Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — часто встречающаяся патология в клинической практике, ее распространенность колеблется от 8 до 33% в общей популяции в зависимости от региональных особенностей [1, 2]. Данное заболевание обусловливает значительный экономический ущерб, который, например, в США оценивается в 10 млрд долларов в год [1, 3]. Почти 30% взрослой популяции сообщают о еженедельных типичных симптомах ГЭРБ, связанных с вовлечением в патологический процесс пищевода (изжога, боль за грудиной, регургитация, кислая отрыжка) [3—5]. Кроме того, у ряда пациентов имеются также атипичные (внепищеводные) проявления заболевания, такие как сухой кашель (в среднем у 13% больных), свистящие хрипы, охриплость голоса (у 14,8%) [5, 6].

Обычно лечение ГЭРБ начинают с эмпирического назначения одного из препаратов группы ингибиторов протонной помпы (ИПП) с дальнейшей оценкой уменьшения выраженности клинической симптоматики. В случае эффективного подавления продукции соляной кислоты обкладочными клетками желудка выявляется уменьшение клинических проявлений. Такого рода положительная динамика наблюдается более чем у 65% пациентов с эрозивным эзофагитом и более чем у 50% больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) [4]. Однако у других пациентов симптомы купируются не столь эффективно, что особенно характерно для внепищеводных проявлений заболевания.

Сохраняющаяся, несмотря на проведение антисекреторной терапии, типичная клиническая симптоматика ГЭРБ не всегда свидетельствует о рефрактерности к терапии именно данного заболевания, поскольку подобные «рефрактерные симптомы» могут быть обусловлены не патологическими гастроэзофагеальными рефлюксами (ГЭР), а функциональными расстройствами, такими как гиперсенситивный пищевод или функциональная изжога [7]. И это принципиально важный вопрос, поскольку требуется персонализированный подход к лечению пациентов с рефрактерной ГЭРБ, что зачастую имеет решающее значение для предотвращения таких осложнений заболевания, как пищевод Баррета, пептические стриктуры и аденокарцинома пищевода [2, 7], тогда как к терапии больных с функциональными нарушениями необходимы иные подходы. Проведению дифференциальной диагностики помогает тщательное инструментальное обследование больных, включающее эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), 24-часовую pH-импедансометрию и манометрию пищевода высокого разрешения [7].

Из сказанного выше вытекает большая важность конкретных критериев для подтверждения диагноза ГЭРБ. И такого рода критерии, разработанные на основе комплексного анализа результатов инструментальных исследований верхних отделов пищеварительной системы, включая ЭГДС, pH-метрию или pH-импедансометрию, манометрию пищевода высокого разрешения, представлены в последние годы, затем последовательно обновлялись на гастроэнтерологической конференции в г. Порто (2012), в Лионском консенсусе (2018) и Лионском консенсусе 2.0 (2023). В частности, в итоговых документах Лионского консенсуса 2.0 указывается [8, 9], что к числу убедительных доказательств наличия патологических рефлюксов (до начала терапии ИПП) относится выявление:

— эзофагита степени B, C или D по Лос-Анджелесской классификации;

— длинного сегмента пищевода Баррета, подтвержденного при гистологическом исследовании;

— пептической стриктуры пищевода;

— времени экспозиции кислоты в пищеводе (AET — acid exposure time) при pH<4, превышающего 6% от продолжительности суточного исследования (pH-метрии или pH-импедансометрии);

— эпизодов рефлюксов в количестве более 80 за сутки.

Неубедительными критериями в отношении патологических ГЭР считаются:

— нормальная эндоскопическая картина пищевода либо эзофагит степени A по Лос-Анджелесской классификации;

— AET в пищеводе с pH<4 в диапазоне от 4 до 6% от продолжительности выполненной 24-часовой pH-метрии или pH-импедансометрии;

— количество эпизодов ГЭР от 40 до 80 в сутки.

Признаками отсутствия патологических рефлюксов являются:

— величина AET с pH<4, не превышающая 4% от продолжительности исследования;

— количество эпизодов рефлюксов менее 40 за сутки.

Важным различием между критериями первого (2018) и второго (2023) Лионских консенсусов является то, что эзофагит степени B по Лос-Анджелесской классификации теперь относится к убедительным критериям верификации ГЭРБ, которые не нужно подтверждать с помощью pH-мониторинга ГЭР перед началом антисекреторной терапии (ранее эзофагит степени B относился к неубедительным критериям). Данный вывод сделан в связи с отсутствием различий в отношении показателя AET между пациентами с эзофагитами степеней B и C (13,7 и 11,7% соответственно) и в отношении чувствительности клинических симптомов к терапии ИПП (74 и 70% соответственно) [9, 10].

В случае неубедительности полученных данных для верификации ГЭРБ прибегают к дополнительной оценке микроскопического строения слизистой оболочки пищевода по результатам гистологического исследования и/или выполняют диагностику моторной функции пищевода и нижнего пищеводного сфинктера (НПС) по данным манометрии высокого разрешения [9]. Кроме того, используют такие новые показатели pH-импедансомониторинга, как средний ночной базальный импеданс (СНБИ) и индекс пострефлюксной глоток-индуцированной перистальтической волны (индекс ПГПВ), которые могут применяться для более точного фенотипирования ГЭРБ у пациентов с характерными рефлюксными симптомами. Эти показатели можно также использовать для оценки тяжести течения заболевания и для того, чтобы косвенно судить о степени повреждения слизистой оболочки пищевода [8, 10].

Согласно Лионскому консенсусу 2.0, уровень СНБИ >2500 Ом свидетельствует об отсутствии патологического рефлюкса, тогда как базовый импеданс <1500 Ом является дополнительным подтверждающим критерием ГЭРБ [10]. По результатам международного многоцентрового исследования здоровых лиц без симптомов ГЭРБ, которым выполнен pH-импедансомониторинг, выявлена связь между значением СНБИ, не превышающим 1500 Ом на уровнях 3 и 5 см выше НПС, и сопутствующим нарушением целостности слизистой оболочки пищевода. Определено, что у пациентов с ГЭРБ, подтвержденной на основании аномальной AET, значения СНБИ практически постоянно пребывают на уровне ниже 1500 Ом. Медиана значений СНБИ у здоровых лиц без симптомов патологического рефлюкса и лиц с симптомами, указывающими на возможное наличие ГЭРБ, но при нормальной AET составляла >2500 Ом [10].

Для оценки химического клиренса и эффективности перистальтики пищевода дополнительным показателем верификации ГЭРБ может служить ПГПВ, который характеризует степень очищения пищевода от рефлюктата с помощью вторичной перистальтики, вызванной глотками, возникающими под воздействием рефлюкса. Данный показатель при значениях, не превышающих 40%, позволяет говорить о наличии ГЭРБ, а при значениях выше 60% считается нормой [7—9]. Индекс ПГПВ также предлагается использовать для дифференциальной диагностики между НЭРБ и эрозивной формой ГЭРБ [8, 9].

Другим дополнительным критерием, помогающим дифференцировать ГЭРБ у лиц с выраженными изменениями pH-импедансомониторинга, является индекс ассоциации «рефлюкс-симптом» (SI) — показатель, позволяющий установить связь симптомов с патологическими ГЭР. Такая связь считается установленной при значениях SI≥50%.

Вместе с тем при наличии клинической симптоматики оценка ассоциации «рефлюкс-симптом» у лиц с нормальными показателями AET (<4,0%) может помочь дифференцировать симптоматически сходные с ГЭРБ состояния: гиперсенситивный пищевод (выявляется положительная ассоциация симптомов с рефлюксом) или функциональную изжогу (обнаруживается отрицательная ассоциация симптомов с рефлюксом) [10, 11].

Таким образом, при неубедительных данных в пользу наличия ГЭРБ в соответствии с критериями Лионского консенсуса 2.0 (при AET в диапазоне от 4 до 6% и/или при общем количестве эпизодов рефлюкса в диапазоне от 40 до 80) на патологическую природу рефлюкса могут указывать дополнительные показатели: низкий уровень СНБИ (<1500 Ом), низкий ПГПВ (<40%) и наличие ассоциации «рефлюкс-симптом». И наоборот, нормальные значения СНБИ (>2500 Ом), ПГПВ (>60%) и отсутствие ассоциации «рефлюкс-симптом» являются дополнительными свидетельствами в пользу функциональной природы нарушений [9—17].

При рассмотрении альтернативных ГЭРБ диагнозов у пациентов с рефрактерными рефлюксными симптомами также может иметь значение оценка моторной функции пищевода с помощью манометрии высокого разрешения, которая позволяет косвенно судить о тяжести ГЭРБ и заподозрить сходные по симптоматике виды патологии (гиперсенситивный пищевод, функциональная изжога и др.). Кроме того, данный метод позволяет исключить ахалазию кардии, поскольку признаки нарушений, характерных для данной патологии, продемонстрированы примерно в 1% случаев при проведении манометрии у 1081 пациента с ГЭРБ [12—14].

Исходя из сказанного выше, оптимальным алгоритмом обследования пациентов с целью верификации ГЭРБ либо установления альтернативной причины рефлюксных симптомов является последовательное проведение ЭГДС, суточной pH-метрии или pH-импедансометрии, а также манометрии пищевода высокого разрешения с оценкой после каждого проведенного исследования достаточности полученных результатов для подтверждения диагноза. Это позволяет более детально определить фенотипы заболевания в соответствии с наличием и степенью тяжести эзофагита, нарушениями клиренса и двигательной функции пищевода и при этом избежать излишних временных и финансовых затрат на диагностику.

Цель исследования — изучить влияние ожирения на течение ГЭРБ с использованием комплексного анализа показателей pH-импедансометрии у пациентов с коморбидностью, оценить взаимосвязь дополнительных параметров — СНБИ и SI — с основными показателями: AET с pH<4 и количеством ГЭР.

Планируя настоящую работу, мы учитывали необходимость оптимизации схем диагностики и терапии ГЭРБ при ее различных фенотипах.

Материал и методы

В исследование включено 89 пациентов с жалобами, характерными для патологии верхних отделов пищеварительного тракта, которым наряду с детализацией клинических симптомов и данных анамнеза с целью подтверждения диагноза ГЭРБ и определения особенностей течения заболевания выполняли ЭГДС и 24-часовую pH-импедансометрию. Для выявления сопутствующей патологии органов панкреатобилиарной зоны проводили ультразвуковое исследование брюшной полости.

Пациенты стратифицированы по индексу массы тела (ИМТ). Наличие избыточного веса определяли при ИМТ ≥25 кг/м²; наличие ожирения — при ИМТ >30 кг/м².

В группу 1 отобрано 18 больных ГЭРБ с нормальной массой тела; в группу 2 — 42 больных ГЭРБ с избыточной массой тела либо с ожирением; в группу 3 — 17 пациентов без ГЭРБ, но имеющих избыточную массу тела или ожирение. В группу контроля вошло 12 человек с нормальной массой тела, у которых ГЭРБ не подтверждена, а жалобы обусловлены функциональными нарушениями пищевода.

Кроме того, для более детальной оценки влияния избыточной массы тела/ожирения на течение ГЭРБ группа 2 разделена на две подгруппы: 2.1 (лица с ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м²) и 2.2 (больные с ИМТ ≥30 кг/м²).

Для проведения 24-часовой pH-импедансометрии использовали импедансоацидомонитор Гастроскан-ИАМ (ЗАО НПП «Исток-Система», Россия). В процессе исследования фиксировались такие показатели, как доля (%) времени с pH<4 и pH>7 за сутки, количество кислых рефлюксов (с pH<4), индекс DeMeester. Кроме того, рассчитывали уровень СНБИ и оценивали связь симптомов с патологическим рефлюксом (SI).

Измерение уровня СНБИ проводили в ночной период времени (с 00:00 до 3:00) датчиком, располагавшимся на 3 см выше НПС. Показатель рассчитывали как среднее значение импеданса за три временных интервала (длительностью по 10 мин каждый), выбранных в промежутках в следующие ночные часы: с 00:00 до 01:00, с 01:00 до 02:00 и с 02:00 до 03:00. В выбранных 10-минутных интервалах должны были отсутствовать эпизоды глотания и ГЭР. Пороговым значением СНБИ, отличным от нормального, в нашем исследовании считался уровень <2500 Ом [10].

Статистическая обработка результатов осуществлена с помощью пакета прикладных программ Excel 7.0, пакета анализа данных и программы Statistica for Windows 10.0. Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных (%) показателей. Количественные признаки при распределении, отличном от нормального, — с помощью медианы (Me) и 25—75% квартилей, при нормальном распределении — с помощью вычисления среднего арифметического значения и среднего квадратичного отклонения. Для анализа качественных признаков применяли критерий χ²; при необходимости рассчитывали отношение шансов (ОШ). Для оценки корреляционных взаимосвязей между рядами клинических величин использован коэффициент корреляции Спирмена. При величине коэффициента корреляции <0,3 связь оценивалась как слабая, от 0,31 до 0,75 — как умеренная, от 0,76 до 1 — как сильная [15].

Результаты и обсуждение

Средний возраст пациентов групп 1, 2, 3 и контрольной составил соответственно 48,3±3,0; 48,4±1,6; 50,1±2,7 и 42,1±3,6 года (p>0,05). В отношении гендерного состава также не было статистически значимых различий между группами, т.е. когорты больных были сопоставимы по полу и возрасту.

При опросе пациентов особое внимание уделялось таким симптомам, как изжога, боль за грудиной, регургитация, кислый привкус либо горечь во рту, отрыжка, дисфагия, а также оценивались такие внепищеводные симптомы, как осиплость голоса, свистящие хрипы, кашель, ощущение «кома» в горле.

Клиническая характеристика пациентов исследуемых групп представлена в табл. 1. У пациентов с ГЭРБ на фоне избыточной массы тела или ожирения (группа 2) жалобы на изжогу встречались несколько реже в процентном выражении, чем у больных ГЭРБ с нормальной массой тела (группа 1), тогда как боли за грудиной, наоборот, преобладали в клинической симптоматике у коморбидных пациентов с ожирением (подгруппа 2.2). Дисфагия также чаще отмечалась у больных ГЭРБ, причем ее распространенность была гораздо выше у пациентов с ИМТ >30 кг/м², чем у лиц с ГЭРБ и нормальной массой тела (p=0,042). При этом внутри группы 2 данный симптом более распространен у коморбидных пациентов с ожирением, чем у больных с избыточной массой тела. Отрыжка, ощущение «кома», осиплость голоса проявлялись у пациентов во всех исследуемых группах без достоверных различий между ними (p>0,05).

Таблица 1. Сравнительный анализ симптомов у пациентов исследуемых групп

Примечание. * — статистическая значимость различий на основании многофакторного дисперсионного анализа (p<0,05).

Кашель тоже чаще встречался у коморбидных больных, что становилось особенно заметно по мере прогрессирования ожирения. Однако мы можем говорить лишь о выявленной тенденции, поскольку при статистической обработке статистическая значимость различий не подтверждена (p=0,063).

Что касается эндоскопической картины, то у лиц с нормальной массой тела и ГЭРБ (группа 1) чаще встречались НЭРБ и рефлюкс-эзофагит класса A, тогда как у пациентов с коморбидностью (при сочетании ГЭРБ с избыточной массой тела или ожирением) сравнительно чаще выявлялись рефлюкс-эзофагиты степеней B и C (табл. 2). Выявлена также тенденция к более тяжелому течению рефлюкс-эзофагита по мере прогрессирования ожирения, в том числе рефлюкс-эзофагит степени D зафиксирован только у 1 пациента и именно группы 2. Однако выявленные тенденции не получили статистического подтверждения, что, вероятно, связано с небольшим количеством наблюдений.

Таблица 2. Сравнительный анализ тяжести рефлюкс-эзофагита у пациентов исследуемых групп

Примечание. НЭРБ — неэрозивная рефлюксная болезнь.

С целью оценки характера рефлюкса, определения возможной причины эндоскопических проявлений, а также выявления связи рефлюкса с симптомами нами проведено суточное pH-импедансомониторирование с последующей комплексной оценкой результатов с учетом клинической картины и эндоскопических изменений.

В нашей работе выявлено статистически значимое снижение показателя СНБИ по сравнению с группой контроля у больных ГЭРБ как с нормальной массой тела, так и с ожирением, а также у пациентов с ожирением без сопутствующей ГЭРБ (рис. 1). Это подтверждает данные литературы о том, что ГЭРБ и ожирение являются независимыми факторами риска нарушения целостности слизистой оболочки пищевода. И наоборот, высокие показатели СНБИ у пациентов контрольной группы являются косвенным свидетельством целостности слизистой оболочки пищевода у этих пациентов.

Рис. 1. Показатели среднего ночного базального импеданса у пациентов исследуемых групп.

Данные представлены в виде Me; 95% ДИ.

При проведении детального анализа показателей pH-импедансомониторинга выявлено статистически значимое различие значений AET и общего количества ГЭР между группами пациентов (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика исследуемых групп по показателям общего количества гастроэзофагеальных рефлюксов и времени экспозиции кислоты в пищеводе

Примечание. Данные представлены в виде Me; 95% ДИ. ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс; AET — время экспозиции кислоты в пищеводе.

При определении зависимости показателя СНБИ от общего количества ГЭР и от AET с pH<4 в группах 1 и 2 (табл. 4) выявлены статистически значимые отрицательные взаимосвязи средней силы. Это соответствует результатам ряда зарубежных исследований [9, 18—22], показавшим, что низкие значения СНБИ, ассоциированные с нарушением химического клиренса и целостности слизистой оболочки пищевода, позволяют с большой долей вероятности дифференцировать эрозивную и неэрозивную формы ГЭРБ.

Таблица 4. Результаты корреляционного анализа между значениями среднего ночного базального импеданса, общим количеством гастроэзофагеальных рефлюксов и временем экспозиции кислоты в пищеводе

Примечание. СНБИ — средний ночной базальный импеданс; ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс; AET — время экспозиции кислоты в пищеводе.

У пациентов группы 3 значение показателя СНБИ (2100 Ом) также оказалось ниже порогового значения для здоровых лиц; это позволяет предположить, что величина ИМТ может быть независимым фактором, влияющим на уровень СНБИ, и, соответственно, одним из механизмов более тяжелого течения ГЭРБ при ее сочетании с ожирением.

Уточняя эти обстоятельства, мы выполнили корреляционный анализ между показателями СНБИ и ИМТ. При этом выявлена умеренная, но статистически значимая взаимосвязь (рис. 2).

Рис. 2. Корреляционная зависимость между индексом массы тела и уровнем среднего ночного базального импеданса у пациентов с ожирением.

ИМТ — индекс массы тела; СНБИ — средний ночной базальный импеданс.

Наши результаты соответствуют данным ряда других исследований, авторы которых указывают, что низкие значения СНБИ у пациентов с ГЭРБ и избыточной массой тела свидетельствует о более тяжелом течении заболевания [21, 22].

Показатель SI оценивали только у тех лиц, у которых зафиксированы патологические рефлюксы, поэтому в данный анализ не включены пациенты контрольной группы. Показатель SI оценивали для таких клинических признаков, как изжога, регургитация, отрыжка и кашель. Статистически значимые показатели ассоциации клинической симптоматики с патологическими рефлюксами представлены на рис. 3.

Рис. 3. Ассоциация симптомов с патологическими рефлюксами.

Данные представлены в виде Me; 95% ДИ.

В частности, в отношении изжоги при сравнении данных между группами пациентов получены различия для кислых (p=0,001) и некислых (p=0,001) рефлюксов. Изжога, ассоциированная с кислым рефлюксом, чаще выявлялась у пациентов группы 1, а с некислым — у пациентов группы 2.

В отношении регургитации также отмечены различия между группами больных для кислых (p=0,004) и некислых (p=0,001) рефлюксов. Однако данный симптом преобладал у пациентов группы 2 в ассоциации с любым типом рефлюксов.

В отношении отрыжки выявлены различия между группами только для некислых рефлюксов (p=0,001), причем связанная с ними отрыжка также чаще регистрировалась у пациентов группы 2.

В отношении кашля получены различия между группами для как кислых (p=0,005), так и некислых (p=0,001) рефлюксов. Аналогично тому, как это установлено для изжоги, кашель, ассоциированный с кислым рефлюксом, чаще встречался у пациентов группы 1, а с некислым — у пациентов группы 2.

Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что у пациентов с ГЭРБ и ожирением значительная часть клинических проявлений ассоциирована с некислыми рефлюксами, что позволяет предположить существенную роль в их патогенезе патологических дуоденогастральных рефлюксов, предшествующих ГЭР.

Заключение

Показатель среднего ночного базального импеданса как один из дополнительных параметров pH-импедансометрии имеет большое значение в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, поскольку отражает степень повреждения слизистой оболочки пищевода. В проведенном нами исследовании подтверждена тенденция к более тяжелому прогнозу течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов с сопутствующим ожирением. Будущие стратегии лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должны быть сосредоточены на определении индивидуальных фенотипов пациентов с учетом механизмов рефлюксов, высоты распространения рефлюктата от уровня нижнего пищеводного сфинктера, эффективности пищеводного клиренса, данных о сохранности структуры и функции пищеводно-желудочного перехода, определяющих механизмы развития и характер клинической симптоматики. Полученные нами данные подтверждают возможность использования показателя среднего ночного базального импеданса в качестве дополнительного критерия диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в том числе при коморбидности с ожирением, а также для дифференциальной диагностики разных классов (неэрозивной рефлюксной болезни и эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни) и фенотипов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В перспективе по мере накопления новых научных фактов такого рода данные могут быть использованы в процессе выбора новых оптимальных и более индивидуализированных схем терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Юренев Г.Л., Миронова Е.М.

Сбор и обработка материала — Миронова Е.М.

Статистическая обработка — Миронова Е.М.

Написание текста — Миронова Е.М.

Редактирование — Маев И.В., Юренев Г.Л.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Yurenev G.L., Mironova E.M.

Data collection and processing — Mironova E.M.

Statistical analysis — Mironova E.M.

Text writing — Mironova E.M.

Editing —Maev I.V., Yurenev G.L.