Серологический скрининг пациентов с высоким риском развития рака желудка: роль пепсиногена I, гастрина-17 и антител к инфекции Helicobacter рylori

В настоящее время во всем мире заболеваемость раком желудка (РЖ) снижается. Однако в ряде регионов Восточной Европы, в Китае и Японии рак этой локализации остается одним из лидеров среди злокачественных новообразований.

В России Р.Ж. устойчиво занимает 3-е место по показателям заболеваемости и 2-е место среди причин онкологической смертности. Следует отметить, что 5-летняя выживаемость больных, прооперированных по поводу РЖ, составляет 80—90%, тогда как у прооперированных по поводу других форм рака ― не более 10% [1].

В Российской Федерации Р.Ж., несмотря на современные возможности эндоскопии, выявляется на III—IV стадиях заболевания более чем в 70% случаев, что предопределяет неудовлетворительные результаты лечения и плохой прогноз, и лишь около 5—10% случаев диагностируется врачами-эндоскопистами на ранней стадии.

Инфекция Helicobacter pylori (H. рylori) играет ключевую роль в патогенезе РЖ кишечного типа, именно она запускает цепь реакций, приводящих к развитию атрофического гастрита (АГ), последовательное прогрессирование которого через этапы кишечной метаплазии и дисплазии приводит к развитию РЖ у некоторых пациентов [2—5].

Возможность предотвратить развитие РЖ обусловлена потенциальной обратимостью предраковых изменений слизистой оболочки желудка, прежде всего атрофии, что в свою очередь зависит от ее ранней диагностики [6]. Ранняя диагностика АГ является профилактической мерой и должна проводиться как при наличии, так и при отсутствии симптомов диспепсии. Гастроскопия с гистологическим исследованием биоптатов является «золотым стандартом» диагностики АГ и раннего РЖ, однако она не отвечает требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту: высокая эффективность наряду с высокой безопасностью и удобством для пациента.

В последние годы в странах Европы и Японии используют серологические тесты для неинвазивной оценки функционального и морфологического состояния слизистой оболочки желудка. Такая серологическая диагностика включает в себя определение в сыворотке крови IgG к инфекции H. рylori, пепсиногена I (РG I) и гастрина-17 (G-17). Анти-H. pylori IgG являются наилучшим маркером гастрита, а также обладают высокой чувствительностью и низкой специфичностью в диагностике АГ. РG I и G-17 указывают на наличие АГ с высокой специфичностью и низкой чувствительностью [7]. Комбинация этих трех тестов обладает высокой чувствительностью (83%) и специфичностью (95%) в диагностике АГ [8].

Использование показателей РG I и G-17 в качестве неинвазивных маркеров АГ и РЖ доказало свою клиническую эффективность в программах скрининга в Японии и Китае, а в России подобные исследования носят локальный характер и немногочисленны.

Цель работы — изучение возможностей серологического метода с использованием G-17, РG I, IgG к инфекции H. рylori в качестве скрининга АГ и раннего РЖ.

На базах Медицинского центра диагностики и профилактики и Ярославской областной клинической онкологической больницы в 2006—2014 гг. был обследован 441 пациент в возрасте 17—79 лет с симптомами желудочной диспепсии.

Лабораторный этап исследования включал определение в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА) концентраций G-17, РG I и IgG к инфекции H. рylori с использованием наборов GastroPanel компании «Биохит» (Финляндия).

Инструментальный этап обследования пациентов проводили с использованием эндоскопов EVIS-Q140 и Exera 160Z фирмы «Olympus» (Япония). Последний эндоскоп позволяет увеличить изображение в 115 раз и использовать метод NBI-эндоскопии (осмотр слизистой оболочки в монохроматическом свете).

Биопсию выполняли по стандартной методике (по два биоптата из тела и три биоптата из антрального отдела желудка). Биоптаты фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали по общепринятой методике в парафин, получали срезы толщиной 5 мкм и окрашивали гематоксилином и эозином. Характер изменений слизистой оболочки желудка оценивали в соответствии с визуальной аналоговой шкалой системы OLGA-2008 [9].

Статистический анализ проведен с помощью программы MedCalc V9 с расчетом параметрических характеристик и тестов.

В зависимости от результатов гистологического исследования все пациенты были разделены на группы: 248 пациентов с неатрофическим гастритом (НГ), 152 ― с АГ и 41 ― с ранним РЖ (РРЖ).

При сравнении уровней РG I в группах больных с НГ, АГ и РРЖ мы получили следующие данные: снижение продукции РG I было наиболее выраженным у больных с РРЖ в сравнении с больными с НГ (59,17±8,23 и 116,03±8,0 мкг/л соответственно, p<0,05) и АГ (82,70±6,60 мкг/л), хотя различия с последней группой больных не были статистически достоверны (p>0,05). Сравнение значений РG I в трех исследуемых группах больных приведено на рис. 1.

Анализ вариаций показал наличие достоверных различий по уровню G-17 у пациентов с АГ и РРЖ: 10,78±1,66 и 25,13±3,06 пмоль/л соответственно (p<0,05) и отсутствие различий данного маркера у больных с АГ и НГ (10,78±1,66 и 14,97±2,04 пмоль/л соответственно, p>0,05). В то же время продукция G-17 у пациентов с РРЖ была достоверно выше, чем у пациентов с НГ (p<0,05). Сравнение значений G-17 в исследуемых группах больных представлено на рис. 2.

Ввиду того, что у всех пациентов с РРЖ был диагностирован мультифокальный характер атрофии слизистой оболочки желудка, в дальнейшем мы сравнили значения РG I и G-17 в следующих группах: мультифокального атрофического гастрита (МАГ), антрального атрофического гастрита (ААГ) и РРЖ между собой.

При сравнении значений РG I мы получили следующие закономерности: пациенты с РРЖ имели более низкие значения в сравнении с больными с изолированным АГ антрального отдела (59,17±8,23 и 96,46±7,39 мкг/л, p<0,05) и отсутствие достоверных различий с больными с МАГ (47,63±7,05 мкг/л, p>0,05). При этом пациенты с ААГ имели достоверные различия по уровню данного маркера с каждой из сравниваемых групп: пациентов с МАГ и РРЖ. Сравнение показателей РG I в трех исследуемых группах больных отображено на рис. 3.

Уровень G-17 у пациентов с РРЖ был значительно выше по сравнению с группой больных с ААГ (25,13±3,06 и 7,74±1,65 пмоль/л соответственно, р=0,001), но статистически не различался с больными, у которых был диагностирован МАГ (19,93±4,70  пмоль/л, p>0,05), что еще раз доказывает функциональное сходство групп больных РРЖ и МАГ. На рис. 4 представлен сравнительный анализ значений G-17 в исследуемых группах пациентов.

Для иллюстрации полученных результатов приводим клинический пример.

Больной М., 65 лет, обратился к врачу-гастроэнтерологу с жалобами на чувство тяжести в эпигастральной области после еды, возникающее в среднем 2 раза в неделю, на протяжении более 6 мес. Проведено общее клиническое обследование, включающее общий и биохимический анализы крови, УЗИ брюшной полости, результаты которого не выявили существенных отклонений от нормы. Анализ крови на G-17 составил 18,77 пмоль/л, PG I  ― 49,35 мкг/л. Далее пациенту была выполнена эзофагогастроскопия, в ходе которой был обнаружен участок РРЖ (рис. 5). На фоне тяжелой атрофии слизистой оболочки антрального отдела желудка, в участках кишечной метаплазии был обнаружен фокус РРЖ. Метод NBI с увеличением в 115 раз и хромоскопия метиленовым синим позволили диагностировать патологический участок с нарушенной микроархитектоникой слизистой оболочки желудка и извитыми сосудами, что характерно для высокодифференцированной аденокарциномы.

Данный участок был успешно удален методом эндоскопической резекции слизистой оболочки желудка с последующим гистологическим исследованием препаратов (рис. 6).

С середины 1990-х годов зарубежными исследователями были предприняты попытки скрининга пациентов с повышенным риском Р.Ж. Речь идет об изолированном определении РG I в сыворотке крови. В Японии, где распространенность этого заболевания высока, проблема его ранней диагностики была решена с помощью общего или селективного скрининга населения с помощью эндоскопии или путем определения сывороточного PG I. При обследовании 5570 человек низкие уровни РG I в сыворотке крови были обнаружены у 23,6%. Лицам с положительным результатом серологического скрининга выполнялось эндоскопическое исследование, в ходе которого РЖ на ранней стадии диагностировали у 10 человек [10]. В Китае в 2007 г. завершилось исследование, в котором оценивалась возможность использования концентраций PG I, G-17 и антител к инфекции H. рylori в сыворотке крови для скрининга пациентов с АГ и РЖ.

Результаты исследования показали:

— PG I ниже у пациентов с АГ и РЖ в сравнении с больными с язвенной болезнью и НГ;

— при атрофии слизистой оболочки тела желудка уровень PG I значительно ниже, чем при аналогичных процессах в антральном отделе;

—  отмечена отрицательная корреляция между уровнем PG I и ранней стадией РЖ;

— уровень G-17 ниже у пациентов с мультифокальной атрофией и атрофией слизистой оболочки антрального отдела в сравнении с группой больных, имеющих АГ тела желудка;

— пациенты с аденокарциномой желудка имели высокие значения G-17 независимо от стадии и локализации опухоли [11].

В проведенном нами исследовании у больных с РРЖ и МАГ имела место функциональная недостаточность слизистой оболочки тела желудка, при этом значения PG I были достоверно ниже по сравнению с группами больных с ААГ и поверхностным гастритом. Это свидетельствует о том, что сывороточный PG I может рассматриваться в качестве маркера риска развития Р.Ж. При ААГ происходит снижение выработки постпрандиального G-17. Это подтверждает некоторые предшествующие наблюдения [7, 8]. Нами получены также более низкие значения G-17 у больных с ААГ. У пациентов с РРЖ и мультифокальным гастритом наблюдалась небольшая гипергастринемия, которая может быть связана с гиперплазией антральных G-клеток на фоне гипохлоргидрии, сопутствующей атрофии слизистой оболочки тела желудка.

Определение PG I, G-17 и антител к инфекции H. pylori может быть рекомендовано в качестве метода серологического скрининга предраковых изменений и РРЖ у бессимптомного населения ввиду его очевидных преимуществ: удобства и безопасности для пациентов наряду с высокой эффективностью. Следующим этапом обследования больных с установленным диагнозом АГ с высоким риском РЖ является эндоскопическое исследование с гистологическим исследованием биоптатов.