Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и связанная с ним тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) представляют собой одну из главных проблем здравоохранения. Частота развития этих состояний в европейской популяции составляет 100-150 новых случаев на 100 000 населения в год [1-4].

Значительные экономические издержки при развитии ТГВ связаны с затратами на госпитализацию и, особенно, на купирование осложнений. В США затраты на лечение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) оцениваются приблизительно в 3,2 млрд долларов в год, в Европе - в 2,6 млрд евро в год [5]. Прямые расходы на одного пациента сопоставимы с затратами на лечение инсультов и инфаркта миокарда и составляют 9000 долларов для ТГВ и 12 000 долларов для ТЭЛА в США [6].

С другой стороны, расходы на долгосрочное медицинское обслуживание пациентов, перенесших ТГВ, могут оказаться существенно выше затрат в остром периоде, поскольку при развитии посттромботической болезни высок риск формирования длительно не заживающих трофических язв. Этот аспект проблемы зачастую обходят вниманием даже специалисты, хотя финансовое бремя на здравоохранение в связи с необходимостью лечения язв насчитывает, к примеру, только для США более 1,5 млрд долларов в год [7-9].

Вопросы предотвращения ВТЭО в мировой флебологической и хирургической литературе служат регулярной темой для обсуждения [10-12]. Большинство практических врачей обычно ассоциируют профилактику ТГВ и ТЭЛА с усилиями по их недопущению у пациентов с исходным отсутствием этих осложнений. Это объяснимо, поскольку международные и национальные профессиональные сообщества активно внедряют идеологию профилактики ВТЭО в рутинную клиническую практику [13-16]. В то же время предотвращению рецидива ВТЭО у пациентов, перенесших ТГВ и ТЭЛА, уделяют не столь пристальное внимание. Приходится констатировать, что нередко врачи отказываются от проведения вторичной профилактики, необоснованно аргументируя свою позицию высокой вероятностью кровотечений.

Другими проблемами служат недооценка факторов, провоцирующих рецидив ТГВ, несоблюдение алгоритмов профилактики: использование препаратов в неадекватной дозе и недостаточно длительно или замена антикоагулянтов на средства, не дающие антикоагулянтного эффекта [17, 18]. Между тем повторное развитие тромбоза не только угрожает развитием ТЭЛА, но и существенно ухудшает отдаленный прогноз у пациента. Одним из важнейших факторов риска тяжелой посттромботической болезни служит именно рецидив ТГВ [19, 20]. Вот почему нельзя допустить, чтобы вторичная профилактика ВТЭО находилась на втором плане в работе как врачей-практиков, так и исследователей. Тезис о том, что после эпизода венозного тромбоза пациентам требуется длительная профилактика его рецидива, должен стать аксиомой.

Продолжительность вторичной профилактики ВТЭО

Оптимальная продолжительность вторичной профилактики ВТЭО, гарантирующая безопасность больного, остается предметом дискуссий. Вероятность рецидива заболевания после отмены антикоагулянтов составляет 3-10% в год [21]. Риск рецидива относительно невелик (3-5% в год), если причиной первичного ТГВ был временный или устранимый фактор (операция, травма, терапия эстрогенами, длительный авиаперелет и др.). Курс лечения от 3 до 6 мес полагают адекватным для таких пациентов [22-25]. В то же время S. Anand [26] считает, что при изолированном ТГВ голени достаточно 6 нед профилактики повторных тромбоэмболических осложнений.

Первый эпизод венозного тромбоза при неустановленной причине требует проведения профилактики не менее 6 мес, а при его рецидиве, подтвержденной тромбофилии - от 12 мес до пожизненной терапии [27-31]. Наличие антифосфолипидного синдрома увеличивает риск рецидива ТГВ после отмены антикоагулянтов в 2 раза, гетерозиготная мутация V фактора - в 2-5 раз, дефицит протеинов C и S, антитромбина III и гипергомоцистеинемия – в 1,8, 2,6 и 2,7 раза соответственно [32-34]. У онкологических больных риск повторения флеботромбоза остается одним из самых высоких, достигая в первый год после прекращения антикоагулянтной терапии 20% [35]. При наличии таких неустранимых предрасполагающих факторов либо при неустановленной причине ТГВ риск рецидива высок и может достигать 10% в год. В подобных случаях требуется продолжительная антикоагулянтная терапия, а для некоторых пациентов целесообразен постоянный (пожизненный) прием препаратов [22, 36].

По мнению P. Prandoni и соавт. [37], при решении вопроса о длительности профилактики необходимо также учитывать степень восстановления венозного русла, так как это является фактором рецидива тромбоза.

Одним из критериев, которым руководствуются, определяя длительность приема антикоагулянтов, служит протяженность перенесенного тромбоза [13, 22, 38]. Проксимальная локализация ТГВ требует более длительной вторичной профилактики, которая, согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению ТГВ, должна составлять не менее 6 мес [13].

Некоторые авторы [39-41] рекомендуют ориентироваться на уровень D-димера и продолжать прием антикоагулянтов до того времени, пока сохраняются высокие значения этого показателя.

Средства вторичной профилактики ВТЭО

Основой вторичной профилактики ВТЭО являются антикоагулянты. Этот тезис не вызывает споров у специалистов, в то время как по-прежнему сохраняются разногласия, касающиеся выбора оптимальных лекарственных препаратов, их дозировок, путей и кратности их введения, длительности применения.

Нефракционированный гепарин. Гепарин известен как антикоагулянт уже около века. Он был открыт французским ученым M. Doyon в 1911 г. [42, 43]. По своей структуре является гликозаминогликаном с молекулярной массой от 5000 до 30 000 Д (в среднем 15 000 Д). Гепарин уже на протяжении десятков лет остается средством выбора в лечении и первичной профилактике ВТЭО [44, 45]. Вместе с тем его использование с целью предотвращения рецидива ТГВ ограничено рядом особенностей, свойственных препарату [38, 46]. Во-первых, гипокоагуляционный эффект нефракционированного гепарина труднопредсказуем и зависит от многих факторов, таких как возраст, пол, масса тела, функциональное состояние почек и др. Небольшой период полувыведения препарата требует его частого введения. Значительные колебания концентрации препарата в крови требуют мониторинга показателей свертывающей системы. Кроме того, применение нефракционированного гепарина может осложниться кровотечением, гепарининдуцированной тромбоцитопенией, снижением концентрации антитромбина III в плазме. Также возможно развитие гиперкалиемии у пациентов с недостатком альдостерона [47], повышение уровня печеночных ферментов между 5-м и 10-м днем его использования [48, 49], остеопороз, аллопеция, некроз кожи и реакции гиперчувствительности [50]. Гепарининдуцированная тромбоцитопения І типа (идиосинкратическая) проявляется снижением количества тромбоцитов на 10-30% и имеет транзиторный характер. Развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении ІІ типа возможно в промежуток от 5-го до 14-го дня терапии [51-53]. Она возникает у 0,1-1,3% больных, получающих гепарин, и обусловлена выработкой антител (IgG) к комплексу тромбоцитарный фактор 4 (PF4) - гепарин, что приводит к рецидиву венозного или развитию артериального тромбоза [50, 54-59].

Конечно, все вышесказанное относится прежде всего к использованию нефракционированного гепарина в лечебном режиме, тогда как вторичная профилактика требует меньших дозировок. Тем не менее сложно представить себе ситуацию, что пациент согласится на протяжении 3 или 6 мес, а иногда и 12 мес на ежедневные трехкратные подкожные инъекции, в то время как помимо нефракционированного гепарина в нашем арсенале есть и другие, более удобные для применения антикоагулянты.

Непрямые антикоагулянты. В настоящее время при пролонгированной профилактике рецидива венозного тромбоза препаратами выбора считают антагонисты витамина К (оральные антикоагулянты), которые известны с 40-х годов ХХ века. Они разделяются на производные кумарина (варфарин, синкумар, маркумар) и индандиона (фенилин, омефин). Наиболее широко применяют кумариновые производные, в частности варфарин, что связано с более предсказуемым эффектом от их использования и меньшей частотой побочных эффектов [60-62]. Механизм действия связан с блокадой конечного этапа синтеза (γ-карбоксилирование) витамин К-зависимых факторов свертывания крови в печени - VII, X, IX, II (протромбина) и двух антикоагулянтов (протеинов С и S) [28, 60, 63]. Скорость ингибирования факторов свертывания неодинакова [28, 60]. Сначала уменьшается уровень фактора VII, затем через 2 сут уровень факторов IX, X и последним, примерно на 4-е сутки, уровень протромбина. Параллельно снижению уровня проконвертина (фактор VII) уменьшается концентрация протеина С [64]. По мнению T. Hyers и соавт. [28], это может привести к сдвигу гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции в первые 24-48 ч лечения. Поэтому антикоагулянты прямого и непрямого действия рекомендуется использовать совместно не менее 4-5 дней [28, 60, 62, 65, 66]. Доза препарата должна подбираться индивидуально в связи с наличием у пациентов фармакокинетических (скорость всасывания, метаболизм, клиренс) и фармакодинамических (реакция гемокоагуляции) особенностей, которые к тому же могут изменяться в зависимости от характера питания, приема дополнительных лекарственных средств [60-62, 65, 67, 68].

Исследования показывают, что длительный прием непрямых антикоагулянтов уменьшает риск рецидива венозного тромбоза. Сравнение результатов терапии в течение 1 и 3 мес после впервые возникшего венозного тромбоза показало, что рецидив произошел у 7,8 и 4,0% больных соответственно [25]. При 6-месячном курсе терапии антагонистами витамина К частота рецидива тромбоза снижается в 2 раза за 2-летний период наблюдения по сравнению с 6-недельным курсом (с 18,1 до 9,5%) [69]. По данным S. Schulman и соавт. [36], за 4-летний период наблюдения после повторного эпизода тромбоза среди пациентов, принимавших непрямые антикоагулянты в течение 6 мес, ретромбоз возник у 20,7% и лишь у 2,6% из тех, кто продолжал профилактический прием.

Несмотря на огромный опыт использования, окончательно не определены и алгоритмы подбора доз антагонистов витамина К. В среднем достаточно 2 нед, чтобы достичь постоянных целевых значений международного нормализованного отношения (МНО) [70, 71]. Такой большой промежуток требуется в связи с аккумуляцией варфарина в организме, временем, необходимым для снижения уровня тканевых факторов, эмпирическим подбором дозы.

Нет никакой клинической или демографической информации, которая надежно бы предсказывала нужную дозу варфарина [72]. Считается, что наиболее безопасно и эффективно начинать терапию варфарином по 4-5 мг в сутки [73], однако диапазон доз может варьировать от 0,5 до 50 мг в день [74-77]. В двух недавно проведенных исследованиях сравнивали результаты начальной терапии варфарином 5 и 10 мг с помощью номограмм [78]. Оказалось, что у пациентов, принимающих 5 мг препарата, быстрее достигались целевые значения МНО на 3, 4 и 5-й дни после начала терапии и имеется меньший риск повышенных значений МНО [79, 80].

Нет также единых и достоверных правил подбора поддерживающей дозы. Существующие рекомендации доступны из нескольких источников: номограммы [70, 78, 81, 82], компьютерные программы [83-86] и клиническая практика ведущих врачей [87-89]. В настоящее время разработано несколько компьютерных программ, которые могут рассчитать дозу варфарина. R. White и соавт. [85] соединили традиционный эмпирический способ с компьютерной программой. Использование программы уменьшает время, необходимое для достижения терапевтических значений МНО, и долю пациентов с чрезмерно высокими значениями МНО [85]. B.Vadher и соавт. [84] также протестировали эту программу и получили схожие результаты.

Большинство пациентов могут начинать терапию с 5 мг, но пожилые люди должны вначале принимать более низкие дозы. Незначительное повышение МНО (1-1,1) в первые 15-24 ч должно быть ожидаемым у большинства пациентов. В таких случаях последующий прием 5 мг варфарина безопасен и эффективен. Если не удалось в 1-й день определить значение МНО, то это должно быть сделано на 2, 3-и или 4-е сутки. Врачи должны расценивать начальную дозу варфарина как тест-дозу, которая поможет им выявить пациентов, особо чувствительных к препарату. Исключение составляют лишь пациенты, которые лечились варфарином в прошлом. Они могут продолжать терапию препаратом в ранее установленной дозировке без контроля МНО в первые несколько дней.

При длительной вторичной профилактике ВТЭО значения МНО будут изменяться каждый раз [90-92], и не существует единого мнения, насколько близко они должны быть к целевому интервалу. Одна из причин неизбежных колебаний значений МНО - неточность измерения: стандартное отклонение теста равно 0,2 [93]. Одни эксперты считают, что менять дозу следует, когда в последовательных измерениях значения МНО выходят за пределы интервала (2-3) [94]. Другие предлагают изменять дозировку, только когда в двух последовательных измерениях значения МНО отклоняются более чем на 0,3 от целевого интервала [95]. B. Vadher и соавт. [96] пришли к выводу, что большинство врачей начинают менять терапию только после того, как значение МНО окажется ниже 1,8 или выше 3,4. Врачи обычно изменяют дозу, основываясь на личном опыте, формулах, компьютерных программах [97, 98] или же номограммах [94, 99, 100]. Опытные врачи обычно изменяют дозу в пределах 5-20% от еженедельной дозы, чтобы избежать резких скачков МНО [96, 98, 101, 102].

Несмотря на то что номограммы и компьютерные программы упрощают подбор дозы варфарина, они не могут учитывать особенности каждого пациента и могут конфликтовать друг с другом. К примеру, если у пациента значение МНО 1,6 (целевое МНО 2,5), то алгоритм P. Ryan и соавт. предложит увеличить дозу на 8%, в то время как другая формула - на 26% [98, 103].

Существует множество компьютерных программ, которые могут помочь в подборе дозы варфарина, но они не проходили валидизации [71, 83, 96, 104-107]. Программа Bayesian (Drugcalc) в отличие от номограмм и формул может использовать информацию о ранее выявленной чувствительности к варфарину [108]. R. White и D. Mungall [102] пришли к выводу, что программа Bayesian позволяет также точно и правильно менять дозу, как это делает опытный доктор, занимающийся антикоагулянтной терапией.

В двух рандомизированных исследованиях изучена компьютерная программа DAWN АС. Показано преимущество использования этой системы [109], тогда как результаты другой работы [110] указали лишь на ее эквивалентность терапии под руководством опытного врача. Кроме того, неизвестна частота кровотечений, которые могут возникать у пациентов при использовании данных программ для коррекции терапии.

Среди возможных причин, которые могут приводить к изменению показателя МНО и, как следствие, к коррекции дозы варфарина со всеми вытекающими в отношении коагулянтного потенциала крови последствиями (как положительными, так, увы, и отрицательными), называют погрешности определения в лаборатории, нарушение режима приема [111], разовое использование лекарств, которые взаимодействуют с варфарином, нарушение диеты [112]. Кроме того, на показатели МНО может оказать влияние развившееся интеркуррентное заболевание. К сожалению, у многих пациентов значения МНО, несмотря на все усилия по поддержанию целевого интервала, постоянно меняются. Риск как рецидива ВТЭО, так и геморрагических осложнений у таких больных существенно выше [92, 113]. Лечащие врачи должны постоянно напоминать этим пациентам о важности соблюдения диеты и необходимости более частого контроля МНО [114]).

Таким образом, несмотря на несомненные преимущества, которыми обладают варфарин и его аналоги (пероральный прием, стоимость, изученность), антагонистам витамина К свойственны столь существенные недостатки (сложности контроля, влекущие за собой частые осложнения или преждевременный отказ от продолжения терапии), что их вряд ли можно назвать средствами выбора вторичной профилактики ВТЭО. В связи с этим интересны перспективы новых антикоагулянтов, которые появились на рынке в последние годы.

Ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан - прямой ингибитор фактора Ха для перорального применения [115]. Три клинических исследования IIb фазы (ODIXa-HIP2, ODIXa-KNEE и ODIXa-OD-HIP) были проведены для изучения эффективности ривароксабана при профилактике ВТЭО после обширных ортопедических операций (протезирование тазобедренного или коленного суставов) [116-118]. В исследовании RECORD3 изучали сравнительную эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки и подкожного введения эноксапарина в дозе 40 мг 1 раз в сутки для профилактики ВТЭО у 2531 пациента после протезирования коленного сустава [119]. Было продемонстрировано статистически значимое (p<0,0001) снижение риска возникновения ВТЭО при использовании ривароксабана. Разрабатываются и другие пероральные формы ингибиторов фактора Ха. Один из них - апиксабан на данный момент проходит исследование II фазы.

Прямые ингибиторы тромбина. Первым лекарственным средством для перорального применения из этой подгруппы стал ксимелагатран, который по сути являлся провеществом ингибитора тромбина мелагатрана [120]. Ксимелагатран продемонстрировал достаточную эффективность в профилактике и лечении ВТЭО в нескольких клинических исследованиях II-III фаз. Ксимелагатран с 2004 г. начал использоваться в Европе для профилактики ВТЭО в хирургической ортопедической практике. Однако с 2006 г. его использование было прекращено в связи с выявленной гепатотоксичностью и некоторыми другими побочными эффектами.

Другой пероральный ингибитор тромбина - дабигатран [121, 122] изучен в двух исследованиях III фазы: REMODEL и RE-MOBILIZE. В ортопедической практике дабигатран продемонстрировал сходную эффективность и безопасность в сравнении с эноксапарином. В целом, исходя из результатов III фазы проведенных клинических исследований, дабигатран был в 2008 г. рекомендован в странах ЕС для профилактики ВТЭО после обширных ортопедических операций у взрослых [9]. В декабре 2009 г. были опубликованы первые результаты исследования RE-COVER - рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности и безопасности дабигатрана и варфарина. Было показано, что эффективность дабигатрана при вторичной профилактике ВТЭО сопоставима с эффективностью варфарина (частота повторных венозных тромбозов и эмболий 2,4 и 2,1% соответственно). При этом при использовании дабигатрана относительный риск развития малых кровотечений снижался на 37% по сравнению с применением варфарина (р=0,002), а риск общего числа кровотечений - на 29% (р=0,0002) [123].

Оценивая перспективы новых пероральных антикоагулянтов с точки зрения профилактики рецидивов ВТЭО, следует констатировать, что на сегодняшний день они вряд ли способны занять эту нишу. Показания к их использованию пока узки, опыт их применения, особенно длительное временя у одного пациента, незначителен, цена весьма высока. В связи с этим многие исследователи обращают внимание на возможности хорошо известных и проверенных клинической практикой низкомолекулярных гепаринов.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ). Обладают высокой биодоступностью при подкожном введении, легко дозируются в зависимости от массы тела, не требуют лабораторного контроля состояния гемостаза. При назначении в профилактических целях НМГ существует методика расчета дозы с учетом анти-Ха-активности [46]. Однако в реальной клинической практике с профилактической целью чаще всего дозы НМГ являются стандартными, так как имеются исследования (в том числе с уровнем доказательности А), указывающие на возможность назначения НМГ без учета анти-Ха-активности [124, 125]. Исследования показали, что введение лечебных дозировок НМГ при отсутствии регулярного лабораторного контроля, по крайней мере, столь же эффективно и безопасно, как и контролируемая непрерывная внутривенная инфузия НФГ [126-129].

Длительная терапия НМГ может быть альтернативой использованию непрямых антикоагулянтов. Гепарины низкой молекулярной массы успешно применяют в амбулаторных условиях для лечения венозного тромбоза, в том числе благодаря удобным лекарственным формам, предусматривающим возможность самостоятельного использования пациентами [130-133]. Введение НМГ однократно (при этом используется дозировка, в 1,5 раза превышающая однократную терапевтическую инъекцию) в сутки не уступает по эффективности стандартной двукратной методике [134]. Метаанализ показал меньшую частоту рецидивов ВТЭО и серьезных кровотечений на протяжении 3 мес терапии НМГ по сравнению лечением оральными антикоагулянтами [22]. Использование гепаринов низкой молекулярной массы наиболее целесообразно у больных с онкологическими заболеваниями, с высокой вероятностью геморрагических осложнений, не желающих проводить амбулаторный контроль свертываемости крови при приеме непрямых антикоагулянтов, с предстоящим в ближайшее время оперативным лечением, во время беременности [135, 136].

Высокая эффективность и доказанная безопасность НМГ заставляют задуматься о возможности их использования при необходимости длительной вторичной профилактики ВТЭО, которая может осуществляться в так называемых промежуточных дозах, превышающих профилактические, но не достигающих лечебных. Безусловно, в сравнении с варфарином НМГ проиграют, если оценивать с точки зрения удобства приема или цены. Тем не менее предсказуемый эффект и легкость контроля у ряда категорий больных могут перевесить теоретические недостатки НМГ. Исследований, в которых изучались бы возможности длительной вторичной профилактики ВТЭО, практически нет. Между тем этот вопрос, на наш взгляд, заслуживает самого пристального внимания.

Заключая этот краткий обзор литературы, следует сказать, что необходимость применения антикоагулянтов как для первичной, так и для вторичной профилактики ТГВ и ТЭЛА в хирургической практике не вызывает сомнений. Нефракционированный гепарин требует частого парентерального введения, мониторинга показателей коагулограммы, его введение может приводить к развитию гепарининдуцированной тромбоцитопении, что делает его использование в амбулаторных условиях невозможным. Ингибиторы витамина К применяют перорально, однако они требуют постоянного мониторинга, характеризуются узким терапевтическим диапазоном, множественными взаимодействиями с пищевыми продуктами и лекарственными средствами, а также вариабельной фармакологией, обусловленной генетически, что требует постоянного уточнения дозы. Эти свойства, наряду с высоким риском кровотечений и прочих побочных эффектов, зачастую ограничивают возможность их использования, особенно у пожилых пациентов. В настоящее время ведется поиск новых групп лекарственных средств, эффективно и безопасно действующих при профилактике ВТЭО и одновременно лишенных указанных выше отрицательных свойств. Но на данный момент большинство этих препаратов проходит различные фазы клинических испытаний и применение их в рутинной практике невозможно. Низкомолекулярные гепарины, несмотря на то что вводятся парентерально и характеризуются относительно высокой стоимостью, не требуют столь тщательного мониторинга и крайне редко вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению. Это позволяет предположить, что их использование в качестве средств вторичной профилактики ВТЭО может оказаться целесообразным.

Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Коллектив авторов участвует в реализации Приоритетного направления развития №4 (раздел «Хирургия») ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России «Профилактика, диагностика и лечение заболеваний магистральных сосудов нижних конечностей и связанных с ними гипоксических нарушений».