ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроектыО насРекламаДоставка/ОплатаКонтакты
+7 (495) 428-43-29
  • Главная
  • / Журналы
  • / Вернуться в журнал
  • / Содержание номера
  • / Статья
Другой взгляд на молекулярную классификацию рака желудка: новые подтипы, основанные на экспрессии CDX-2, E-cadherin, РНК вируса Эпштейна—Барр, белков MMR

Другой взгляд на молекулярную классификацию рака желудка: новые подтипы, основанные на экспрессии CDX-2, E-cadherin, РНК вируса Эпштейна—Барр, белков MMR

Авторы:
Наталья Владимировна Данилова,
Юлия Юрьевна Андреева,
Владимир Михайлович Хомяков,
Чайка А.В.,
Дмитрий Валерьевич Калинин,
Порубаева Э.Э.,
Мальков П.Г.

Журнал: Архив патологии. 2025;87(3):49-61. (Статья на английском языке.)

DOI: 10.17116/patol20258703149

Прочитано: 2488 раз

Скачать PDF (EN)

Резюме

ВВЕДЕНИЕ:

Настоящее исследование посвящено изучению иммуногистохимических и прогностических характеристик рака желудка (РЖ).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:

Проанализирован операционный материал 310 пациентов с РЖ, не получавших химио- и лучевую терапию в предоперационном периоде. Проведено иммуногистохимическое окрашивание каждого случая с антителами к 23 маркерам (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2, MUC2, CDX2, MUC5AC, CD10, E-cadherin, β-catenin, Claudin-1, Claudin-3, Claudin-4, CD44, p53, PD-L1 (SP142), PD-L1 (SP236), HER2, CD4, CD8, CD68, CD1a, LMP-1), а также гибридизация in situ с РНК вируса Эпштейна—Барр (EBER).

РЕЗУЛЬТАТЫ:

В результате проведенного анализа разработана молекулярная классификация рака желудка, включающая пять молекулярных подтипов: MMR-дефицитный, EBER-позитивный, E-cadherin-аберрантный, CDX2-позитивный и CDX2-негативный. CDX2-позитивный подтип встречается в 49,7% случаев РЖ; он включает папиллярный и муцинозный РЖ и характеризуется меньшей глубиной инвазии, отсутствием поражения лимфатических узлов, более низкой клинической стадией и имеет относительно благоприятный прогноз (медиана выживаемости 47 месяцев). CDX2-негативный подтип встречается в 16,1% случаев РЖ; к нему относятся опухоли диффузного и промежуточного типа по классификации P. Lauren, преимущественно расположенные в дистальном отделе желудка, с большей глубиной инвазии и более высокой клинической стадией. CDX2-негативный подтип характеризуется положительной экспрессией MUC5AC и неблагоприятным прогнозом (медиана выживаемости 23 месяца).

ВЫВОДЫ:

Разработана новая пятиуровневая молекулярная классификация рака желудка. Два из пяти подтипов идентифицированы и охарактеризованы впервые. Выявленные подтипы имеют перспективное значение для таргетной терапии злокачественных опухолей желудка.

Ключевые слова

  • рак желудка
  • новая молекулярная классификация
  • молекулярные подтипы
  • иммуногистохимические характеристики
  • прогностические характеристики

Дата поступления: 12.02.2025

Дата принятия в печать: 26.02.2025

Дата публикации: 18.06.2025

Литература / References
  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. https://doi.org/10.3322/caac.21660
  2. Di Pinto F, Armentano R, Arborea G, Schena N, Donghia R, Valentini AM. Are immunohistochemical markers useful in phenotypic gastric cancer classification? Oncology. 2020;98(8):566-574. https://doi.org/10.1159/000506077
  3. Tan IB, Ivanova T, Lim KH, Ong CW, Deng N, Lee J, Tan SH, Wu J, Lee MH, Ooi CH, et al. Intrinsic subtypes of gastric cancer, based on gene expression pattern, predict survival and respond differently to chemotherapy. Gastroenterology. 2011;141(2):476-485,485.e1-11. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.04.042
  4. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, et al.; ToGA Trial investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)61121-X
  5. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, Oh SC, Bodoky G, Shimada Y, Hironaka S, Sugimoto N, Lipatov O, Kim TY, et al.; RAINBOW Study Group. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(14)70420-6
  6. Yu Y. Molecular classification and precision therapy of cancer: immune checkpoint inhibitors. Front Med. 2018;12(2):229-235. https://doi.org/10.1007/s11684-017-0581-0
  7. Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209. https://doi.org/10.1038/nature13480
  8. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, Kim KM, Ting JC, Wong SS, Liu J, Yue YG, Wang J, Yu K, et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes. Nat Med. 2015;21(5):449-456. https://doi.org/10.1038/nm.3850
  9. Gonzalez RS, Messing S, Tu X, McMahon LA, Whitney-Miller CL. Immunohistochemistry as a surrogate for molecular subtyping of gastric adenocarcinoma. Hum Pathol. 2016;56:16-21. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2016.06.003
  10. Ahn S, Lee SJ, Kim Y, Kim A, Shin N, Choi KU, Lee CH, Huh GY, Kim KM, Setia N, et al. High-throughput protein and mRNA expression-based classification of gastric cancers can identify clinically distinct subtypes, concordant with recent molecular classifications. Am J Surg Pathol. 2017;41(1):106-115. https://doi.org/10.1097/PAS.0000000000000756
  11. Setia N, Agoston AT, Han HS, Mullen JT, Duda DG, Clark JW, Deshpande V, Mino-Kenudson M, Srivastava A, Lennerz JK, et al. A protein and mRNA expression-based classification of gastric cancer. Mod Pathol. 2016;29(7):772-784. https://doi.org/10.1038/modpathol.2016.55
  12. Birkman EM, Mansuri N, Kurki S, Ålgars A, Lintunen M, Ristamäki R, Sundström J, Carpén O. Gastric cancer: immunohistochemical classification of molecular subtypes and their association with clinicopathological characteristics. Virchows Arch. 2018;472(3):369-382. https://doi.org/10.1007/s00428-017-2240-x
  13. Díaz Del Arco C, Estrada Muñoz L, Molina Roldán E, Cerón Nieto MÁ, Ortega Medina L, García Gómez de Las Heras S, Fernández Aceñero MJ. Immunohistochemical classification of gastric cancer based on new molecular biomarkers: a potential predictor of survival. Virchows Arch. 2018;473(6):687-695. https://doi.org/10.1007/s00428-018-2443-9
  14. Ma J, Li J, Qian M, Han W, Tian M, Li Z, Wang Z, He S, Wu K. PD-L1 expression and the prognostic significance in gastric cancer: a retrospective comparison of three PD-L1 antibody clones (SP142, 28-8 and E1L3N). Diagn Pathol. 2018;13(1):91. https://doi.org/10.1186/s13000-018-0766-0
  15. Geramizadeh B, Mokhtari M, Sefidbakht S, Rahsaz M. Mucin profile expression in gastric adenocarcinoma. Middle East J Dig Dis. 2012;4(4):211-215.
  16. Kerckhoffs KGP, Liu DHW, Saragoni L, van der Post RS, Langer R, Bencivenga M, Iglesias M, Gallo G, Hewitt LC, Fazzi GE, et al. Mucin expression in gastric- and gastro-oesophageal signet-ring cell cancer: results from a comprehensive literature review and a large cohort study of Caucasian and Asian gastric cancer. Gastric Cancer. 2020;23(5):765-779. https://doi.org/10.1007/s10120-020-01086-0
  17. Kim DH, Shin N, Kim GH, Song GA, Jeon TY, Kim DH, Lauwers GY, Park DY. Mucin expression in gastric cancer: reappraisal of its clinicopathologic and prognostic significance. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(8):1047-1053. https://doi.org/10.5858/arpa.2012-0193-OA
  18. Park KK, Yang SI, Seo KW, Yoon KY, Lee SH, Jang HK, Jang HK, Shin YM. Correlations of human epithelial growth factor receptor 2 overexpression with MUC2, MUC5AC, MUC6, p53, and clinicopathological characteristics in gastric cancer patients with curative resection. Gastroenterol Res Pract. 2015;2015:946359. https://doi.org/10.1155/2015/946359
  19. Roessler K, Mönig SP, Schneider PM, Hanisch FG, Landsberg S, Thiele J, Hölscher AH, Dienes HP, Baldus SE. Co-expression of CDX2 and MUC2 in gastric carcinomas: correlations with clinico-pathological parameters and prognosis. World J Gastroenterol. 2005;11(21):3182-3188. https://doi.org/10.3748/wjg.v11.i21.3182
  20. Завалишина Л.Е., Андреева Ю.Ю., Виноградов И.Ю., Данилова Н.В., Кузнецова О.А., Франк Г.А. Сравнительный анализ определения HER2-статуса рака желудка в биопсийном и операционном материале. Архив патологии. 2014;76(6):22-27. https://doi.org/10.17116/patol201476622-27
  21. Gulley ML, Glaser SL, Craig FE, Borowitz M, Mann RB, Shema SJ, Ambinder RF. Guidelines for interpreting EBER in situ hybridization and LMP1 immunohistochemical tests for detecting Epstein-Barr virus in Hodgkin lymphoma. Am J Clin Pathol. 2002;117(2):259-267. https://doi.org/10.1309/MMAU-0QYH-7BHA-W8C2
  22. Weiss LM, Chen YY. EBER in situ hybridization for Epstein-Barr virus. Methods Mol Biol. 2013;999:223-230. https://doi.org/10.1007/978-1-62703-357-2_16
  23. Fukayama M, Ushiku T. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. Pathology Res Pract. 2011;207(9):529-537. https://doi.org/10.1016/j.prp.2011.07.004
  24. Shinozaki A, Ushiku T, Morikawa T, Hino R, Sakatani T, Uozaki H, Fukayama M. Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma: a distinct carcinoma of gastric phenotype by claudin expression profiling. J Histochem Cytochem. 2009;57(8):775-785. https://doi.org/10.1369/jhc.2009.953810
  25. Ushiku T, Shinozaki A, Uozaki H, Iwasaki Y, Tateishi Y, Funata N, Seto Y, Fukayama M. Gastric carcinoma with osteoclast-like giant cells. Lymphoepithelioma-like carcinoma with Epstein-Barr virus infection is the predominant type. Pathol Int. 2010;60(8):551-558. https://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2010.02557.x
  26. Polom K, Marano L, Marrelli D, De Luca R, Roviello G, Savelli V, Tan P, Roviello F. Meta-analysis of microsatellite instability in relation to clinicopathological characteristics and overall survival in gastric cancer. Br J Surg. 2018;105(3):159-167. https://doi.org/10.1002/bjs.10663
  27. Shinozaki A, Ushiku T, Fukayama M. Prominent Mott cell proliferation in Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma. Hum Pathol. 2010;41(1):134-138. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2009.07.004
  28. Hewitt KJ, Agarwal R, Morin PJ. The claudin gene family: expression in normal and neoplastic tissues. BMC Cancer. 2006;6:186. https://doi.org/10.1186/1471-2407-6-186
  29. Jung H, Jun KH, Jung JH, Chin HM, Park WB. The expression of claudin-1, claudin-2, claudin-3, and claudin-4 in gastric cancer tissue. J Surg Res. 2011;167(2):e185-e191. https://doi.org/10.1016/j.jss.2010.02.010
  30. Kamata I, Ishikawa Y, Akishima-Fukasawa Y, Ito K, Akasaka Y, Uzuki M, Fujimoto A, Morita H, Tamai S, Maehara T, et al. Significance of lymphatic invasion and cancer invasion-related proteins on lymph node metastasis in gastric cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(9):1527-1533. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.05810.x
  31. Kwon MJ. Emerging roles of claudins in human cancer. Int J Mol Sci. 2013;14(9):18148-18180. https://doi.org/10.3390/ijms140918148
  32. Satake S, Semba S, Matsuda Y, Usami Y, Chiba H, Sawada N, et al. Cdx2 transcription factor regulates claudin-3 and claudin-4 expression during intestinal differentiation of gastric carcinoma. Pathol Int. 2008;58(3):156-163. https://doi.org/10.1111/j.1440-1827.2007.02204.x
  33. Todd MC, Petty HM, King JM, Piana Marshall BN, Sheller RA, Cuevas ME. Overexpression and delocalization of claudin-3 protein in MCF-7 and MDA-MB-415 breast cancer cell lines. Oncol Lett. 2015;10(1):156-162. https://doi.org/10.3892/ol.2015.3160
  34. Mattheolabakis G, Milane L, Singh A, Amiji MM. Hyaluronic acid targeting of CD44 for cancer therapy: from receptor biology to nanomedicine. J Drug Target. 2015;23(7-8):605-618. https://doi.org/10.3109/1061186X.2015.1052072
  35. Lee SK, Moon J, Park SW, Song SY, Chung JB, Kang JK. Loss of the tight junction protein claudin 4 correlates with histological growth-pattern and differentiation in advanced gastric adenocarcinoma. Oncol Rep. 2005;13(2):193-199.
  36. Sathiya Pandi N, Manimuthu M, Asha GV, Gobic M, Rajendran S. In silico analysis and validation of the proliferative potential of CLDN1 expression in gastric cancer. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2013;32(4):343-360. https://doi.org/10.1615/jenvironpatholtoxicoloncol.2013008555
  37. Coati I, Lotz G, Fanelli GN, Brignola S, Lanza C, Cappellesso R, Pellino A, Pucciarelli S, Spolverato G, Guzzardo V, et al. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly profiled cases. Br J Cancer. 2019;121(3):257-263. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0508-4
  38. Huang J, Zhang L, He C, Qu Y, Li J, Zhang J, Du T, Chen X, Yu Y, Liu B, et al. Claudin-1 enhances tumor proliferation and metastasis by regulating cell anoikis in gastric cancer. Oncotarget. 2015;6(3):1652-1665. https://doi.org/10.18632/oncotarget.2936
  39. Mizoshita T, Tsukamoto T, Nakanishi H, Inada K, Ogasawara N, Joh T, Itoh M, Yamamura Y, Tatematsu M. Expression of Cdx2 and the phenotype of advanced gastric cancers: relationship with prognosis. J Cancer Res Clin Oncol. 2003;129(12):727-734. https://doi.org/10.1007/s00432-003-0499-6
  40. Hao Y, Liu BL, Liang Y, Xiong Y, Polydorides AD, Ward S. Further prognostic stratification of intestinal type of gastric adenocarcinoma by CDX2 expression pattern. Hum Pathol. 2023;131:61-67. https://doi.org/10.1016/j.humpath.2022.11.005
  41. Fan Z, Li J, Dong B, Huang X. Expression of Cdx2 and hepatocyte antigen in gastric carcinoma: correlation with histologic type and implications for prognosis. Clin Cancer Res. 2005;119(17):6162-6170. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-0278
  42. Park DY, Srivastava A, Kim GH, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Zukerberg LR, Song GA, Lauwers GY. CDX2 expression in the intestinal-type gastric epithelial neoplasia: frequency and significance. Mod Pathol. 2010;23(1):54-61. https://doi.org/10.1038/modpathol.2009.135
  43. Camilo V, Barros R, Celestino R, Castro P, Vieira J, Teixeira MR, Carneiro F, Pinto-de-Sousa J, David L, Almeida R. Immunohistochemical molecular phenotypes of gastric cancer based on SOX2 and CDX2 predict patient outcome. BMC Cancer. 2014;14:753. https://doi.org/10.1186/1471-2407-14-753
  44. Masood MA, Loya A, Yusuf MA. CDX2 as a prognostic marker in gastric cancer. Acta Gastroenterol Belg. 2016;79(2):197-200.
  45. Saito M, Okayama H, Saito K, Ando J, Kumamoto K, Nakamura I, Ohki S, Ishi Y, Takenoshita S. CDX2 is involved in microRNA-associated inflammatory carcinogenesis in gastric cancer. Oncol Lett. 2017;14(5):6184-6190. https://doi.org/10.3892/ol.2017.6956
  46. Roessler K, Mönig SP, Schneider PM, Hanisch FG, Landsberg S, Thiele J, Hölscher AH, Dienes HP, Baldus SE. Co-expression of CDX2 and MUC2 in gastric carcinomas: correlations with clinico-pathological parameters and prognosis. World J Gastroenterol. 2005;11(21):3182-3188. https://doi.org/10.3748/wjg.v11.i21.3182
  47. Fernández Aceñero MJ, Sánchez de Molina ML, Caso A, Vorwald P, Olmo DG, Palomar J, Estrada L, Díaz Del Arco C. CDX2 expression can predict response to neoadjuvant therapy in gastric carcinoma. Rom J Morphol Embryol. 2017;58(4):1275-1278.
slide-cover

Рекомендуем статьи по данной теме:

Пример успешного комбинированного лечения пациента с первично-множественным синхронным плоскоклеточным раком пищевода и плоскоклеточным раком желудка.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(4):82-87

Интерпозиция сегмента тощей кишки после проксимальной резекции желудка (к 70-летию операции Merendino—Dillard).Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2026;(7):66-72

Профилактическая эмболизация левой желудочной артерии у пациентов с местнораспространенным раком желудка перед неоадъювантной химиотерапией.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2026;15(3):56-61

PDCD4 как белок супрессии опухолевого роста в слизистой оболочке желудка при ранних, выраженных предраковых изменениях и аденокарциноме желудка.Архив патологии. 2026;88(2):6-13

Гетерогенность иммуногистохимической экспрессии маркеров системы репарации неспаренных оснований в опухолях.Архив патологии. 2026;88(1):73-79

Коморбидные заболевания при злокачественных новообразованиях желудка и возможности их коррекции у пациентов Северо-Западного федерального округа.Доказательная гастроэнтерология. 2025;14(4):76-84

Нутритивный статус больных раком желудка после хирургического лечения с восстановлением пассажа по двенадцатиперстной кишке методом Double tract.Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2025;14(6):46-53

Опыт первой в России гастрэктомии на роботической системе Versius.Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2025;(11):35-40

К 60-летию классификации гистологических типов рака желудка P. Lauren.Архив патологии. 2025;87(4):68-75

Влияние комбинированной иммунотерапии на клеточный состав опухолевого микроокружения у пациентов с карциномой желудка.Архив патологии. 2025;87(4):24-30

Издательство «Медиа Сфера»
РекламаДоставка/ОплатаО насКонтактыОбучение для редакцийПолитика конфиденциальностиПолитика обработки персональных данныхПубличная оферта на реализацию издательской продукции
ЖурналыПодпискаАрхивКнигиПроекты
  • RuStore

© 1998-2026

  • Телефоны издательства:

  • +7 (495) 482-41-18
  • +7 (495) 482-43-29

  • Прямой телефон отдела подписки
    (только по вопросам заказов и доставки журналов)

  • +7 (800) 250-18-12

  • пн-пт с 10:00 до 18:00

  • Telegram
  • VK
info@mediasphera.ru

  • Почтовый адрес:

  • Издательство «Медиа Сфера»,
    а/я 54, Москва, Россия, 127238

  • RuStore

© 1998-2026