Лечение массивной тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) - до конца не разрешенный вопрос [1, 2]. Играя ведущую роль в танатогенезе многих патологических состояний, ТЭЛА ставит перед врачом задачу выбора способа скорейшей дезобструкции легочных артерий. Хирургические вмешательства на легочном стволе отличаются радикализмом, но требуют специальных условий для выполнения и дорогостоящего послеоперационного периода, при этом они не демонстрируют существенного превосходства в результатах в сравнении с консервативными методами [3, 4]. Тромболитическая терапия (ТЛТ) служит высокоэффективным способом восстановления кровотока по легочному артериальному руслу у больных с массивной ТЭЛА [5, 6]. Вместе с тем применение фибринолитических средств не всегда дает необходимый клинический эффект, сопровождается высоким риском различной степени выраженности кровотечений и других побочных реакций [7, 8].

В настоящий момент для лечения ТЭЛА в России, как и во всем мире, используют два класса тромболитических препаратов: тканевые активаторы плазминогена, или фибринспецифические, и фибриннеспецифические - стрептокиназу и урокиназу. Проведенные ранее исследования не дают однозначного ответа о приоритете той или иной группы тромболитиков вследствие большого количества разнородных факторов, влияющих на окончательный результат лечения. Многие авторы указывают на сравнимую эффективность тромболитических средств, акцентируя внимание на различной частоте возможных осложнений [9-18]. Снижение относительного риска служит мотивационной основой выбора препарата.

Цель настоящего исследования - сравнительная оценка профиля эффективности и безопасности ТЛТ массивной ТЭЛА тканевым активатором плазминогена (ТАП) - альтеплазой и фибриннеспецифическим препаратом (ФНСП) - урокиназой.

В настоящее исследование был включен 71 пациент (35 женщин и 36 мужчин) в возрасте от 22 до 82 лет (средний возраст 59,8±16,0 лет) с массивной ТЭЛА. Диагноз массивной ТЭЛА был верифицирован с помощью ангиопульмонографии у 61 пациента, компьютерной томографии (КТ) с болюсным контрастированием легочных артерий у 7 больных и перфузионной сцинтиграфии легких - у 3. Ангиопульмонография выполнялась через кубитальный доступ, однако у части больных, переведенных в нашу клинику из других стационаров, была ранее выполнена пункция и катетеризация подключичной вены. Состояние гемодинамики малого круга кровообращения оценивали с помощью эхокардиографии.

ТЛТ проводили в отделении реанимации после оценки клинической ситуации, данных инструментальных методов исследования, критериев безопасности использования тромболитиков. Альтеплаза использована у 41 пациента, урокиназа - у 30. Тромболизис альтеплазой проводили инфузией препарата через периферическую вену по следующей схеме: 100 мг препарата вводили в течение 2 ч. Длительность тромболизиса урокиназой составляла от 12 до 72 ч внутривенной инфузии через периферический венозный катетер в дозе 4400 ЕД/кг·ч. После окончания ТЛТ все больные получали антикоагулянты в терапевтической дозировке.

Статистический анализ осуществляли с помощью программного обеспечения SPSS. Сравнение частот исходов в группах проводили с помощью критерия &khgr;² по Пирсону и двустороннего критерия Фишера. Различия признавали значимыми при p<0,05.

До начала лечения тромбоэмболы локализовались в легочном стволе и обеих главных легочных артериях у 7 больных, в обеих главных - у 40, в одной из них - у 18 и во всех долевых легочных артериях - у 3 (табл. 1).

Несмотря на некоторые различия в локализации эмболов в легочном русле, индекс Миллера составил 25,6±0,4 балла в группе ТАП и 26,0±2,7 балла в группе ФНСП (p>0,05), что позволяет отождествлять группы по объему поражения. Систолическое давление в легочной артерии у больных обеих групп колебалось в пределах от 48 до 65 мм рт.ст., составляя в среднем 53,5±4,7 мм рт.ст. Таким образом, у всех больных подтверждено наличие массивной тромбоэмболии с выраженными расстройствами гемодинамики малого круга кровообращения.

Длительность заболевания до начала ТЛТ у больных обеих групп находилась в интервале от 1 до 22 сут (табл. 2).

Источником эмболизации легочного артериального русла, по данным ультразвукового ангиосканирования, явился тромбоз в системе нижней полой вены (табл. 3).

Летальность. Проведение ТЛТ оказалось успешным у 56 (78,8%) пациентов. В группе ТАП у 31 (75,6%) пациента отмечен положительный исход, в группе ФНСП - у 25 (83,3%). В табл. 4

Общая летальность составила 7,0%, при этом летальность в группе ТАП не имела достоверных отличий от группы ФНСП - 9,7 и 6,6% соответственно (p=1,0). При проведении ТЛТ урокиназой умерли два пациента: один от прогрессирующей сердечно-легочной недостаточности, второй - после успешно проведенного лечения от повторной ТЭЛА. Остальные случаи неудачных исходов тромболизиса в этой группе были связаны с геморрагическими осложнениями, описанными ниже.

Основной причиной смерти в группе ТАП - 2 (13,3%) пациента - была декомпенсация кардиопульмонарной функции на фоне проведения ТЛТ. В равной доле с прогрессированием сердечно-легочной недостаточности находились осложнения ТЛТ. Так, причиной смерти одного пациента было внутричерепное кровоизлияние, другого - забрюшинная гематома. Все фатальные осложнения подтверждены результатами аутопсии. В остальных случаях причиной прекращения ТЛТ послужили массивные кровотечения.

Эффективность. Эффективность ТЛТ оценивали с помощью рентгенорадиологических методов, использованных для диагностики ТЭЛА, и эхокардиографии. После окончания терапии выполняли ангиопульмонографию, КТ с болюсным контрастированием легочных артерий, перфузионную сцинтиграфию легких и эхокардиографию для определения эффективности лечения. Результаты ТЛТ, полученные с помощью рентгенорадиологических методов, представлены в табл. 5 и 6.

Полное восстановление с нормализацией гемодинамики малого круга кровообращения выявлено у 12 (40%) пациентов в группе ФНСП и у 6 (14,6%) группы ТАП (p=0,025). Частичное восстановление и снижение систолического давления в легочной артерии до 35-45 мм рт.ст. наступило - у 16 (53,3%) и 27 (73,1%) больных соответственно (p=0,33). Так, в группе урокиназы, в которой среднее систолическое давление в легочной артерии до ТЛТ составляло 53,0±4,7 мм рт.ст., снижение произошло до 35,0±7,8 мм рт. ст., а в группе альтеплазы, где исходное давление было 54,9±4,8, до 35,3±4,0 мм рт.ст. Тромболизис оказался неэффективным у 2 (6,7%) и 5 (12,1%) больных соответственно (р=0,69). Нами не получено статистически значимых различий в группах по количеству частичных и неэффективных лизисов. Сводные данные об эффективности ТЛТ, полученные как рентгенорадиологическими методами, так и эхокардиографией представлены в табл. 7.

Осложнения. В группе ФНСП зарегистрировано 4 (16,6%) случая геморрагических осложнений, в 2 из них потребовалось прекращение тромболизиса, в группе ТАП - 6 (19,5%) (p=0,43), лизис был отменен во всех случаях.

Геморрагические осложнения в группе c урокиназой возникли у 4 больных. У 1 пациента - гематома ушибленной раны затылочной области, в другом случае - макрогематурия, не потребовавшая отмены урокиназы, один случай кровотечения из послеоперационной раны после геморроидэктомии и одна массивная гематома из места пункции и катетеризации подключичной вены, выполненной на догоспитальном этапе. У пациента после геморроидэктомии тромболизис был начат на 12-е сутки после операции, через 8 ч от начала тромболизиса развилось кровотечение из прямой кишки. Тромболизис был прекращен, больной переведен на прием гепарина в терапевтических дозах. Через 7 дней ТЛТ возобновили в связи с сохраняющейся сердечно-легочной недостаточностью и без осложнений провели ее в течение 24 ч, добившись полного восстановления кровотока в легочных артериях.

Помимо малых кровотечений, возникших в 100% случаев у больных, ТЛТ которым проводили ТАП, у 6 (14,6%) пациентов возникли более серьезные геморрагические осложнения. У одного пациента возникла забрюшинная гематома, явившаяся причиной летального исхода, у другого пациента - субарахноидальное кровоизлияние, потребовавшее оперативного лечения. Смерть у больного с внутрикраниальным кровоизлиянием констатирована через 6 сут с момента окончания тромболизиса, но, по-видимому, именно это геморрагическое осложнение явилось ключевым в танатогенезе. Массивное носовое кровотечение, метроррагия, макрогематурия, желудочно-кишечное кровотечение, возникшие у четырех разных пациентов, были купированы применением специфической терапии. Между тем во всех случаях потребовалось прекратить проведение ТЛТ.

Ни у одного из пациентов не были зарегистрированы аллергические реакции на вводимые тромболитические препараты.

Нами не получено статистически значимых различий в летальности и количестве успешных результатов ТЛТ. Опираясь на собственный опыт и многочисленные данные литературы о зависимости эффективности тромболизиса от сроков эмболизации легочного русла, нами проведен соответствующий анализ. Оказалось, что все случаи неэффективного тромболизиса альтеплазой были у больных со сроком заболевания более недели, причем в отличие от группы урокиназы, где отсутствие эффекта было связано с прекращением ТЛТ, случаи отсутствия восстановления легочного кровотока (3) в этой группе наблюдались и у больных, получивших полный курс терапии.

К сожалению, малое количество наблюдений (табл. 8)

Вероятность серьезных осложнений при проведении ТЛТ является одним из условий выбора данного метода лечения. В табл. 9

Из табл. 9 видно, что количество фатальных исходов при проведении ТЛТ препаратами ТАП составляло 33,3% от общего количества осложнений и 4,8% от общего числа больных, при этом в 4 случаях лизис пришлось прекратить. В группе урокиназы не было летальных исходов, связанных с геморрагическими осложнениями.

Наряду с геморрагическими осложнениями наблюдались осложнения и другого рода, утяжеляющие состояние пациентов. У 2 пациентов (по одному в каждой группе) отмечался рецидив ТЭЛА. В табл. 10

Обобщая полученные данные, можно выделить следующие ключевые моменты. В лечении ТЭЛА урокиназа оказалась более эффективной, чем альтеплаза. Ее использование позволило добиться полного восстановления легочного кровотока в 40% случаев по сравнению с 14,6% в группе ТАП (р=0,015).

ТАП показал сопоставимые с урокиназой результаты только в ранние сроки с момента эмболизации легочного русла (до 5 сут). Эффективность ТАП заметно снижается при увеличении длительности заболевания. Наряду с этим полное восстановление кровотока у больных, получавших урокиназу, происходило примерно в равном числе случаев независимо от времени, прошедшего с момента ТЭЛА (на протяжении 3 нед).

При равном количестве успешных исходов ТЛТ приходится констатировать несколько большее число осложнений при использовании ТАП. Так, большие фатальные кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния отмечены в 2 случаях, в группе ФНСП таковых не было. При этом лишь в 2 из 5 случаев геморрагических осложнений проведение ТЛТ пришлось прекратить у больных группы урокиназы, в то время как в группе альтеплазы лизис был прекращен во всех 6 случаях.

Основной причиной смерти у пациентов обеих групп явилось прогрессирование сердечно-легочной недостаточности на фоне неустраненной эмболической окклюзии. Вместе с тем в группе ТАП геморрагические осложнения не уступают по значимости. В конечном итоге общие затраты на лечение, включающие расходы на госпитализацию в стационаре и терапию осложнений, связанных с ТАП, превышают аналогичный показатель в группе ФНСП [19].

Таким образом, использование урокиназы для проведения ТЛТ при массивной ТЭЛА позволило нам повысить такой качественный показатель эффективности ТЛТ, как степень восстановления легочного кровотока до уровня полного в 40% случаев и снизить частоту фатальных геморрагических осложнений.

Мы отдаем себе отчет в том, что наше исследование не отвечает всем канонам доказательной медицины, представляя собой лишь обобщение опыта использования различных групп тромболитических препаратов. Но тенденции, полученные нами, соответствуют общемировым данным. Это позволяет считать предпочтительным использование урокиназы в качестве основного тромболитического агента у больных с массивной ТЭЛА.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.К., С.Л.

Сбор и обработка материала: С.Л., Ф.У., А.М., Е.Б., Н.Б.

Статистическая обработка данных: А.М., Ф.У.

Написание текста: С.Л., А.М.

Редактирование: А.К.