейся доказательной базы в 2011 г. сулодексид был включен в объединенные практические рекомендации Американского венозного форума (AVF) и Американского общества сосудистых хирургов (ASVS) в качестве средства для купирования субъективных симптомов [8]. В российских рекомендациях по лечению ХЗВ 2018 г. также отмечена эффективность сулодексида у пациентов с клиническим классом ХЗВ С3 и С4 в отношении некоторых симптомов (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) [9]. В 2020 г. был опубликован систематический обзор с метаанализом данных, подтвердивший эффективность сулодексида в отношении венозного отека, тяжести, боли и судорог, а также обозначивший вероятное положительное влияние сулодексида на течение ХЗВ за счет снижения активности воспалительных цитокинов [10]. Неинтервенционное (наблюдательное) исследование ALLEGRO было проведено для оценки результатов применения сулодексида у пациентов с ХВН в реальной клинической практике, в том числе для оценки влияния препарата на клинические исходы, определения предпочтительных для специалистов режимов назначения препарата, приверженности пациентов лечению в назначенном режиме, удовлетворенности терапией пациента и врача [11]. В настоящей статье представлены результаты анализа применения сулодексида в капсулах в рамках исследования ALLEGRO.

Цель исследования — анализ применения пероральной формы сулодексида у пациентов с ХВН (класс С3—С4 по CEAP) в повседневной практике в рамках наблюдательного исследования ALLEGRO с описанием назначенной терапии, оценкой динамики количественных и качественных показателей симптомов ХВН, удовлетворенности терапией врача и пациента, приверженности назначенному лечению.

Материал и методы

Проведен субанализ данных российского многоцентрового проспективного наблюдательного исследования.

Сбор данных исследования проведен на базе регистра хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России. Регистрационный номер исследования в регистре — VRCVD 7.003. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания Комитета по этике №13/12/17 от 13.12.17).

Характеристика исследователей

В исследовании принимали участие 37 врачей из 31 лечебного учреждения, в которых проводится амбулаторное лечение пациентов с ХЗВ.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет; ХЗВ С3—С4 по CEAP; прием сулодексида.

Критерии исключения: противопоказания к приему сулодексида; участие пациента в клиническом исследовании с ослеплением; беременность или грудное вскармливание; тромбоз глубоких вен нижних конечностей в течение года до включения в исследование; прием антикоагулянтов; любые иные причины, которые, по мнению лечащего врача, препятствуют включению в данное исследование.

Анализируемая когорта

Для субанализа были использованы данные о пациентах, которым сулодексид был назначен в виде капсул. Для анализа зависимости результатов лечения от общей дозы препарата, назначенной на курс лечения, исследуемая когорта была разделена на 3 группы: «30 000 ЛЕ», «45 000—60 000 ЛЕ», «90 000 ЛЕ».

Изучаемые исходы:

Описание назначенной терапии сулодексидом в течение 4 мес наблюдения — назначенная суточная доза, назначенная продолжительность лечения.
Изменение количества субъективных и объективных симптомов у пациента между 1-м, 2-м и 3-м визитами.
Изменение выраженности (сумма баллов оценки) всех субъективных и объективных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.
Изменение выраженности отдельных субъективных и объективных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами.
Изменение выраженности (сумма баллов оценки) субъективных и объективных симптомов между началом и окончанием терапии в зависимости от общей дозы препарата, назначенной на курс лечения.
Приверженность терапии капсулами в зависимости от ее длительности и интенсивности (доля пациентов, прошедших назначенный курс терапии сулодексидом c приверженностью более 50%).
Удовлетворенность пациента и врача терапией сулодексидом в капсулах.

Перечень оцениваемых субъективных симптомов соответствовал консенсусному документу, разработанному под эгидой Европейского венозного форума, в котором указаны: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующей боли); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах» (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения)[12]. Кроме того, регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Изучаемые параметры оценивали по порядковой шкале типа Лайкерта: для субъективных и объективных симптомов — по 4-балльной (нет, легкая, средняя, тяжелая); для приверженности назначениям — по 5-балльной (препарат не принимался, принято меньше половины назначенной дозы препарата, принято около половины назначенной дозы, принято больше половины назначенной дозы, назначения выполнены в полном объеме); для удовлетворенности лечением — по 5-балльной (полностью не удовлетворен, скорее не удовлетворен, частично удовлетворен, в основном удовлетворен, полностью удовлетворен).

Описание лечения и сбора данных

В рамках исследования предполагалось три визита пациента: 1-й визит — включения, 2-й — через 2—2,5 мес, 3-й — через 4 мес. С учетом наблюдательного характера исследования при его проведении не оказывалось никакого влияния на назначение исследователем терапии. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлении о необходимом режиме и длительности лечения. При включении в исследование и при контрольных визитах фиксировали назначенную продолжительность приема, интенсивность терапии (суточную дозу препарата): 1 или 2 капсулы по 250 липопротеинлипазных единиц (ЛЕ) 2 раза в день.

При 2-м и 3-м визитах регистрировали наличие и выраженность симптомов, приверженность назначенному лечению, удовлетворенность проводимым лечением пациента и врача, причины нарушения назначенного режима приема препарата или досрочного прекращения лечения, переносимость препарата. Регистрировали факт назначения флеботропных средств и компрессионной терапии.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили при помощи специализированного программного обеспечения Statistica 10 (Stat Soft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Количественные показатели ввиду использования для оценки изучаемых параметров категориальной шкалы типа Лайкерта представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Динамика показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценивалась с помощью критерия Уилкоксона для связанных выборок и рангового дисперсионного анализа Фридмана (рДА Фридмана) с конкордацией Кендалла. Межгрупповые сравнения проведены с помощью критерия Манна—Уитни.

Результаты

Характеристика когорты пациентов

Всего в исследование ALLEGRO были включены 870 пациентов, из них препарат только в капсулах был назначен 518. Из анализа были исключены данные 7 пациентов из-за противоречивых отметок о назначенном лечении. Таким образом, всего были обработаны данные о 511 пациентах. Данные об исходах при 2-м визите были собраны у 511 больных, при 3-м — у 446 (87,3%) пациентов.

В анализируемой когорте были 128 (25%)мужчин, 383 (75%) женщины. Средний возраст составил 59,6±15,0 года (диапазон от 19 до 89 лет), ИМТ — 27,2±5,2 кг/м². Длительность заболевания (указана у 473 пациентов) до 1 года имела место в 87 (18,4%) случаях, 1—3 года — в 93 (19,7%), 3—5 лет — в 69 (14,6%), 5—10 лет — в 78 (16,5%), 10—20 лет — в 62 (13,1%), более 20 лет — в 84 (17,8%).

Разделение пациентов по классам ХЗВ (указано у 511 пациентов) было следующим: С3 — у 308 (60,2%) пациентов, C4 — у 204 (39,8%), включая C4a и С4b у 140 и 64 пациентов соответственно. По этиологии ХЗВ (указано у 506 пациентов): Ec — у 12 (2,4%) пациентов, Ep — у 299 (59%), Es — у 185 (36,6%), En — у 10 (2%).

Терапия

Назначенная суточная доза препарата и назначенная продолжительность терапии:

— при визите включения (1-й визит) назначено (n=511): 471 пациенту — 250 ЛЕ 2 раза в день (в течение 1 мес — 0; 2 мес — 337 пациентам; 3 мес — 62; 4 мес — 72); 500 ЛЕ 2 раза в день — 40 пациентам (1 мес — 0; 2 мес — 19; 3 мес — 19; 4 мес — 2);

— при 2-м визите назначено (n=282): 250 ЛЕ 2 раза в день — 275 пациентам (1 мес — 47; 2 мес — 221; 3 мес — 4; 4 мес — 3); 500 ЛЕ 2 раза в день — 7 пациентам (1 мес — 1; 2 мес — 5; 3 мес — 1; 4 мес — 0).

Динамика симптоматики

Изменение количества симптомов у пациента при терапии между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлено в табл. 1 и на рис. 1.

*Таблица 1.* Динамика количества симптомов и проявлений ХВН у пациента при терапии капсулами между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,0001.

*Рис. 1.* Динамика общего количества симптомов между визитами.

Изменение суммы баллов всех симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлено в табл. 2 и на рис. 2.

*Таблица 2.* Динамика суммы баллов симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. рДА Фридмана χ², p<0,0001.

*Рис. 2.* Динамика суммы баллов симптомов между визитами.

Дополнительная оценка изменения медианы и 1-го и 3-го квартилей (Me [Q₁; Q₃]) суммы баллов всех симптомов и проявлений ХВН у пациента при терапии капсулами между 1-м, 2-м и 3-м визитами была соответственно: 9 [7; 13]; 5 [4; 8]; 3 [2; 6].

Изменение выраженности отдельных симптомов между 1-м, 2-м и 3-м визитами представлено в табл. 3.

*Таблица 3.* Изменение выраженности отдельных симптомов и проявлений ХВН при терапии капсулами между 1-м, 2-м и 3-м визитами

Примечание. * — данные без значимых различий по отношению к предыдущему измерению; ** — значимые различиями по отношению к предыдущему или 1-му измерению; ^#— для значимых различий по критерию Уилкоксона уровень значимости во всех случаях p<0,001; ^##— для динамики выраженности индурации у пациентов с исходным значением 3,0 по критерию Уилкоксона p<0,0005.

Показатели по симптомам и проявлениям ХВН на различных визитах в процентах представлены в табл. 4.

*Таблица 4.* Показатели по симптомам и проявлениям ХВН на различных визитах в процентах

Изменение суммы баллов симптомов между началом и окончанием терапии в зависимости от общей дозы препарата, назначенной на курс лечения, представлено в табл. 5. Врачи назначали четыре разных комбинации «длительность терапии + дозировка препарата»: короткий курс + 250 ЛЕ 2 раза; короткий курс + 500 ЛЕ 2 раза; длинный курс+ 250 ЛЕ 2 раза; длинный курс + 500 ЛЕ 2 раза. Короткий курс подразумевает назначение препарата в течение 2 мес, длинный курс — 3—4 мес. Группы «короткий курс + 500 ЛЕ 2 раза» и «длинный курс + 250 ЛЕ 2 раза» были объединены ввиду пересечения общей дозы назначенного препарата и малочисленности подгруппы тех пациентов, кому препарат 500 ЛЕ 2 раза в день был назначен коротким курсом. Анализ динамики суммы баллов был проведен с разделением когорты на 3 группы по общей назначенной на курс лечения дозировке препарата: 30 000 ЛЕ, 45 000—60 000 ЛЕ, более 90 000 ЛЕ.

*Таблица 5.* Изменение суммы баллов симптомов между началом и окончанием терапии в зависимости от общей дозы препарата, назначенной на курс лечения

Примечание. Различия во всех последовательных измерениях в группах значимы, p<0,005. При межгрупповом сравнении значимые различия получены только между группами «более 90 000 ЛЕ» и остальными (до 60 000 ЛЕ) с уровнем значимости по критерию Манна—Уитни p<0,01.

Оценка приверженности терапии капсулами в зависимости от ее длительности и интенсивности представлена в табл. 6. Всего данные о приверженности получены у 489 пациентов. Высокая приверженность отмечена у 463 (94,7%) пациентов, низкая — у 26 (5,3%). Значимых различий между группами не выявлено.

*Таблица 6.* Приверженность терапии капсулами в зависимости от ее длительности и интенсивности (доля пациентов, прошедших назначенный курс терапии сулодексидом c приверженностью более 50%)

Данные об удовлетворенности пациентов и врачей терапией сулодексидом в капсулах представлены в табл. 7.

*Таблица 7.* Удовлетворенность пациента и врача терапией сулодексидом в капсулах

Дополнительные данные

Данные о том, решено продолжить терапию или отменить ее, получены у 378 пациентов. Терапию продолжили в 343 (90,7%) случаях, прекратили в 35 (9,3%). При 3-м (заключительном) визите данные получены для 374 пациентов. Терапию продолжили 192 (51,3%) пациента, прекратили 182 (48,7%). Побочные эффекты не были зарегистрированы. Решение о досрочном прекращении терапии отмечено у 2 из 511 пациентов, указанная причина — финансовые ограничения и в связи с этим невозможность проведения назначенного курса.

Обсуждение

Применение сулодексида у пациентов с ХВН имеет веское патогенетическое обоснование. Гликокаликс эндотелиоцитов в значительной степени определяет барьерную и регуляторную функцию эндотелия, его проницаемость, способность регулировать адгезию и активацию лейкоцитов, реагировать на повышение напряжения сдвига [4]. Дисфункция эндотелия вследствие повреждения гликокаликса — это базовый патогенетический механизм многих сосудистых нарушений, в том числе при ХЗВ [3, 13]. Сулодексид, состоящий из гликозаминогликанов, способствует восстановлению структурной и функциональной целостности гликокаликса, что объясняет его клиническую эффективность на разных стадиях развития ХЗВ. Клиническая эффективность сулодексида при ХЗВ была ранее показана в ряде исследований, в том числе в многоцентровом наблюдательном исследовании ACVEDUCT, и суммирована в недавнем систематическом обзоре с метаанализом [7, 10, 14, 15].

В настоящем исследовании был проведен субанализ результатов применения сулодексида в виде капсул у пациентов с ХВН в рамках многоцентрового наблюдательного исследования ALLEGRO. Результаты свидетельствуют о значительном снижении распространенности и выраженности венозной симптоматики на фоне лечения. Среднее количество субъективных симптомов у пациентов снизилось от исходного значения 6,3 до 3,7 к 3-му визиту, а сумма баллов выраженности симптомов — от 12 до 7,5 ко 2-му визиту и до 4,3 к 3-му (Ме суммы баллов от 1-го к 3-му визиту снизилась от 9 до 3). Не было получено положительной динамики в отношении покалывания, однако следует отметить, что этот симптом отнесен к разряду венозных консенсусным решением группы экспертов Европейского венозного форума без оценки его чувствительности и специфичности. Видимо, у значительной части пациентов наличие этого симптома обусловлено не сосудистой патологией, что может объяснить отсутствие эффекта от применения вазоактивного препарата. При оценке боли, пульсации, судорог, зуда, жара было отмечено значимое уменьшение их выраженности ко 2-му визиту. Дальнейшего регресса этих симптомов при продолжении терапии не наблюдали.

При оценке индурации и гиперпигментации значимых изменений во время 2-го визита не выявили. Вместе с тем был отмечен значимый регресс выраженности к 3-му визиту (по выраженности индурации — за счет ее регресса у пациентов с максимальной исходной выраженностью). Положительная динамика при оценке гиперпигментации может объясняться тем, что дифференцировку истинной гиперпигментации и нарушения окраски кожи вследствие воспаления в зоне липодерматосклероза не проводили. В связи с этим к регрессу гиперпигментации могли быть отнесены случаи снижения выраженности гиперемии в зоне хронического воспаления. Обращает на себя внимание особенность регресса индурации. В общей когорте снижение ее выраженности в абсолютных цифрах было незначительным, статистическая значимость была достигнута только к 3-му визиту за счет сокращения числа пациентов со значительной выраженностью этого проявления ХВН. Это послужило поводом провести отдельный анализ динамики показателя в группе пациентов с исходно высоким его значением. Установлено, что у таких пациентов снижение выраженности составило в среднем 1 балл по 4-балльной шкале Лайкерта, что, безусловно, имеет клиническое значение. Эти данные нуждаются в проверке в проспективном контролируемом исследовании, однако уже сейчас они дают основание рассматривать сулодексид как одно из немногих средств с возможной эффективностью по отношению к липодерматосклерозу — наиболее тяжелому проявлению ХВН.

При предварительном анализе влияния продолжительности терапии на оцениваемые исходы различий получено не было. Однако обратил на себя внимание тот факт, что назначение разной дозы препарата (250 ЛЕ 2 раза в сутки или 500 ЛЕ 2 раза в сутки) формирует 4 комбинации «длительность курса + дозировка препарата». В комбинации «короткий курс + 500×2» пациент при хорошей приверженности терапии получал за курс около 60 000 ЛЕ. В комбинации «длинный курс + 250×2» общая доза препарата составила 45 000—60 000 ЛЕ. Так как численность пациентов с комбинацией «короткий курс + 500×2» составила всего 12 больных, а с комбинацией «длинный курс + 250×2» — 333 пациента, эти группы были объединены. Анализ проводили с разделением когорты пациентов на три группы по общей назначенной на курс лечения дозировке препарата: «30 000 ЛЕ», «45 000—60 000 ЛЕ», «90 000 ЛЕ». При этом было проведено тщательное сопоставление отметок о назначении терапии, явке на контрольный визит, приверженности терапии, удовлетворенности терапией и принятом решении касательно продления или прекращения лечения. Противоречивые данные были исключены из анализа. Максимальный регресс суммы баллов симптомов между началом и окончанием терапии был получен в группе с общей дозировкой 90 000 ЛЕ. Снижение составило более 10 баллов (со среднего значения 16,6 до 6,0), т.е. в 4 раза. Причем в этой группе большая часть пациентов имела более тяжелую степень ХВН: 67% пациентов имели класс заболевания С4 и лишь 33% — С3, тогда как в группах «30 000 ЛЕ» и «45 000—60 000 ЛЕ» доля пациентов с С3 составила 52% и 66% соответственно. Косвенно эти результаты показывают дозозависимый эффект терапии сулодексидом. Слабым местом этого сравнения является малочисленность группы «90 000 ЛЕ», которая составила всего 28 пациентов.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой приверженности пациентов назначенной терапии сулодексидом в капсулах и очень высокой удовлетворенности терапией как пациентов, так и врачей (98% и 99% соответственно). Косвенно эти показатели подтверждаются тем, что при заключительном визите, после 3—4-месячной терапии препаратом, 192 пациента из 347 (>50%) решили продолжить терапию.

Ограничения исследования

Проведенный анализ имеет ограничение, присущее классу наблюдательных исследований, — с учетом отсутствия группы контроля судить о клинической эффективности препарата можно лишь косвенно и с высокой вероятностью систематической ошибки. Вместе с тем проспективно собранные данные по заранее определенным исходам наглядно и достоверно характеризуют возможности препарата в повседневной клинической практике и дают возможность спланировать проспективное контролируемое исследование.

Заключение

Применение сулодексида в капсулах у пациентов с ХВН показало высокую клиническую эффективность, выразившуюся в значительном регрессе распространенности и выраженности симптомов. Продемонстрирована высокая приверженность пациентов назначенному лечению сулодексидом в капсулах. Получены данные о зависимости результатов лечения от общей дозировки препарата, назначенной на курс лечения.

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Conflict of interest

The study was supported by the Alfasigma Company. The staff of the Alfasigma Company did not influence the structure of the study, collection, analysis and interpretation of data.