Бакулин И.Г.

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Пирогов С.С.

Московскоий научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Бакулина Н.В.

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Стадник Е.А.

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург, Россия

Голубев Н.Н.

ФГБУ «Поликлиника №3» УД Президента РФ, Москва, Россия

Профилактика и ранняя диагностика рака желудка

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2): 44-58

Просмотров : 130

Загрузок : 6

Как цитировать

Бакулин И. Г., Пирогов С. С., Бакулина Н. В., Стадник Е. А., Голубев Н. Н. Профилактика и ранняя диагностика рака желудка. Доказательная гастроэнтерология. 2018;7(2):44-58. https://doi.org/10.17116/dokgastro201872244

Авторы:

Бакулин И.Г.

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (5)

a:2:{s:4:"TEXT";s:79616:"

Эпидемиология рака желудка

Во всем мире рак желудка остается одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний. Высокие показатели заболеваемости и смертности при этой патологии определяют ее чрезвычайно высокую клиническую и социальную значимость.

В структуре онкологической заболеваемости рак желудка занимает 5-е место в мире, уступая только раку легких, молочной железы, толстой кишки и простаты (при исключении злокачественных новообразований кожи). В структуре онкологической смертности рак желудка находится на 3-м месте [1]. В 2012 г. в мире было выявлено 951 600 новых случаев рака желудка, а 723 100 человек умерли от этого заболевания [2].

В России рак желудка по заболеваемости также занимает 5-е место (при исключении злокачественных новообразований кожи). В 2016 г. в нашей стране зарегистрирован 37 141 случай этого заболевания. В то же время в структуре смертности рак желудка занимает 2-е место, уступая только раку легких. В 2016 г. зарегистрировано 29 549 случаев смерти от этой патологии [3].

По показателям запущенности (IV стадия опухолевого процесса на момент выявления) рак желудка в нашей стране занимает 3-е место после рака поджелудочной железы и глотки. В 2016 г. у 23,6% пациентов рак желудка был выявлен на III стадии заболевания, а у 40,3% — на IV стадии [4].

Поздняя диагностика рака желудка напрямую предопределяет неблагоприятный прогноз заболевания. В России летальность на 1-м году с момента установления диагноза составляет 48,5% [4, 5]. В США и Европе 5-летняя выживаемость при раке желудка составляет 27 и 22% соответственно. В то же время в Японии, где около половины всех случаев рака желудка выявляются на ранних стадиях опухолевого процесса, 5-летняя выживаемость больных находится на уровне 40—60% [6—8].

Все имеющиеся данные указывают на первостепенное значение вопросов предупреждения рака желудка. В свою очередь создание системы профилактики и ранней диагностики любого распространенного онкологического заболевания невозможно без детального анализа его факторов риска.

Факторы риска рака желудка

Для рака желудка известно несколько факторов риска, клиническое значение которых может существенно различаться. По современным представлениям, ведущую роль в патогенезе этого заболевания играет инфекция Helicobacter pylori. На долю этого инфекционного агента может приходиться от 75 до 90% всех случаев некардиальной аденокарциномы желудка [9]. Один пациент часто может иметь несколько синергично действующих факторов риска. При этом разграничить их патогенетическую роль в каждом конкретном случае может быть затруднительно. Однако, по современным представлениям, большинство других факторов риска имеют лишь аддитивный эффект, реализующийся преимущественно на фоне хронического воспаления слизистой оболочки желудка, вызванного H. pylori [10].

Заболеваемость раком желудка среди мужчин в 2 раза выше, чем среди женщин. Это соотношение справедливо для популяций как с высокой, так и с низкой распространенностью этого онкологического заболевания. Такие различия в полной мере не могут быть объяснены разницей социальных и демографических показателей, факторов окружающей среды и уровнем инфицированности H. pylori [11]. Существует гипотеза о протективном действии эстрогенов в отношении рака желудка у женщин [12]. Показано, что более длительный репродуктивный возраст женщин (ОШ=0,74; 95% ДИ 0,63—0,86) и применение заместительной гормональной терапии (ОШ=0,77; 95% ДИ 0,64—0,92) ассоциированы со снижением риска развития рака желудка [13]. Однако для более точного определения канцерпревентивной роли эстрогенов необходимы дальнейшие исследования.

Возраст

Возраст пациента является еще одним важным немодифицируемым фактором риска рака желудка. Данное онкологическое заболевание редко развивается у людей моложе 45 лет. Большинство случаев регистрируют у пациентов 60—80 лет. Замечено, что у женщин определенного возраста показатель заболеваемости аденокарциномой желудка соответствует таковому у мужчин на 10 лет моложе. Данный факт также связывают с возможным протективным действием эстрогенов [14].

Курение и употребление алкоголя

Эпидемиологические исследования демонстрируют прямую связь между раком желудка и курением. При этом у курящих риск развития кардиального рака желудка выше (ОШ=2,86; 95% ДИ 1,73—4,70), чем некардиального (ОШ=2,04; 95% ДИ 1,32—3,16) [15].

По данным проспективного исследования EPIC, отношение рисков рака желудка у курильщиков составляет 1,79 (95% ДИ 1,27—2,53), а у людей, бросивших курить, — 1,18 (95% ДИ 0,83—1,68). Вероятность рака желудка существенно уменьшается через 10 лет после прекращения употребления табачной продукции. В целом у курящих или когда-либо куривших людей риск рака желудка увеличен на 45% (ОР=1,45; 95% ДИ 1,08—1,94) [16]. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), курение может быть причиной развития примерно 10% всех случаев рака желудка [17].

Последние данные демонстрируют прямую дозозависимую связь между приемом алкоголя и повышением риска развития рака желудка. Анализ результатов 20 исследований, проведенный M. Rota и соавт. [18], показал отсутствие увеличения риска рака желудка при приеме до 4 доз алкоголя в сутки. В то же время риск аденокарциномы желудка увеличивается в случае употребления от 4 до 6 доз (ОШ=1,26; 95% ДИ 1,08—1,48), особенно более 6 доз алкоголя в сутки (ОШ 1,48; 95% ДИ 1,29—1,70). Примечательно, что риск рака желудка был одинаков у пациентов, инфицированных (ОШ=1,52; 95% ДИ 1,16—2,00) и не инфицированных H. pylori (ОШ=1,69; 95% ДИ 0,95—3,01).

Интересно отметить данные метаанализа X. Fang и соавт. [19]: риск рака желудка был ассоциирован с употреблением пива (ОШ=1,21; 95% ДИ 1,02—1,43) и крепкого алкоголя (ОШ=1,22; 95% ДИ 1,05—1,43), но не вина (ОШ=1,02; 95% ДИ 0,77—1,34).

Диета с высоким содержанием соли

Употребление пищи с добавлением большого количества соли связано с повышенным риском рака желудка. Метаанализ 7 проспективных исследований продемонстрировал увеличение риска развития рака желудка при диете как с высоким (ОР=1,68; 95% ДИ 1,17—2,41), так и с умеренным содержанием соли (ОР=1,41; ДИ 1,03—1,93) [20]. Эти результаты были подтверждены работой X. Fang и соавт. [19], продемонстрировавшими, что увеличение в рационе соли на 5 г в сутки повышает риск рака желудка на 12%.

Существует точка зрения, что соль способна потенцировать процессы желудочного канцерогенеза преимущественно у пациентов с хеликобактерным гастритом, однако она не в полной мере подтверждается результатами имеющихся исследований [21, 22].

Одной из причин постепенного снижения частоты развития рака желудка во многих популяциях за последние 50 лет считают широкое использование в быту домашних холодильников, значительно уменьшившее потребность в использовании соли в качестве консерванта продуктов питания. В частности, в Корее почти 3-кратное снижение показателя смертности от рака желудка независимо и статистически значимо прямо коррелирует с увеличением числа холодильников в домовладениях (0,49 в 1979 г. и 1,86 в 2006 г.) [23].

Профессиональные вредности

По данным эпидемиологических исследований, риск рака желудка умеренно повышен у людей, подвергающихся воздействию асбеста (стандартный коэффициент смертности 1,19; 95% ДИ 1,06—1,34), хрома (ОШ=1,27; 95% ДИ 1,18—1,38) [24, 25].

Генетические особенности организма человека

Семейный анамнез рака желудка связан с 2—10-кратным повышением риска развития этого злокачественного образования [26]. Точные механизмы до конца не расшифрованы. Показано, что у лиц, чьи родственники первой линии родства страдали раком желудка, в сравнении с общей популяцией чаще выявляются инфекция H. pylori (ОШ=1,92; 95% ДИ 1,42—2,61), атрофия (ОШ=2,20; 95% ДИ 1,26—3,82) и метаплазия (ОШ=1,98; ДИ 1,36—2,88) слизистой оболочки желудка [27].

Большое значение уделяется генетическим особенностям организма человека, модулирующим эффекты H. pylori и факторов внешней среды. В качестве факторов риска рака желудка идентифицирован ряд полиморфизмов генов, ответственных за воспалительный ответ, репарацию ДНК, онкосупрессию и метаболизм канцерогенов [28, 29]. Тем не менее клиническое значение полиморфизмов в отношении спорадического рака желудка остается до конца неопределенным. Ни один из молекулярно-генетических маркеров пока не рекомендован к применению в практике [30].

Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям недавно была создана новая классификация спорадического рака желудка, включающая четыре типа этого заболевания: Эпштейна—Барр-ассоциированный рак желудка, рак желудка, обусловленный микросателлитной нестабильностью, рак желудка со стабильным геномом и рак желудка с хромосомной нестабильностью [31]. Клиническое значение такого разделения до конца не установлено. Возможно, оно станет основой для создания единой морфомолекулярной классификации рака желудка, которая определит персонализированный подход к выбору тактики лечения [32].

В отдельную группу выделяют пациентов с наследственным диффузным раком желудка, обусловленным наличием мутации гена CDH1. Их доля составляет от 1 до 3% от всех случаев этого онкологического заболевания. Повышенный риск рака желудка имеют лица с синдромами Линча, Пейтца—Егерса, Ли—Фраумени, Коудена, семейным аденоматозным полипозом, MUTYH-ассоциированным аденоматозным полипозом, ювенильным полипозным синдромом, наследственным раком молочной железы и яичников. Эта категория пациентов в обзоре не рассматривается [33].

Вирус Эпштейна—Барр

По современным данным, вирус Эпштейна—Барр выявляется в клетках опухоли у 5—17% больных раком желудка, что указывает на его возможную роль в патогенезе этого заболевания [34]. Имеются данные о синергическом канцерогенном действии этого вируса и H. pylori [35].

Вирус Эпштейна—Барр чаще ассоциирован с кардиальным (13%), чем с антральным раком желудка (5%). При злокачественных новообразованиях культи резецированного желудка он определяется в 35% [36]. Вирус Эпштейна—Барр может служить дополнительным прогностическим фактором при раке желудка, так как связан с более низкой смертностью пациентов (ОШ=0,72; 95% ДИ 0,61—0,86) [37].

Прием ингибиторов протонной помпы

Прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) до последнего времени не рассматривался как непосредственный фактор риска развития рака желудка у человека. Было показано, что у пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом кислотосупрессия ведет к развитию пангастрита и атрофии слизистой оболочки желудка [38—40]. В экспериментальных исследованиях на монгольских песчанках, инфицированных H. рylori, продемонстрирована возможность развития аденокарциномы желудка на фоне применения ИПП [41]. В комплексе эти данные позволили экспертам IV Маастрихтского консенсуса рекомендовать проведение эрадикации H. pylori с целью профилактики рака желудка пациентам, длительно принимающим ИПП [42].

Новые данные по этому вопросу были получены в ходе двух крупных ретроспективных эпидемиологических исследований, проведенных в Швеции и Китае. N. Brusselaers и соавт. [43] проанализировали данные 797 067 пациентов, получавших длительную терапию ИПП на протяжении 6 мес и более. В этой когорте в сравнении с общей популяцией стандартизованный коэффициент заболеваемости раком желудка был выше более чем в 3 раза (3,38; 95% ДИ 3,23—3,53). При этом более высокая заболеваемость отмечалась у пациентов как мужского, так и женского пола во всех возрастных группах. Обращал на себя внимание очень высокий стандартизованный коэффициент заболеваемости среди пациентов моложе 40 лет (22,76; 95% ДИ 15,94—31,52).

В исследование K. Cheung и соавт. [44] были включены 63 397 пациентов, длительно принимавших ИПП и ранее прошедших антихеликобактерную терапию первой линии. Длительный прием ИПП был связан с повышением риска развития рака желудка в 2,4 раза (ОР=2,44; 95% ДИ 1,42—4,20), который возрастал при увеличении длительности терапии. Авторы сделали вывод о наличии повышенного риска рака желудка у пациентов, длительно принимающих ИПП, даже после проведения эрадикации инфекции H. рylori. Необходимо отметить, что на результат данной работы могли повлиять некоторые спорные моменты в дизайне исследования [45].

Все накопившиеся данные позволяют считать длительный прием ИПП потенциальным независимым фактором риска рака желудка. По этому вопросу необходимы дальнейшие экспериментальные и проспективные клинические исследования. Однако уже сейчас клиницистам необходимо более взвешенно подходить к применению длительной терапии ИПП, которую должны получать только пациенты по показаниям. В частности, пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и таким ее осложнением, как пищевод Барретта, показано длительное применение ИПП с целью канцерпревенции пищевода.

Аутоиммунный атрофический гастрит и В12-дефицитная анемия

Аутоиммунный гастрит традиционно рассматривается в качестве предраковой патологии. Гипергастринемия, связанная с тяжелой атрофией кислотопродуцирующих желез тела желудка, может вести к развитию нейроэндокринных опухолей (НЭО) I типа [46]. Показано, что у пациентов с пернициозной анемией существенно повышен риск некардиального рака желудка (ОШ=2,18; 95% ДИ 1,94—2,45) и НЭО I типа (ОШ=11,43; 95% ДИ 8,90—14,69) [47].

При этом следует учитывать, что аутоиммунный гастрит часто сочетается с инфекцией H. pylori. Ретроспективно определить роль каждого из указанных факторов в процессах канцерогенеза может быть весьма затруднительно. По некоторым данным, для развития аденокарциномы желудка при аутоиммунном гастрите в большинстве случаев требуется его сочетание с инфекцией H. pylori [48, 49].

Резекция желудка в анамнезе

Дистальная резекция желудка по поводу доброкачественных заболеваний (наиболее часто — язвенная болезнь) была идентифицирована в качестве фактора риска рака желудка еще до открытия инфекции H. pylori. По некоторым данным, риск инвазивного рака после резекции желудка увеличивается более чем в 2 раза, однако только через 30 лет после проведения операции (стандартный коэффициент заболеваемости 2,29; 95% ДИ 1,38—3,57) [50]. При этом окончательно не ясно, какое значение имеют факторы, непосредственно связанные с операцией (например, желчный рефлюкс), а какое — с H. pylori, практически всегда имеющейся у данной категории пациентов.

Болезнь Менетрие

Болезнь Менетрие относится к редким предраковым заболеваниям желудка. Риск рака при этой патологии точно не известен, однако в литературе содержится большое количество сообщений о такой ассоциации [51].

Инфекция Helicobacter pylori

Опубликованные в 2017 г. результаты глобального систематического обзора показали, что приблизительно 4,4 млрд человек во всем мире инфицированы H. pylori [52]. Имеющиеся результаты исследования распространенности H. pylori у взрослого населения различных регионов России подтверждают неблагополучную эпидемиологическую ситуацию в нашей стране с уровнем инфицированности, колеблющимся от 50 до 76% [53].

На сегодняшний день большое количество данных свидетельствует о прямой связи инфекции H. pylori и хронического воспаления слизистой оболочки желудка с аденокарциномой этого органа. Международное агентство по изучению рака относит H. pylori к канцерогенам I порядка. Данный микроорганизм является необходимой, но недостаточной причиной развития некардиального рака желудка. Патогенез этого заболевания сложен и модулируется до конца не расшифрованным взаимодействием генетических факторов организма человека, вирулентными факторами конкретного штамма H. pylori и воздействием окружающей среды. [54].

Наряду с вирусами гепатитов В и С, а также вирусом папилломы человека H. pylori относят к группе наиболее распространенных канцерогенных факторов инфекционной природы. В 2008 г. в мире из 12,7 млн новых случаев рака около 2 млн (16,1%) были связаны с инфекционными агентами. В свою очередь 660 тыс. (32,5%) из них были ассоциированы с H. pylori [9].

Инфекция H. pylori увеличивает риск некардиального рака желудка в 6 раз (ОШ=5,9; 95% ДИ 3,4—10,3) [55]. При этом наличие CagA-позитивных штаммов этого микроорганизма может повышать риск в 28 раз [56]. В России CagA-позитивные штаммы широко распространены [57].

По современным представлениям, инфекция H. pylori служит основным фактором, запускающим хроническое воспаление слизистой оболочки желудка — хронический хеликобактерный гастрит. Клетки воспалительного инфильтрата являются источником генотоксических субстанций — активных форм кислорода и азота, повреждающих ДНК [29, 58, 59].

Хроническое воспаление служит стартовой площадкой в развитии процесса желудочного канцерогенеза, получившего название каскада Корреа [60]. Оптимальные условия для размножения бактерии H. pylori создаются при близких к нейтральным значениях рН. Соответственно при физиологическом уровне секреции соляной кислоты воспаление, вызванное данной инфекцией, первоначально ограничено преимущественно антральным отделом желудка (антральный гастрит). С течением времени оно медленно распространяется на кислотопродуцирующую слизистую оболочку тела желудка, вызывая гибель желез и развитие атрофического гастрита [61—63]. Параллельно с развитием атрофии происходит нарушение дифференцировки эпителия желудочных желез с формированием псевдопилорической и кишечной метаплазии [64]. Следующим шагом в каскаде канцерогенеза является развитие интраэпителиальной неоплазии (дисплазия) эпителия выстилки желудочных желез. Гранью, отделяющей интраэпителиальную неоплазию высокой степени от раннего инвазивного рака желудка, является разрушение базальной мембраны слизистой оболочки [65, 66].

Риск рака желудка на этапах каскада Корреа существенно отличается. Данные исследований, проведенных в разных популяциях, могут значительно разниться. В целом риск прогрессирования до рака желудка составляет 0—1,8% в год при атрофическом гастрите, 0—10% при кишечной метаплазии и 0—73% при интраэпителиальной неоплазии [67].

В качестве примера можно привести недавно опубликованное шведское исследование, в котором проанализированы данные более 405 тыс. пациентов. За 20 лет наблюдения рак желудка был выявлен у 1 из 256 пациентов с исходно нормальной слизистой оболочкой, у 1 из 85 с неатрофическим гастритом, у 1 из 50 с атрофическим гастритом, у 1 из 39 с кишечной метаплазией и у 1 из 19 обследованных с интраэпителиальной неоплазией [68].

В связи с изложенным еще более очевидной видится роль своевременной эффективной диагностики инфекции H. pylori [69].

Нехеликобактерный гастрит

О нехеликобактерном гастрите говорят при наличии воспаления слизистой оболочки желудка, по морфологии схожего с хеликобактерным гастритом. При этом гистологическое исследование с применением специальных методик, а также другие инвазивные и неинвазивные методы диагностики не позволяют выявить сам микроорганизм. Нехеликобактерный гастрит нельзя отождествлять с другими, более редкими вариантами гастрита (аутоиммунный, лимфоцитарный, эозинофильный и т. д.), чьи морфологические особенности хорошо известны. Признаки нехеликобактерного гастрита могут иметь пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника, однако лишь 3,5% лиц с нехеликобактерным гастритом страдают болезнью Крона или язвенным колитом [70].

Роль нехеликобактерного гастрита в патогенезе рака желудка пока не установлена. По данным нескольких исследований, проведенных в США, среди пациентов с хроническим гастритом доля нехеликобактерного гастрита может составлять 11—17%. Известно, что частота развития эрозий и язв на фоне нехеликобактерного гастрита может не отличаться от таковых показателей при гастрите, ассоциированном с H. pylori. В 6—13% случаев при нехеликобактерном гастрите регистрируют признаки атрофии и кишечной метаплазии [70, 71].

Профилактика и ранняя диагностика рака желудка

На сегодняшний день признано, что рак желудка является «подходящим» заболеванием для создания многоуровневой системы канцерпревенции. Известны основные факторы риска этого заболевания. В арсенале врача имеются методы первичной профилактики и ранней диагностики аденокарциномы желудка [72].

Все мероприятия по канцерпревенции можно условно разделить на три раздела [73].

— Первичная профилактика: устранение или уменьшение влияния факторов риска, повышение резистентности организма к воздействию факторов риска.

— Вторичная профилактика: диагностика (преимущественно посредством скрининга) и лечение заболевания на ранних доклинических стадиях.

— Третичная профилактика: лечение и реабилитация после проведения радикального лечения, а также своевременная диагностика метахронного рака.

В профилактике некардиального рака желудка можно потенциально выделить пять основных направлений [73]:

— модификация образа жизни;

— эрадикация H. pylori;

— скрининг с целью выявления рака желудка на ранних стадиях заболевания;

— наблюдение за пациентами с ранее выявленными предраковыми состояниями слизистой оболочки желудка;

— профилактика и ранняя диагностика метахронного рака желудка после проведения радикального оперативного (резекция) или эндоскопического лечения.

Модификация образа жизни

Важность прекращения курения, в том числе с целью профилактики различных онкологических заболеваний, не требует отдельных комментариев [74]. Следует помнить, что риск рака желудка после отказа от табака снижается постепенно, в течение примерно 10 лет, но полностью не нивелируется [16]. В связи с этим первостепенное значение должна иметь первичная профилактика курения.

Отказ или ограниченное употребление алкоголя традиционно входит в комплекс мер, обеспечивающих здоровый образ жизни. Канцерогенной дозой можно считать употребление 4 доз и более алкоголя в сутки. Большим риском сопровождается употребление крепких напитков и пива [18, 19].

Потенциальная канцерпревентивная роль диеты с высоким содержанием свежих фруктов и овощей остается вопросом обсуждения. По данным крупного европейского проспективного эпидемиологического исследования EPIC, увеличение употребления этих продуктов сопровождается крайне незначительным снижением риска рака желудка (ОШ=0,97; 95% ДИ 0,96—0,99) [75]. В то же время результаты метаанализа 13 исследований продемонстрировали снижение риска рака желудка при употреблении большого количества фруктов (ОШ=0,61; 95% ДИ 0,44—0,84) и овощей (ОШ=0,75; 95% ДИ 0,59—0,95) [76].

Некоторым защитным действием в отношении рака желудка может обладать зеленый чай. Метаанализ 13 исследований показал снижение риска рака желудка при употреблении 6 чашек зеленого чая в день (ОШ=0,79; 95% ДИ 0,63—0,97) и при приеме этого напитка на протяжении 25 лет (ОШ=0,59; 95% ДИ 0,42—0,82). Напротив, употребление очень горячего зеленого чая было связано с повышенным риском рака желудка (ОШ=7,60; 95% ДИ 1,67—34,6) [77]. Учитывая противоречивость имеющихся данных, зеленый чай не может быть рекомендован в качестве рутинной меры канцерпревенции желудка [78]. Уменьшение количества потребляемой соли до 5 г в сутки в настоящее время рекомендуют как меру профилактики рака желудка. Величина канцерпротективного эффекта такой модификации диеты точно не известна [74, 79].

Результирующее влияние здорового образа жизни на риск рака желудка недавно было продемонстрировано при новом анализе результатов уже упоминавшегося исследования EPIC. Риск некардиального рака желудка оказался существенно ниже у некурящих людей, умеренно употребляющих или не употребляющих алкоголь и придерживающихся средиземноморской диеты (ОШ=0,53; 95% ДИ 0,32—0,87) [80].

Эрадикация Helicobacter pylori

Эрадикация инфекции H. pylori является основной мерой первичной профилактики некардиального спорадического рака желудка. Данные метаанализов, опубликованные к настоящему времени, демонстрируют снижение заболеваемости раком желудка после успешной антихеликобактерной терапии. Так, в работе Y. Lee и соавт. [81] показано общее снижение риска рака желудка после эрадикации H. pylori (отношение частот заболеваемости 0,53; 95% ДИ 0,44—0,64). Отмечено его уменьшение как в группе бессимптомных пациентов с инфекцией H. pylori (отношение частот заболеваемости 0,62; 95% ДИ 0,49—0,79), так и у пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию рака желудка (отношение частот заболеваемости 0,46; 95% ДИ 0,35—0,60).

Эти данные согласуются с результатами недавно опубликованного метаанализа 7 исследований, в которые включали только инфицированных H. pylori бессимптомных пациентов (ОШ=0,67; 95% ДИ 0,48—0,95). Следует отметить, что показатель number needed to treat составляет при этом 125,5 (95% ДИ 70,0—800,9) [82].

В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что эрадикация H. pylori ведет к регрессу воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка и излечению хронического хеликобактерного гастрита [83, 84]. Устранение этиологического фактора на стадии неатрофического гастрита предупреждает прогрессирование заболевания и развитие предраковых состояний слизистой оболочки желудка [85].

Чрезвычайно важным является вопрос о возможной обратимости атрофии и кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка после эрадикации H. pylori. По современным представлениям, элиминация данного микроорганизма может вести к регрессу атрофии желез желудка в антральном отделе и теле желудка [86].

В то же время кишечная метаплазия в каскаде Корреа является своеобразной «точкой невозврата». На этом этапе успешная антихеликобактерная терапия способна лишь затормозить прогрессирование предраковых изменений слизистой оболочки желудка, однако не приводит к их обратному развитию. В метаанализе H. Chen и соавт. [87] было показано, что эрадикация H. pylori статистически достоверно снижает риск рака желудка (ОШ=0,64; 95% ДИ 0,48—0,85). Анализ подгрупп продемонстрировал еще большее уменьшение риска рака желудка у пациентов с неатрофическим и атрофическим гастритом (ОШ=0,25; 95% ДИ 0,08—0,81), но не у пациентов с кишечной метаплазией и дисплазией (ОШ=0,88; 95% ДИ 0,59—1,31).

В целом эрадикация H. pylori должна проводиться на этапе неатрофического гастрита, когда ее эффект в качестве меры канцерпревенции наиболее высок. Проведение антихеликобактерной терапии у пациентов с атрофией и метаплазией слизистой оболочки также абсолютно необходимо, однако такие лица нуждаются в дальнейшем наблюдении в рамках вторичной профилактики [10].

Следует учитывать, что для более точной оценки канцерпротективного эффекта эрадикации H. pylori необходимы чрезвычайно крупные и длительные исследования. Так, для обеспечения адекватной мощности исследования, которое могло бы продемонстрировать 50% снижение риска рака желудка, нужно наблюдать более 17 тыс. пациентов в течение минимум 10 лет [88].

Результаты первого исследования (Shandong Intervention Trial), напрямую продемонстрировавшего статистически значимое снижение риска рака желудка после проведения эрадикации, были опубликованы в 2012 г. В течение 14,7 года наблюдали три группы пациентов с плацебо-контролем: получавших антихеликобактерную терапию (омепразол и амоксициллин в течение 2 нед), получавших экстракт и масло чеснока и получавших комплекс антиоксидантов (витамины С и Е, селен) в течение 7 лет.

В 1-й группе было зарегистрировано статистически значимое снижение риска развития рака желудка на 39% (ОШ=0,61; 95% ДИ 0,38—0,96) и схожее, но не статистически значимое снижение смертности от этого заболевания (ОШ=0,67; 95% ДИ 0,36—1,28). В остальных группах статистически значимого снижения заболеваемости раком желудка выявлено не было [89].

В настоящее время в Китае проводят крупное проспективное исследование с участием более 180 тыс. человек, в ходе которого авторы предполагают комплексно оценить положительные и отрицательные стороны эрадикации H. pylori в качестве стратегии канцерпревенции желудка на популяционном уровне. Публикацию окончательных результатов этой работы можно ожидать через несколько лет [90].

Параллельно не менее значимые проспективные программы проводятся на Тайване, в Корее и Европе [91—93].

Следует отметить, что в Японии не планируются крупные исследования в данной области. Стратегия борьбы с раком желудка в этой стране уже включает проведение массовой эрадикации H. pylori примерно 2 млн человек в год. Ожидается, что к 2030 г. такой подход позволит снизить заболеваемость в 2 раза [94].

К настоящему времени в соответствии с рекомендациями экспертов Киотского и V Маастрихтского консенсуса антихеликобактерная терапия должна быть рекомендована всем пациентам с инфекцией H. pylori при отсутствии противопоказаний [10, 95]. На уровне повседневной клинической практики такая стратегия может столкнуться со значительными препятствиями. Отмечается повсеместный рост резистентности H. pylori к наиболее часто назначаемым антимикробным препаратам. К сожалению, Россия не стала в этом плане исключением [96]. Во многих регионах мира из-за снижения чувствительности микроорганизма к антибиотикам (в особенности к кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу) эффективность ряда широко используемых режимов эрадикации снизилась до неприемлемо низкого уровня [97]. Наиболее сильно это сказалось на схеме тройной терапии в составе ИПП, кларитромицина и амоксициллина [98].

Ответом на эти неблагоприятные явления должно стать применение в клинической практике только оптимизированных схем, с первой попытки обеспечивающих высокую эффективность эрадикации H. pylori (в идеале более 90—95%) [98].

К настоящему времени клиницисты имеют в арсенале ряд инструментов, позволяющих повысить эффективность антихеликобактерной терапии. К ним относят пролонгацию терапии до 14 дней, назначение двойных доз ИПП, применение пробиотиков. Одним из наиболее универсальных способов оптимизации антихеликобактерной терапии является включение в ее состав висмута трикалия дицитрата [99]. Это связано с абсолютным отсутствием резистентности H. pylori к этому препарату и возможностью преодоления устойчивости данного микроорганизма к антибиотикам при применении солей висмута [98, 100].

Добавление солей висмута к схеме терапии в целом повышает эффективность эрадикации примерно на 20%, а при наличии у пациента кларитромицин- или левофлоксацин-резистентных штаммов бактерии — уже на 30—40%. Комбинация солей висмута с антибиотиками ведет к сложению их антибактериальных эффектов и преодолению антибиотикорезистентности [99, 101, 102].

Висмута трикалия дицитрат остается единственным препаратом, в полной мере сохранившим свою антихеликобактерную активность. Он входит в схемы всех линий эрадикационной терапии и включен в европейские, российские, американские и китайские клинические рекомендациями [10, 99, 103—105].

Разработка новых эффективных схем лечения инфекции H. pylori на основе солей висмута может компенсировать отсутствие новых антибиотиков, активных в отношении данной бактерии, и косвенно снизить показатели заболеваемости раком желудка [106, 107].

В аспекте применения солей висмута при хроническом гастрите немаловажное значение могут иметь его антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Гастропротективные свойства данного препарата не ограничиваются образованием защитной пленки на поверхности язвы и активацией продукции простагландина Е2. Показано, что висмут проникает внутрь клеток слизистой оболочки желудка и кишки, взаимодействуя там со многими белками. Такие эффекты висмута могут модулировать процессы цитопротекции слизистой оболочки и требуют дальнейшего изучения [108].

Хорошо известно, что генотоксические активные формы кислорода, продуцируемые клетками воспалительного инфильтрата, способны вызывать двунитевые повреждения ДНК, индуцирующие развитие неопластических изменений [109, 110]. В экспериментальной работе D. Bagchi и соавт. [111] было показано, что висмут связывает активные формы кислорода, подавляя перекисное окисление липидов и защищая ДНК клеток слизистой оболочки желудка от повреждения.

В сравнительном исследовании А.В. Кононова и соавт. [112] изучали антиоксидантное действие 4-недельного курса приема висмута трикалия дицитрата в отношении ДНК клеток генеративной зоны слизистой оболочки желудка у пациентов с хроническим атрофическим хеликобактерным гастритом, которым была проведена эрадикация H. pylori. Было показано статистически значимое снижение уровня повреждения ДНК в слизистой оболочке желудка в группе с пролонгированным приемом висмута. В группе сравнения, где пациенты получали только стандартную тройную терапию, таких изменений зафиксировано не было. Авторы сделали вывод о защитном эффекте висмута на клетки генеративной зоны желудочных желез желудка, являющиеся цитопротективной мишенью данного лекарственного средства, что потенциально может служить мерой профилактики рака желудка.

По данным Д.С. Бордина и соавт. [113], 4-недельный прием висмута трикалия дицитрата при хроническом хеликобактерном гастрите ведет к уменьшению выраженности воспаления слизистой оболочки желудка у 100% пациентов даже без эрадикации инфекции.

Помимо антибактериальных и антиоксидантных свойств, в последнее время в поле зрения ученых попали и противоопухолевые свойства висмута [107]. В частности, было показано, что некоторые соединения висмута обладают цитотоксическим действием в отношении клеток аденокарциномы желудка, толстой кишки и гепатоцеллюлярного рака. Механизм такого воздействия связан с индукцией апоптоза раковых клеток [114].

Полученные результаты еще раз демонстрируют, что гастропротективные возможности висмута трикалия дицитрата выходят за пределы непосредственно антихеликобактерного эффекта препарата. Они могут найти применение как при хеликобактерном, так и при нехеликобактерном хроническом гастрите. В соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации при хроническом гастрите, в том числе атрофическом, после окончания эрадикационной терапии возможно продолжение лечения препаратом висмута до 4—8 нед для обеспечения защиты слизистой оболочки желудка [115].

Скрининг рака желудка

Широкомасштабные национальные популяционные программы скрининга рака желудка в бессимптомной по

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail