Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) ежегодно регистрируют с частотой от 105 до 143 случаев на 100 000 населения [1], с возрастом частота случаев ТГВ экспоненциально возрастает [2].

В соответствии с современными рекомендациями, при верификации диагноза ТГВ больным незамедлительно должны быть назначены антикоагулянты прямого (АКПД) и непрямого действия (АКНД) [3, 4]. Антикоагулянтная терапия предотвращает нарастание тромбоза в острую фазу и предупреждает рецидивы в отдаленном периоде, уменьшая риск развития посттромботической болезни [5]. Одновременно с назначением антикоагулянтной терапии пациентам с ТГВ требуется активный мониторинг гипокоагуляции с помощью лабораторных тестов. Гепаринотерапию контролируют с помощью активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с достижением целевых значений в 1,5—2,5 раза выше верхней границы нормы для каждой конкретной лаборатории [3].

Эффективность и безопасность терапии варфарином осуществляют с помощью международного нормализованного отношения (МНО), целевое значение которого должно составлять 2,0—3,0, что позволяет уменьшить риск ретромбоза и предотвратить случаи избыточной гипокоагуляции с развитием неблагоприятных побочных реакций. [3].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) проводит глобальную политику содействия рациональному использованию лекарств во всем мире, которая подразумевает правильное, соответствующее и надлежащее использование лекарственных средств (ЛС). Рациональное использование означает, что пациенты получают надлежащие лекарственные препараты в правильных дозировках, на соответствующий период и по самой низкой стоимости для них и их сообщества [6].

В международной практике широко используется система ATC/DDD, которая позволяет изучать уровень потребления ЛС в различных странах, регионах и лечебных учреждениях.

Нерациональное использование лекарств приводит не только к снижению качества медицинской помощи и увеличению рисков нежелательных лекарственных реакций, но и является основой избыточных финансовых затрат [7, 8]. Соответствие рекомендаций реальной клинической практике проверяется с помощью фармакоэпидемиологических исследований [9].

Цель исследования — изучить частоту, структуру назначения, объем фактического потребления ЛС для лечения ТГВ и оценить, как проводят мониторинг гипокоагуляции на основании лабораторных тестов.

Работа выполнена в дизайне одномоментного описательного фармакоэпидемиологического исследования. Материалом для исследования послужили истории болезни пациентов с диагнозом ТГВ, находившихся на лечении в стационарах Волгограда в период с 01.01.12 по 31.12.12. Критериям включения был первичный окклюзивный ТГВ одно- и/или двусторонней локализации длительностью не более 2 нед, подтвержденный ультразвуковым ангиосканированием.

Индивидуальную регистрационную карту заполняли на каждую вторую историю болезни, отобранную случайным образом. Всего в анализ включили 200 случаев. Регистрировали демографические, антропометрические данные, продолжительность госпитализации, основной и сопутствующий диагнозы, факторы риска развития ТГВ, время от начала заболевания, всю лекарственную терапию (название, доза, кратность и продолжительность приема препаратов, отраженных в листе назначений), а также данные лабораторных и инструментальных методов исследования и рекомендации при выписке.

Структуру назначения ЛС оценивали при помощи метода частотного анализа. Для определения фактического потребления ЛС использовали АТС/DDD-методологию ВОЗ, в основе которой лежит классификационная система ATC (Anatomic Therapeutic Chemical Classification System), как средство для предоставления статистических данных о потреблении ЛС, а также специально разработанная единица измерения DDD (Defined Daily Dose) [10].

С помощью DDD рассчитывали отношение NDDD/100 койко-дней. Этот показатель отражает долю пациентов, ежедневно получающих 1 DDD препарата во время всего периода госпитализации, и дает возможность сопоставлять объем потребления ЛС в различных лечебных учреждениях, регионах и странах. На основе рассчитанных NDDD/100 койко-дней для каждого ЛС выполнен DU90%-анализ с формированием двух групп ЛС. В 1-ю группу (DU90%) вошли ЛС, составившие 90% потребляемых NDDD при ТГВ, во 2-ю группу — ЛС с небольшими показателями NDDD, которые составили оставшиеся 10% всех NDDD. Далее определялось соответствие сегмента DU90% действующему на момент госпитализации Перечню жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [11].

Качество мониторинга гипокоагуляции оценивали при изучении следующих критериев: частоты определения показателей коагулограммы — ПТИ (протромбиновый индекс), АЧТВ, МНО, ПВ (протромбиновое время), количество пациентов, у которых МНО при выписке было в пределах 2,0—3,0, средней подобранной дозы варфарина, внесения корректив в фармакотерапию (изменение доз, способов и методов лечения) в зависимости от показателей лабораторных тестов.

Полученные результаты обработаны с использованием пакета MS Excel 2010 («Microsoft», США). Результаты представлены в виде абсолютных значений, долей (%), среднее ± стандартное отклонение (M±σ), медианы (Ме).

Среди пациентов были 52,5% женщин и 47,5% мужчин. Средний возраст 60±13 лет, Me=60 (20—89) лет, причем на долю пациентов старше 40 лет пришлось 88% выборки. Средняя продолжительность госпитализации составила 15,9±3,8 дня, Me=16 (1—36) дней.

В структуре назначений фармакотерапии при ТГВ представлены как патогенетические (антикоагулянты, антиагреганты, ангиопротекторы, венотоники), так и симптоматические ЛС (обезболивающие и спазмолитики). Общее число назначенных ЛС составило 26, среди которых только 22 входили в Перечень ЖНВЛП.

Антикоагулянтная терапия является основой лечения ТГВ, она должна быть начата при обоснованном подозрении на тромбоз еще до инструментального подтверждения диагноза [3]. При проведении частотного анализа установлено, что терапия АКПД проводилась в 91% случаев, нефракционированный гепарин (НФГ) использовали у 84% пациентов (у 168 из 200), низкомолекулярные гепарины (НМГ.— у 6,5% пациентов (у 13 из 200). Необходимо отметить, что НМГ были представлены единственным препаратом — эноксапарин натрия.

При анализе частоты назначений антикоагулянтов было выявлено, что 9% больных (у 18 из 200) не получали АКПД. Возможно, это было связано с противопоказаниями к назначению данной группы препаратов, однако сформулированных обоснований в истории болезни не было приведено.

Диапазон суточных доз НФГ варьировал от 10 000 до 24 000 ЕД у 85% пациентов (у 144 из 200), только у 15% (n=25) суточная доза составила 30 000 ЕД в сутки (рис. 1).

Наиболее информативным лабораторным тестом, отражающим состояние гипокоагуляции на фоне гепаринотерапии, служит АЧТВ. Данный лабораторный показатель был определен только у 36% пациентов (у 61 из 168), получавших НФГ, что составило 0,57 раза на одного пациента. При этом рекомендуемое увеличение показателя АЧТВ в 1,5—2,5 раза от верхней границы нормы достигнуто только в 6% случаев (n=10). Коррекция дозы НФГ лечащими врачами после получения результатов лабораторного мониторинга не проводилась, несмотря на недостаточно выраженный гипокоагуляционный эффект (по показателю АЧТВ).

Недостатком использования показателя АЧТВ как метода контроля терапии НФГ является зависимость от многих факторов. Дефицит факторов свертывания, антитромбина или повышенный уровень продуктов деградации фибриногена увеличивает чувствительность теста, а повышенный уровень фибриногена, фактора VIII и активация тромбоцитов ее снижают. Более точный мониторинг терапии гепаринами обеспечивает определение анти-Xa-активности, на которое перечисленные факторы не влияют. Этот метод может использоваться для контроля назначения НМГ, но, учитывая высокую биодоступность, применение НМГ обычно не требует контроля. Помимо лабораторного теста АЧТВ в 50% случаев (n=84) для определения эффективности гипокоагуляции у пациентов, получавших НФГ, использовался нестандартизированный в настоящее время показатель — время светывания крови.

Несмотря на высокий процент назначения парентеральных антикоагулянтов, фактическое потребление составило 71,95 DDD/100 койко-дней и 20,4 NDDD/100 койко-дней для НФГ и НМГ соответственно, что можно объяснить недостаточно высокими суточными дозами.

Среди АКНД абсолютным лидером был варфарин, который был назначен в 75,5% (в 151 из 200 случаев). Во всех остальных случаях — 24,5% (49 из 200) отсутствовало какое-либо обоснование для отказа от использования варфарина.

Следует отметить, что другие пероральные антикоагулянты (ривароксабан, дабигатран) на момент исследования не были одобрены для лечения ТГВ. Положительные рекомендации в отношении ривароксабана (ксарелто) как средства для лечения ТГВ были получены после обнародования результатов EINSTEIN-DVT, а также результатов исследования III фазы EINSTEIN-Extension. Данный препарат был одобрен для применения при ТГВ в США лишь в конце 2012 г., а в России разрешен к применению со второй половины 2013 г.

Начальная доза варфарина в 64% случаев составила 5 мг. Одновременно с НФГ либо за 3—4 дня до отмены гепарина варфарин назначен лишь в 33% случаев (50 из 151). В остальных случаях АКНД назначали после отмены НФГ. Эффективность гипокоагуляционного эффекта варфарина оценивается по изменению лабораторного показателя МНО. У пациентов, получавших варфарин, МНО определяли в 97% (n=147), средняя кратность измерения на одного пациента составила 2,32 раза. Для достижения целевой гипокоагуляции необходим подбор дозы варфарина в зависимости от результатов определения МНО, однако в 79% случаев (в 119 из 151) коррекция дозы не проводилась.

Определение безопасности антикоагулянтной терапии практическими врачами, на наш взгляд, недооценивается. Ни в одной истории болезни риск развития геморрагических осложнений по существующим шкалам HAS-BLED, CRUSADE и HEMORR2AGES не рассчитывался.

Перед выпиской показатель МНО находился в диапазоне 2,0—3,0 лишь у 28% (n=42) пациентов, получавших варфарин (рис. 2).

Поскольку каждый четвертый пациент с ТГВ (24,5%) пероральные антикоагулянты не получал, объем потребления варфарина составил всего 36,9 NDDD/100 койко-дней. Столь низкий показатель может быть связан с назначением низких суточных доз варфарина. В подавляющем большинстве случаев варфарин был назначен в дозах, меньших чем DDD (7,5 мг).

Объем потребления оценивали для 22 из 26 ЛС, составляющих 84,6% назначений. В анализ не включены четыре ЛС: декстран, цитофлавин, диосмин и диосмин в комбинации, поскольку для данных препаратов не определена DDD.

При проведении DU90%-анализа были сформированы две группы ЛС. 1-ю группу сегмента DU90% составили 8 препаратов, которые формируют 90% потребляемых NDDD при ТГВ. Данные объема потребления ЛС, составивших сегмент DU90% при лечении ТГВ, представлены в табл. 1.

Для всех препаратов, составивших сегмент DU90%, кроме эноксапарина натрия и цианокобаламина, частота назначения оказалась выше, чем показатель NDDD/100 койко-дней.

2-ю группу составили 14 препаратов с небольшими показателями NDDD, которые представля-ют данную группу оставшихся 10% всех NDDD (табл. 2).

На основании представленных данных сегмент DU90% объема потребления ЛС соответствует списку ЖНВЛП на момент проведения фармакоэпидемиологического исследования.

Полученные данные свидетельствуют о том, что проведение антикоагулянтной терапии при ТГВ в реальной клинической практике очень далеко от идеала. Врачи назначают низкие дозы НФГ и варфарина, недостаточно активно мониторируют гипокоагуляцию, не корректируют дозировки в зависимости от лабораторных показателей.

При проведении частотного анализа установлено, что терапия АКПД проводилась в 91% случаев: НФГ у 84% и НМГ у 6,5% пациентов. Фактическое потребление АКПД составило 71,95 NDDD/100 койко-дней и 20,4 NDDD/100 койко-дней для НФГ и НМГ соответственно. Объем потребления варфарина составил лишь 36,9 NDDD/100 койко-дней. Сегмент DU90% объема потребления ЛС при ТГВ нижних конечностей соответствует списку ЖНВЛП на момент проведения фармакоэпидемиологического исследования.

Конфликт интересов: никакой коммерческой заинтересованности отдельных физических и/или юридических лиц в результатах работы не было.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — В.П., О.Ш.

Сбор и обработка материала — О.Ш., А.М.

Статистическая обработка — В.Г. 

Написание текста — О.Ш., А.М.