Тодоров С.С.

ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону

Кит О.И.

Ростовский научно-исследовательский онкологический институт, Ростов-на-Дону, Россия

Современное представление о морфогенетических особенностях липосарком

Журнал: Архив патологии. 2012;74(6): 59-61

Просмотров : 9

Загрузок :

Как цитировать

Тодоров С. С., Кит О. И. Современное представление о морфогенетических особенностях липосарком. Архив патологии. 2012;74(6):59-61.

Авторы:

Тодоров С.С.

ФГБУ "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Минздравсоцразвития России, Ростов-на-Дону

Все авторы (2)

Саркомы мягких тканей представляют важную проблему в современной онкологии. Ранняя прижизненная диагностика, сложность при выполнении хирургических вмешательств, выбор тактики лечения и прогноз заболевания — круг интересов современных морфологов, хирургов-онкологов, врачей-химиотерапевтов при лечении пациентов с мягкотканными опухолями.

Для оценки качества проводимого лечения, в том числе таргетной терапии, наряду с проведением рутинных патологоанатомических исследований (цитологического, гистологического), необходима оценка молекулярно-биологического профиля таких опухолей [1—3].

Среди злокачественных мягкотканных опухолей человека особое место занимают липосаркомы. В практике хирурга-онколога часто возникают трудности для выполнения оперативного доступа (забрюшинное пространство, малый таз). Нередко липосаркомы имеют гигантский размер [4].

При гистологическом исследовании липосарком часто возникают объективные трудности, поскольку клетки этих опухолей могут быть похожими на миоциты, хондроциты, остеоциты, ангиобласты. Более того, иммуногистохимическое исследование липосарком также не позволяет выявить их гистогенетическую природу, так как их клетки не имеют специфического иммунофенотипа и экспрессируют антигены, характерные для клеток эндотелия, фибробластов и др.

Работы, посвященные изучению морфогенетических, молекулярно-биологических особенностей липосарком, выполнены на экспериментальном материале, что не всегда позволяет адекватно оценить биологические особенности роста и прогрессирования злокачественных опухолей in vivo. В отдельных отечественных публикациях есть указания на изучение молекулярной диагностики липосарком [2].

Все это определяет актуальность комплексного изучения липосарком у человека с использованием нескольких современных диагностических методов. Для оценки гистологических особенностей строения и генетических свойств липосарком следует рассмотреть строение и морфологические свойства клеток нормальной жировой ткани.

Эмбриогенез жировой ткани

Жировая ткань возникает в раннем эмбриогенезе из мезодермального листка, развивается в пре- и постнатальном периодах. Первые адипоциты человеческого эмбриона появляются уже во II триместре беременности [5, 6].

В эти сроки преадипоциты проявляют гистологические свойства фибробластов, содержат обильную эндоплазматическую сеть, большое ядро, большое количество митохондрий, расположенных в перинуклеарной области [6—8]. При созревании адипоциты содержат одиночные или множественные липидные капли. Различают бурую и белую жировую ткань. Считается, что бурая жировая ткань имеется у эмбрионов, плодов, липоциты содержат большое количество митохондрий — для обеспечения высоких энергетических затрат.

Однако неясным остается происхождение белой жировой ткани — путем трансдифференцировки из адипоцитов бурой жировой ткани или из общей мезенхимальной стволовой клетки [9].

До недавнего времени вопрос о существовании единого мезенхимального предшественника адипоцитов оставался спорным. В настоящее время происхождение липоцитов из клеток эндотелия, перицитов, фибробластов является доказанным [10].

Так, например, преадипоциты и эндотелиальные клетки содержат общие поверхностные антигены (CD31, CD34). Предшественники адипоцитов могут продуцировать колониестимулирующий фактор роста фибробластов и являются источником цитокинов для остеогенной и гемопоэтической ткани [5, 9]. В последнее время активно обсуждается роль адипокинов — адипонектина, лептина, резистина, которые могут оказывать системный физиологический и патологический эффекты [7].

Иммунофенотип жировой ткани

Учитывая, что адипоциты развиваются из общего мезенхимального предшественника, они имеют много общего с клетками эндотелия, миоцитами, фибробластами [7, 11]. Среди белков, экспрессируемых адипоцитами, можно выделить несколько групп: 1) белки стволовых клеток (CD34, ABCG2); 2) клеток стромы (CD29, CD44, CD73, CD90, CD166); 3) цитоскелета (гладкомышечный актин, виментин); 4) экстрацеллюлярного матрикса (CD90, CD146 (MUC18), коллаген 1-го и 3-го типов, остеопонтин, остеонектин); 5) ферменты (CD10, CD13, CD73, альдегиддегидрогеназа); 6) рецепторные молекулы (CD44 (гиалуронат), CD71 (трансферрин); 7) адгезивные молекулы (CD9 (тетраспан), CD29 (β1-интегрин), CD49 (α4-интегрин), CD54 (ICAM-1), CD105 (эндоглин), CD166 (ALCAM) [7, 11—13].

Таким образом, становится очевидным наличие больших пластических возможностей жировой ткани в норме, способной маскироваться под любой тип клеток мезенхимального происхождения.

Общая характеристика липосарком

В настоящее время известно, что строение большинства липосарком напоминает строение жировой ткани на разных этапах эмбриогенеза — это объясняет их необычный полиморфизм. В группу липосарком включают некоторые другие опухоли мезенхимального генеза, в которых жировая ткань является существенным компонентом (например, мезенхимомы). Особый интерес представляет одновременное возникновение множественных очагов липосаркомы в разных местах, что затрудняет решение вопроса о метастазировании и его частоте. Некоторые авторы относят множественные липосаркомы к системным заболеваниям — липобластоматозам [1].

Локализация липосарком аналогична липомам: мягкие ткани конечностей (особенно бедро), подколенная ямка, голень, ягодицы, забрюшинное пространство. Реже опухоли имеют другую локализацию. Общей особенностью липосарком, отличающей их от других злокачественных мезенхимальных опухолей, является относительно медленный рост [4, 14].

При макроскопическом исследовании липосаркома имеет форму узла или конгломерата слившихся узлов. Консистенция опухолей по сравнению с липомами плотная, поверхность разреза пестрая: ткань может напоминать липому, иногда она слизистая или волокнистая, бывает сочная, напоминает «рыбье мясо». Нередко в опухоли наблюдаются очаги некрозов и кровоизлияний.

Различают следующие гистологические варианты липосарком: высокодифференцированную, миксоидную (эмбриональную), круглоклеточную, полиморфную (низкодифференцированную) [1].

Молекулярно-генетическая характеристика липосарком

В последние годы появились работы, посвященные описанию молекулярно-генетических признаков липосарком [2, 15—17]. Это продиктовано необходимостью определения биологического поведения разных гистологических вариантов липосарком, оценки прогноза и тактики после хирургического лечения. Не вызывает сомнения тот факт, что мутации в РНК/ДНК-связывающем химерном белке (FUS/TLS) имеют диагностическое и прогностическое значение при миксоидной липосаркоме. Этот мутантный белок относится к семейству TET-протеинов, специфичных для саркомы Юинга, липосарком [2, 17].

FUS/TLS состоит из 526 аминокислот, кодируемых 15 экзонами, имеет N-терминальный домен, богатый глутамином, глицином, серином, тирозином; обогащенный глицином домен, комплекс RRM, множественные аргинин/глицин богатые участки, С-терминальный домен. Наибольшее количество всех мутаций наблюдается в обогащенном глицином домене. Этот домен преимущественно ядерный, может содержаться в небольших порциях в цитоплазме клеток [15].

FUS/TLS представляет собой белок из семейства гетерогенных рибонуклеопротеинов, который обеспечивает множественные уровни РНК-процессинга, включая транскрипцию, сплайсинг, транспорт и трансляцию. Есть данные, что данный белок может участвовать в созревании пре-микроРНК путем связывания РНК с одноцепочечной ДНК [15].

Менее изучено участие FUS/TLS в регуляции сплайсинга. Результаты протеомного анализа свидетельствуют о том, что данный белок может быть частью сплайсосомного механизма. Кроме того, FUS/TLS может связываться с другими факторами, включая YB-1, серин-аргинин белками, С1/С2 и др. [15, 18—20].

Есть отдельные работы, в которых указано, что FUS/TLS представляют собой интегральные компоненты РНК стрессовых гранул, состоящих из комплексов микроРНК и рибонуклеопротеинов, задерживающих трансляцию [2, 15, 20].

Таким образом, FUS/TLS — ключевой транскрипционный регуляторный сенсор ДНК-повреждающих сигналов, который приводит к аномальной митотической активности клеток.

При изучении генетических свойств миксоидной липосаркомы установлено, что в основе ее формирования и развития лежит индукция адипоцит-специфических генов — TLS-CHOP [2]. Эти «химерные» гены образуются в результате транслокации t(12;16)(q13:p11). CHOP представляет собой транскрипционный фактор, который подавляет активность генов C/EBP семейства, контролирующих адипогенез.

Трансформация жировых клеток в клетки липосаркомы обусловлена бесконтрольной активацией транскрипции TLS-CHOP. Кроме того, TLS-CHOP экспрессируют нейрон-специфические гены — нексин и нейронатин, RET-протоонкоген в бóльших количествах, чем они экспрессируются в нормальной жировой ткани. TLS-CHOP активизирует PPARγ каскад дифференцировки адипоцитов, что ведет к пролиферации клеток и развитию липосаркомы [9].

Таким образом, для возникновения липосаркомы необходимым условием является активация транскрипции гена TLS и бесконтрольная экспрессия TLS-CHOP.

Заключение

Липосаркомы — злокачественные опухоли из жировой ткани, состоящие из незрелых липоцитов, липобластов, имеющих общие иммуногистохимические маркеры с клетками мезенхимальной природы. Биологическое поведение липосарком зависит от активности гетерогенных рибонуклеопротеинов — химерных белков TLS-CHOP из семейства ТЕТ-белков, контролирующих в клетках все этапы РНК-процессинга. Тонкие механизмы этих модуляций генов еще предстоит уточнить более подробно, что, возможно, позволит влиять на рост и прогрессирование незрелых мезенхимальных опухолей.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail