Экспрессия терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы в глоточной и небных миндалинах при местных инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и глотки в детском возрасте

В настоящее время проблема противоинфекционной защиты организма человека активно изучается в плане постнатального онтогенеза клеток иммунной системы, предполагающего формирование способности лимфоцитов воспроизводить популяции иммунокомпетентных T- и B-клеток — ключевого момента адаптивного иммунитета. Как известно, иммунокомпетентность лимфоидных клеток определяется наличием на их поверхности антигенспецифических белковых структур, функционирующих в качестве T-клеточного (TCR) или B-клеточного (BCR) рецепторов. С помощью этих рецепторов лимфоциты осуществляют мониторинг иммунного гомеостаза организма, охраняя постоянство белковой (ферментативной, пластической, регуляторной) составляющей живого организма — протеома. При этом обеспечиваются толерантность к собственным тканям, устранение аутоагрессивных клеток и контролирование апоптоза. В этом смысле противоинфекционная защита рассматривается не только как важнейшая частная функция иммунной системы, но и как ведущая универсальная основа мониторинга иммунного и структурного гомеостаза [1—4].

Управление иммунным гомеостазом и в конечном итоге протеомом осуществляется многочисленными генами, которые через формирование рецепторного разнообразия антигенсвязывающих специфически реагирующих TCR и BCR контролируют адаптированность организма к окружающей внешней среде. В противоинфекционной защите прежде всего обеспечивается адаптированность к собственному микробиому — сообществу микроорганизмов, населяющих кожу и слизистые оболочки, а также предусматривается адаптация к новым вызовам незнакомых организму возбудителей инфекций [5]. Последнее требует чрезвычайно большого разнообразия указанных рецепторных структур, перекрывающего самый широкий спектр потенциальных патогенов.

Одним из ведущих механизмов и источников разнообразия антигенраспознающих структур лимфоцитов является соматическая рекомбинация (перестановка, или реаранжировка) V-, D- и J-сегментов генов, кодирующих вариабельную область иммуноглобулинов и T-клеточные рецепторы [6]. Уникальный механизм V(D)J-рекомбинации — определяющий признак адаптивной иммунной системы, — работает только в развивающихся лимфоцитах на ранних стадиях их созревания и дифференцировки. До недавнего времени рекомбинационные изменения генов, кодирующих распознающие области BCR и TCR, однозначно связывали с центральными органами иммунитета: красным костным мозгом для B-лимфоцитов и вилочковой железой для T-лимфоцитов. Однако современные молекулярно-генетические исследования допускают наличие подобного механизма и во вторичных периферических органах иммунной системы [7].

Молекулярные механизмы соматической рекомбинации, именуемые в англоязычной литературе рекомбинационной машинерией (recombination machinery), исследователи связывают с активностью V(D)J-рекомбиназы — сложного ферментативного рекомбинационного комплекса, ведущими участниками которого являются RAG-1- и RAG-2-белки — продукты экспрессии генов, активирущих рекомбинацию (recombination activating genes — RAG-генов) [8]. Эти гены быстро и согласованно экспрессируются во время B- и T-клеточного онтогенеза в пре-B-клетках костного мозга и пре-T-клетках тимуса соответственно. Основное назначение комплекса — собрать и соединить сегменты V-генов в определенном сочетании для образования целевых генов, кодирующих короткие пептидные цепи в структуре Ig BCR и TCR. В частности, сочетание V-D-J кодирует β-цепи TCR, а также тяжелые цепи BCR, а сочетание V-J служит кодом для α-цепей T-клеточного и легких цепей B-клеточного рецепторов. Комплекс распознает и связывает комплементарные рекомбинационные сигнальные последовательности (recombination signal sequences — RSS), которые фланкируют V-, D- и J-сегменты генов Ig BCR и TCR [9, 10]. По существующему «правилу рекомбинации 12/23», отражающему длину спейсеров из 12 и 23 пар оснований, прилежащих к RSS, комплекс «вырезает» некодирующий спейсерный участок двухцепочной ДНК (dsRNA), образуя «шпильку» со свободным 3^’-OH-концом. Вырезка спейсеров с разрывами полинуклеотидных цепей ДНК и появлением свободного 3^’-гидроксильного конца сопровождается экспрессией и активацией особого фермента из группы полимераз, работающих в комплексе с RAG-белками, терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (Tdt). Данный фермент катализирует присоединение к доступному 3’-OH-концу «шпильки» коротких последовательностей из 2—5 пар оснований, случайно выбранных из цитозоля, без использования шаблона в виде матрицы ДНК [11]. Место разрыва с этими случайными вставками «сшивается» присоединением следующей кодирующей последовательности. По завершении перестановки генных сегментов экспрессия RAG-генов выключается и лимфоцит дифференцируется в зрелую наивную T- или B-клетку. Смысл вкратце изложенной соматической рекомбинации в конечном итоге сводится к созданию широчайшего комбинаторного разнообразия антигенспецифического рецепторного репертуара [12]. С учетом того, что каждый лимфоцит формирует и несет рецепторы только одной специфичности, эффективная противоинфекционная защита может быть обеспечена только генерацией клонов клеток определенной специфичности.

Дальнейшая судьба зрелых наивных T-и B-лимфоцитов определяется их активацией комплементарным антигеном при участии антигенпрезентирующих клеток, которые осуществляют процессинг антигена (связывают с молекулой главного комплекса гистосовместимости MHC) и представляют антиген. Активации предшествует сложная сигнально-активационная цепь межклеточных взаимодействий посредством цитокинов и кофакторных молекул между лимфоидными и нелимфоидными клетками врожденного иммунитета [13]. Итогом этого взаимодействия становится T-зависимая клональная пролиферация B-лимфоцитов в организованных вторичных лимфоидных фолликулах.

В контексте современной иммунологической парадигмы, постулирующей главенствующую роль врожденного иммунитета и вторичность адаптивного, распознавание антигена изначально осуществляется рецепторами детекторной системы нелимфоидных клеток врожденного иммунитета. Имеются в виду Toll-, RIG-1- и NOD-подобные рецепторы с участием кофакторных белков и цитокинов, которые в результате и побуждают активированные B-лимфоциты к клональной пролиферации [14].

Вышеизложенный краткий экскурс в молекулярную биологию соматической рекомбинации и последующих событий в формировании адаптивного иммунного ответа, по нашему мнению, может быть полезен для понимания и правильной интерпретации визуальных результатов ИГХ-реакций при морфофункциональном изучении реактивных изменений органов иммунной системы в норме и патологии.

Как следует из вышесказанного, Tdt является ядерным ферментом, ответственным за присоединение (добавление) N-нуклеотидов по месту соединения сегментов гена в развивающихся лимфоцитах. Случайный выбор оснований и встраивание их по месту вариабельного соединения генных сегментов в десятки тысяч раз увеличивают разнообразие кодирующей структуры и, соответственно, количество TCR и BCR с разнообразными специфичностями. Это позволяет лимфоцитам распознавать широчайший спектр антигенов, включающий и аутоантигены, и антигены потенциальных патогенов в составе микробиома, и антигены возбудителей общих инфекционных заболеваний.

При ИГХ-исследовании Tdt-позитивность проявляется окрашиванием ядра лимфоцитов; цитоплазматическое окрашивание рассматривается как артифициальное, связанное с погрешностями технологии. В норме Tdt массово экспрессируется в кортикальных лимфоцитах тимуса и в 1—2% лимфоцитов костного мозга (у новорожденных детей в 2—7%). Единичные Tdt-позитивные клетки и повышение их количества после иммуностимуляции были первоначально выявлены в селезенке и лимфатических узлах экспериментальных животных [15]. Это привлекло внимание к поиску субпопуляции, экспрессирующей Tdt и в лимфоэпителиальных органах MALT- системы, которая испытывает большие антигенные нагрузки. Из вторичных периферических органов иммуногенеза у мыши и человека наибольшая активность данного фермента, судя по его экспрессии, отмечена среди лимфоцитов небных миндалин (у грызунов отсутствует разделение на небные и глоточную миндалины). Фенотипическая принадлежность этих клеток к B- или T-линии остается пока дискутабельной [16]. Высокий уровень экспрессии Tdt в органах иммуногенеза и клетках белой крови наблюдается при лимфобластных лимфомах и лейкемиях. Это обстоятельство, а также малая изученность экспрессии Tdt в периферических лимфоидных органах человека, частые пролиферативно-гиперпластические изменения лимфоэпителиальных органов глотки в детском возрасте при местных инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и глотки привлекли наше внимание к экспрессии данного фермента лимфоидными клетками глоточной и небных миндалин.

Цель исследования — определить распределение и фенотип Tdt⁺- лимфоцитов в гистоархитектонике глоточной и небных миндалин при их гиперплазии и оценить их ролевое участие в становлении адаптивного иммунного ответа в детском возрасте.

Материалом исследования служили гиперплазированные лимфоэпителиальные органы глотки детей в возрасте от 22 мес до 16 лет (аденоиды и небные миндалины), полученные в ходе хирургического лечения этих патологических состояний после неэффективного консервативного лечения, проведенного по общепринятым стандартам, включающим назначение антибиотиков, гормональных препаратов и иммуномодуляторов. Определение экспрессии Tdt выполнялось по ходу изучения морфофункциональных характеристик этих удаленных органов в плане клинико-анатомических сопоставлений. В общей массе исследованного операционного материала определение экспрессии Tdt было выполнено в 48 наблюдениях аденоидных вегетаций (14 девочек и 34 мальчика в трех возрастных группах: от 23 мес до 4 лет, от 4 до 8 и от 8 до 16 лет; 20, 18 и 10 наблюдений соответственно) и в 32 случаях хронического тонзиллита — ХТ (9 девочек, 23 мальчика), включавших синдром Маршалла (15), гипертрофию небных миндалин (11) и декомпенсированный ХТ (6) в тех же возрастных группах (7, 14 и 11 наблюдений соответственно). Для сравнения использованы небные миндалины 5 взрослых пациентов 21—52 лет с клиническим диагнозом декомпенсированного ХТ.

Гистологическое и ИГХ-исследование проводили на серийных парафиновых срезах после фиксации тканевых образцов 10% раствором забуференного формалина по Лилли и выполнения стандартной гистологической проводки. Для ИГХ-исследования использовали предметные стекла с полилизиновым покрытием Vision Biosystems plus slides (Великобритания). Панель поли- и моноклональных антител включала дифференцировочные маркеры T- (CD3, CD4, CD5, CD8) и B-лимфоцитов (CD19, CD20, CD79a), маркеры моноцитарно-макрофагальной линии (CD68, CD21), ядерные маркеры пролиферации, апоптоза и антиапоптотической молекулы (Ki-67, p53, Bcl-2), кортикальных тимоцитов (CD1a, Tdt), RAG-белков (ограниченно в 7 случаях). Для выявления и функциональной оценки структур врожденного иммунитета апробировали антитела к Toll-подобным рецепторам (TLR4, TLR9), корецептору CD80, панцитокератину (H.M. Weigth, клон 34βE12), маркерам эндотелия кровеносных и лимфатических сосудов (CD34, подопланин). Отслеживали T-клетки с фенотипом естественных киллеров — NK-клетки (CD56, CD57) и регуляторные T-клетки (FoxP3). Для выявления Tdt использовали поликлональные кроличьи антитела (Dako, Дания и Cell Mark, США). При двух отрицательных контролях позитивным контролем реакции служила ткань тимуса, фрагменты которого были получены по ходу вмешательства на сердце у двух детей с врожденным пороком.

Выполнение ИГХ-реакций осуществляли согласно протоколам фирм-производителей антител. При необходимости проводили высокотемпературную антигенную демаскировку путем кипячения в буфере (цитратном, pH 6,2 или трис-ЭДТА, pH 9,0) в СВЧ-печи одним циклом при 95—97 °C в течение 20 мин с последующим охлаждением при комнатной температуре, промыванием в PBS-буфере (pH 7,2—7,3), обработкой срезов 0,3% раствором перекиси водорода в метаноле (1:9) и нанесением раствора альбумина (Universal Block, BioGenex, США). Первичные антитела экспонировали в течение 30 мин при комнатной температуре с последующим трехкратным промыванием в буфере. Для визуализации реакций использовали готовые тест-системы с универсальными вторичными антителами, меченными хромогеном: HRP-polymer Detection system, BioGenex (3,3’ — диаминобензидин) и Histophine, Nichirei Corp. (3,3’ — диаминобензидин). Фоновое окрашивание гематоксилином Майера.

Во всех случаях использована полуколичественная оценка экспрессии Tdt по рангам: высокая (++++), умеренная (+++), низкая (++), следовая (+/–). При этом в 24 наблюдениях аденоидов сначала была выполнена морфометрия с подсчетом Tdt⁺-клеток в 10 репрезентативных полях при увеличении в 400 раз с вычислением средней, результаты которой коррелировали с определенным визуальным изображением, что позволило перейти на полуколичественный метод.

Скопления Tdt⁺-лимфоцитов сначала были обнаружены в ткани аденоидов в виде очаговых инфильтратов, расположенных по границе с сосудистым слоем, иногда с распространением на сосудистый слой вместе с другими Tdt-негативными лимфоидными клетками. Очаги разных размеров с неравномерным по плотности расположением Tdt⁺-клеток, постепенно убывающим на периферии. Таких скоплений могло быть несколько или встречалось одно крупное вместе с мелкими группами по протяжению сосудистого слоя (рис. 1). Если вблизи оказывался вторичный лимфоидный фолликул, то Tdt⁺-клетки полукругом охватывали его базальную часть, иногда они обнаруживались как единичные в мантийной зоне фолликула и крайне редко (1—2 клетки) — среди лимфобластов «темной зоны» (рис. 2). В герминативных центрах (GC), за редким исключением, Tdt⁺-клетки не определялись. Обращало внимание отсутствие Tdt⁺-клеток в кровеносных сосудах и отводящих лимфатических коллекторах. Герминативные центры фолликулов, которые соседствовали с полукружьем Tdt⁺-клеток, были крупными, отличались высокой экспрессией Ki-67 и p53 молекул, наличием митозов и CD68⁺-макрофагов в центробластной «темной зоне» при отсутствии «звездного неба» в центроцитарной «светлой зоне».

Рис. 1. Инфильтрат Tdt+ клеток высокого уровня экспрессии в сосудистой зоне аденоидов мальчика 23 мес.

Мать — носитель ЦМВ. У ребенка вирусы герпеса, ЕБВ, ЦМВ. Иммуногистохимическая реакция, ×50.

Fig. 1. Highly expressed Tdt⁺ cell infiltrate in the vascular zone of adenoids in a 23-month-old boy.

Рис. 2. Единичные Tdt+ клетки в мантийной зоне фолликулов. Иммуногистохимическая реакция, ×200.

Fig. 2. Single Tdt⁺ cells in the mantle zone of the follicles. Immunohistochemical staining. ×200.

Парафолликулярная диффузная лимфоидная ткань также отличалась высокой экспрессией Ki-67. Область экспрессии Tdt на серийных срезах обнаруживала характеристики T-зависимой зоны с наличием CD3⁺-, CD4⁺-, CD5⁺- и CD8⁺-лимфоцитов с некоторым преобладанием супрессорной субпопуляции (визуально) при двойном окрашивании. Позитивные CD20, CD79a, но не CD19 B-клетки практически отсутствовали или встречались как единичные. В то же время клетки в зоне экспрессии Tdt на серийных срезах обнаруживали позитивное окрашивание с антителами к CD1a и RAG-2 (рис. 3).

Рис. 3. RAG-2 + клетки в зоне экспрессии Tdt.

Серийный срез. Иммуногистохимическая реакция, ×200.

Fig. 3. RAG-2⁺ cells in the Tdt expression zone.

Распределение наблюдений по уровню экспрессии Tdt отражено в табл. 1.

Таблица 1. Уровень экспрессии Tdt в аденоидах детей разного возраста

Из табл. 1 следует, что высокая и умеренная экспрессия Tdt чаще встречалась в аденоидах детей младшей и средней возрастных групп, что не исключает возрастную динамику. При сопоставлении с клиническими данными эти наблюдения относились к часто болеющим детям, детям с аллергическими заболеваниями (атопический дерматит, пищевая аллергия), перенесшим вирусные инфекции (в том числе инфекционный мононуклеоз), а также получавшим иммуностимулирующие препараты, приготовленные на основе бактериальных лизатов.

У 8 пациентов аденотомия была выполнена одновременно с тонзиллотомией/эктомией. ИГХ-анализ небных миндалин в составе 32 наблюдений, включающих и эти 8 случаев, выявил четкую локализацию Tdt⁺-клеток по ходу соединительнотканных прослоек (трабекул и капсулы каждой миндалины) с полукружным охватом нижнего полюса вторичного фолликула, иногда с наличием единичных Tdt⁺-клеток в мантийной зоне. По аналогии с аденоидами GC в небных миндалинах не обнаруживали клеток с экспрессией Tdt-молекул (рис. 4). В наблюдениях, где патология небных миндалин сочеталась с аденотомией, экспрессия Tdt в аденоидных вегетациях превышала уровень экспрессии в небных (рис. 5). На серийных срезах область сосредоточения Tdt⁺ -клеток была представлена T-зависимой зоной с преобладанием CD3⁺хелперного и супрессорного типов, среди которых встречались CD5⁺-лимфоциты. Изредка определялись единичные B-клетки, позитивные к CD19. Также как и в аденоидах, очаги Tdt⁺-клеток совпадали с распределением RAG-2⁺-клеток. При большом увеличении эти клетки обнаруживали признаки бластных форм (рис. 6). Следует отметить, что инфильтрация Tdt⁺-клетками составляла окружение гиперплазированных фолликулов с крупными GC на стадии центробластно-центроцитарной дифференцировки и макрофагальной реакции в «темной зоне» зародышевого центра и не касалась фолликулов с дегенеративными изменениями в виде сниженной клеточности, падением экспрессии Ki-67, p53 и дезорганизацией сети CD21⁺-фолликулярных дендритных клеток. В диффузной лимфоидной ткани за пределами Tdt⁺ -инфильтратов иногда встречались разбросанные CD56⁺ и CD57⁺, а также Fox3P⁺ T-лимфоциты. В зоне лимфоэпителиального симбиоза ретикулярного эпителия крипт, обозначенной экспрессией панцитокератина, Tdt⁺ -лимфоциты также не были выявлены.

Рис. 4. Экспрессия Tdt низкого уровня по ходу трабекулы небной миндалины.

Выраженная фолликулярная гиперплазия у девочки 5 лет. Иммуногистохимическая реакция, ×100.

Fig. 4. Low-level Tdt expression along the trabecula of the palatine tonsil.

Рис. 5. Экспрессия Tdt высокого уровня в аденоидах той же девочки 5 лет (аденотонзилэктомия).

Иммуногистохимическая реакция, ×100.

Fig. 5. High-level Tdt expression in the adenoids (adenotonsillectomy) in the 5-year-old girl.

Рис. 6. Экспрессия RAG-2 в лимфобластах небной миндалины.

Серийный срез. Иммуногистохимическая реакция, ×400.

Fig. 6. RAG-2 expression in the tonsillar lymphoblasts.

Распределение Tdt⁺ -клеток по уровню экспрессии в небных миндалинах отражено в табл. 2.

Таблица 2. Уровни экспрессии Tdt в небных миндалинах у детей разных возрастных групп при различных клинических формах ХТ

Из табл. 2 видно, что высокая экспрессия обнаружена в 12, умеренная — в 14 и слабая — в 6 случаях. Следовая, она же отрицательная, не встречалась. Интересно отметить, что среди взрослых пациентов умеренная и высокая экспрессия Tdt встретилась в 4 из 5 наблюдений, включая пациента 52 лет. Наибольшее число случаев с высокой и умеренной экспрессией Tdt приходится на группу с клиническим диагнозом гипертрофии небных миндалин.

Терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза, открытая в 1960 г. F.Bollum [17] в тимусе теленка, привлекла внимание как фермент центральных органов иммуногенеза, участвующий в формировании TCR и BCR. Однако, как следует из доступных источников и полученных нами данных, лимфоидные клетки периферических органов MALT-системы также экспрессируют данный фермент [18].

Поскольку Tdt-экспрессия выявлена в разных возрастных группах (включая взрослых) и при различных клинических формах ЛОР-патологии, следует думать, что экспрессия данного фермента является конститутивной и, по-видимому, меняющейся при разных реактивных состояниях. Во-вторых, так как такая экспрессия проявляется на определенной стадии онтогенетического развития лимфоцита и связана с соматической рекомбинацией V-генов, на что указывает совпадение с RAG-2-активностью, она носит транзиторный характер. Поэтому разные уровни экспрессии данного белка могут отражать и различные временные этапы становления иммунокомпетентности лимфоцита в ходе его дифференцировки. По-видимому, относиться к количественным изменениям данного показателя как некой патологии или недостаточности иммуногенеза вряд ли правомерно, поскольку другие ИГХ-характеристики в совокупности документировали состоявшийся и усиленный иммуногенез [19]. Тем не менее высокие уровни Tdt⁺-лимфоцитов в миндалинах и аденоидных вегетациях младшей и средней возрастных групп в сопровождении определенной клинической симптоматики позволяют с известной осторожностью рассматривать этот показатель как ориентир, сигнализирующий о некотором сдвиге (неблагополучии или гиперактивности) в реактивных возможностях иммунной системы на данный момент или указывающий на конституциональные особенности иммунной системы конкретного индивида.

В свое время феномен повышенной экспрессии Tdt у детей младшего и среднего возраста послужил основанием рассматривать его как признак незрелости иммунной системы [20]. С этим можно согласиться, если иметь в виду незрелость адаптивного иммунитета, становление которого происходит по мере взросления ребенка, прохождения им календарных прививок и перенесенных детских инфекций.

Основными вопросами, заслуживающими внимания и требующими обсуждения, остаются фенотип найденных Tdt⁺-клеток, источник их появления во вторичных периферических органах иммунитета и феномен отсутствия их в GC гиперплазированных вторичных лимфатических фолликулов.

Современные молекулярно-генетические исследования соматической рекомбинации убедительно доказывают экспрессию Tdt и RAG-белков определением mRNA гена Tdt и mRNA RAG-генов в лимфоцитах небных миндалин, используя проточную флюорометрию и ПЦР. Однако данный подход не позволяет локализовать функциональную активность в органной архитектонике периферического звена иммунной системы. Редкие морфологические исследования небных миндалин человека с использованием двойного ИГХ-окрашивания подтверждают состояние незрелости Tdt⁺-клеток, они экспрессируют CD10- и CD34-молекулы, не экспрессируют CD20 и CD79a, т.е. не относятся к B-клеточной линии, хотя в отдельных случаях авторы наблюдали единичные Tdt⁺/CD79a⁺-лимфоциты. Совпадение области Tdt⁺-клеток с RAG-2⁺-клетками приводит авторов к выводу о местном онтогенезе этой субпопуляции [18].

По совокупности данных, полученных в нашем исследовании, мы рассматриваем Tdt⁺-клетки как участников соматической рекомбинации, относящихся в подавляющем большинстве к T-зависимой линии. Источником их появления предположительно могут служить так называемые недавние эмигранты из тимуса — RTE (recent thymic emigrants) — промежуточная стадия развития T-клеток, ответственная за формирование популяции периферических T-лимфоцитов и заселение вторичных лимфоидных органов после рождения [21]. На этапе RTE, по-видимому, может осуществляться коррекция антигенраспознающего репертуара T-лимфоцитов, что поддерживает гомеостатическую пролиферацию в периферическом отделе иммунной системы. Мы не можем сказать, какую субпопуляцию пополняют обнаруженные Tdt⁺-клетки в экстрафолликулярной диффузной лимфоидной ткани. За пределами этих инфильтратов иногда встречались T-клетки с фенотипом NK (CD56⁺ и CD57⁺), а также регуляторных Treg (FoxP3⁺)-клеток. Среди них могли оказаться и B₁-лимфоциты с фенотипом CD5⁺/CD19⁺ [22].

С учетом избирательной локализации Tdt⁺-клеток в периваскулярной зоне нельзя окончательно исключить и их местное происхождение из стволовых ангиогенных предшественников.

На вопрос об отсутствии Tdt⁺-клеток в GC вторичных фолликулов в настоящее время не найдено приемлемого объяснения. Современные данные об экспрессии RAG-белков в GC вторичных фолликулов носят противоречивый характер [23]. С одной стороны, известно, что происходящие здесь соматические гипермутации обеспечивают стохастическое разнообразие BCR, включая образование множества «некондиционных» рецепторов с разной степенью аффинности или с аутореактивной направленностью. С другой — межклеточные взаимодействия, в том числе с интернализованными T-клетками хелперного типа и фолликулярными дендритными клетками, направлены на селекцию и сохранение лимфоцитов с высокой специфичностью и аффинностью BCR, а также на устранение «нежелательных» клеток с низкой аффинностью или аутореактивными рецепторами путем апоптоза. Возможно, механизмы позитивной и негативной селекции B-лимфоцитов, несущих кондиционные BCR, в GC предусматривают блокировку соматической рекомбинации [24].

Наличие в аденоидах и небных миндалинах Tdt⁺-клеток означает, что соматическая рекомбинация V(D)J -генов, являющаяся прерогативой центральных органов иммунитета, происходит и в периферических лимфоидных органах MALT-системы. Следует полагать, что глоточная и небные миндалины являются преемниками этой важнейшей функции центральных органов и участвуют в сохранении и поддержании гомеостатических реакций организма, обеспечивая при этом местную защиту от инвазии патогенов. Это обстоятельство делает еще более привлекательной идею P.Brandtzaeg [25] о необходимости сохранения этих периферических органов иммуногенеза в период становления адаптивного иммунитета у детей и важности использования их потенциала для местной (безыгольной) вакцинации через слизистую оболочку носо- и ротоглотки, с которой ассоциирована лимфоидная ткань данных лимфоэпителиальных органов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declare no conflicts of interest.