Лейомиома тела матки — самая распространенная гинекологическая опухоль у женщин репродуктивного возраста [1]. Доброкачественная метастазирующая лейомиома (ДМЛ, код ICD.0-8898/1) — редкий феномен, характеризующийся множественными доброкачественными лейомиомами (метастазами) в органах и тканях у пациенток, имеющих лейомиому матки, при отсутствии данных о другом опухолевом процессе [2].

Чаще всего очаги ДМЛ встречаются в легких [3], но могут выявляться в забрюшинном пространстве, полости малого таза [4], сердце [5], нижней полой вене [6], лимфатических узлах забрюшинного пространства и малого таза [7], большом сальнике, правом предсердии, мышцах конечностей [8], черепе [9], молочной железе [10]. Однако множественные очаги опухоли в лимфатических узлах при ДМЛ встречаются редко и в литературе имеются крайне скудные данные о прогнозе и лечении больных с метастазами ДМЛ в лимфатических узлах.

ДМЛ характеризуется низкой митотической активностью, отсутствием ядерного полиморфизма и признаков инвазии, за исключением множественных отдаленных поражений (метастазов), длительным течением. Метастазы представляют собой активно растущие опухоли, чаще всего возникающие у женщин репродуктивного возраста, имеющих лейомиому матки на момент их обнаружения или в анамнезе [11]. Поскольку локализация данных опухолей различна, то терминология варьирует от диссеминированного перитонеального лейомиоматоза (при лейомиомах в брюшной полости и полости малого таза) до интравенозного лейомиоматоза (при лейомиомах в полостях сосудов и сердца).

Факторы риска определены нечетко, однако имеются данные о том, что большинство пациенток до обнаружения метастазов подвергались диагностическому выскабливанию, миомэктомии или гистерэктомии, которые рассматриваются как предрасполагающий фактор к развитию ДМЛ. Другим подтверждением теории метастазирования является то, что лейомиома легких встречается крайне редко и, кроме того, при ДМЛ в легких опухоли имеют рецепторы эстрогенов и регрессируют под воздействием лечения [2].

Патогенез ДМЛ остается неясным, однако предполагается, что он сходен с патогенезом эндометриоза [12]. Данное заболевание часто возникает у женщин репродуктивного возраста и тесно связано с гормональной стимуляцией. Поэтому такие звенья патогенеза эндометриоза, как гормональная стимуляция, лимфогенное и гематогенное распространение, целомическая метаплазия и интраперитонеальная имплантация, можно применить для объяснения ДМЛ.

Гормональная стимуляция. В части случаев ДМЛ в опухоли были обнаружены рецепторы не только эстрогенов, но и прогестерона, и лютеинизирующего гормона [11, 13, 14]. Отмечается увеличение распространенности ДМЛ при воздействии эстрогенов или повышенном эндогенном уровне эстрогенов [15, 16], во время беременности описан регресс опухоли [17]. Регрессия опухоли наблюдалась после оофорэктомии [11], в менопаузе [18], при использовании агонистов гонадотропин- и рилизинг-гормона [19], мегестрола [20], ингибиторов ароматазы Р-450 и селективных модуляторов эстрогенов [11]. Однако в редких случаях ДМЛ возникала у женщин репродуктивного возраста, не получавших заместительную гормональную терапию [21]. Таким образом, теория гормональной стимуляции не может объяснить все случаи возникновения ДМЛ.

Перитонеальное распространение. В последние 3 года появилось много сообщений о ДМЛ, возникающих после диагностического выскабливания полости матки, лапароскопической или абдоминальной миомэктомии и гистерэктомии по поводу лейомиомы тела матки [22]. Возможно, фрагменты лейомиомы матки имплантируются в области места стояния лапаропорта при извлечении опухоли или закрепляются на стенках брюшной полости и полости малого таза при кусковании опухоли. Данная теория может объяснить лишь случаи перитонеального лейомиоматоза.

Лимфогенное и гематогенное распространение. Возможно, фрагменты лейомиомы попадают в венозное русло или лимфатические сосуды в процессе хирургической операции и в дальнейшем распространяются в другие органы [7, 22].

Целомическая метаплазия. Диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз может быть представлен поражениями, происходящими из субмезотелиальной мезенхимы [4]. Вероятно, данные опухоли возникают из субцеломических мезенхимальных клеток, которые дифференцируются в миобласты под влиянием гормональных факторов [22].

ДМЛ часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при лапаротомии, лапароскопии, ультразвуковом исследовании или рентгенографии. Пациентки редко предъявляют жалобы на дискомфорт в области живота, кровянистые выделения из половых путей, некоторые самостоятельно обнаруживают объемные образования в брюшной полости. Большинство пациенток имеют в анамнезе лейомиому матки, миомэктомию или гистерэктомию по поводу лейомиомы [3, 22].

Для подтверждения диагноза ДМЛ необходима биопсия. Размер узлов, как правило, варьирует от 0,5 до 50 мм. Опухоли плотные, четко отграничены от окружающих тканей, на разрезе белесоватого цвета, волокнистого вида [14]. Гистологически ДМЛ представляет собой типичную или клеточную лейомиому, для которой характерна пролиферация гладкомышечных клеток, иногда с единичными митозами, минимальной ядерной атипией, отсутствием очагов некроза [23]. В составе узлов могут встречаться фибробласты, децидуальные клетки и редко — эндометриальные стромальные клетки [15].

При иммуногистохимическом исследовании выявляются маркеры гладкомышечных клеток — десмин, гладкомышечный актин, мышечно-специфический актин, кальдесмон, а также виментин, рецепторы эстрогенов, прогестерона и лютеинизирующего гормона [13, 24].

ДМЛ является доброкачественной опухолью, характеризуется медленным ростом, однако имеет потенциальный риск рецидива и озлокачествления. Иногда рецидив возникает в менопаузе, несмотря на предыдущую оофорэктомию [15]. Описаны случаи выполнения повторной лапаротомии по поводу рецидива ДМЛ [25]. Во всех случаях ДМЛ прогрессирование или рецидив в течение 1-го года должен рассматриваться как возможный признак малигнизации [15]. При адекватном лечении ДМЛ имеет благоприятный прогноз [26].

ДМЛ необходимо дифференцировать от лейомиосаркомы — крайне агрессивной опухоли, которая составляет до 5% всех злокачественных новообразований матки [27—29]. Основными критериями для постановки диагноза лейомиосаркомы матки является высокая митотическая активность (не менее 6 митозов в 10 полях зрения), наличие очагов некроза, клеточная атипия. Однако эти показатели не являются достаточно специфичными [30]. Поэтому морфологические критерии не всегда эффективны при дифференциальной диагностике ДМЛ с лейомиосаркомой. Некроз и клеточная атипия нередко наблюдаются в доброкачественных опухолях, а подсчет фигур митоза требует тщательной вырезки материала и высокого качества препаратов. Кроме того, возникают сложности в оценке характера процесса при «пограничном» числе митозов (4—5 в 10 полях зрения). Оценка пролиферативной активности опухоли (индекс Ki-67) может служить лишь вспомогательным методом. Более точным способом, позволяющим достоверно дифференцировать лейомиому и лейомиосаркому, является молекулярно-генетическое исследование.

Лейомиосаркому относят к опухолям, имеющим многочисленные хромосомные аномалии [31]. Для данного типа сарком характерны аллельные делеции — потеря гетерозиготности и микросателлитная нестабильность локусов 3p, 9p, 10p, 10q [32—38], которые могут являться как чувствительным маркером опухолевых клеток, так и внешним проявлением дестабилизации генома, характерного для опухолевых клеток. В хромосомных районах 3p, 9p, 10p, 10q располагаются гены-супрессоры опухолевого роста FHIT, PTEN, P16^ink4a. Возможно, нестабильность микросателлитов этих регионов приводит к инактивации этих генов. Описанные повреждения в лейомиоме не встречаются [39].

В отделении патологической анатомии МНИОИ им. П.А. Герцена разработана молекулярно-генетическая тест-система для дифференциальной диагностики пролиферирующей клеточной лейомиомы и лейомиосаркомы матки, которая использовалась в качестве дополнительного метода [40]. Тест-система состоит из 6 высокополиморфных микросателлитных маркеров: D10S1146, D10S1213, D10S218, D10S24, D9S942, D3S1295, расположенных в хромосомных районах 10q22.1, 10q26.13, 10q22.1, 10p13, 9p21.3, 3p14.3 соответственно. Специфичность и чувствительность разработанной тест-системы составляет 96 и 95% соответственно.

Для генетического исследования используют образцы опухолевой и нормальной тканей пациента. На гистологическом препарате опухолевые клетки должны составлять более 70% всех клеток. При отсутствии гистологического препарата нормальной ткани используют образец периферической венозной крови пациента. ДНК для анализа выделяют из материала, фиксированного в формалине с последующей парафинизацией, с помощью коммерческого набора ДНК-Сорб (В/АМ) («ИнтерЛабСервис», Россия) и/или набора QIAamp DNA FFPE Tissue kit («QIAGEN», Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Идентификацию потери гетерозиготности и/или микросателлитной нестабильности проводят путем микросателлитного анализа, представляющего собой полимеразную цепную реакцию с соответствующими праймерами.

Потерю гетерозиготности оценивают как ослабление или отсутствие полосы одного из аллелей на электрофореграмме относительно нормальной ткани/периферической венозной крови пациента. Микросателлитная нестабильность устанавливается как появление дополнительной полосы на электрофореграмме относительно нормальной ткани/периферической венозной крови пациента.

Описанная методика позволяет значительно повысить точность диагностики высокодифференцированной лейомиосаркомы матки. Однако до настоящего времени мы применяли данный метод в сомнительных случаях, при наличии клеточной лейомиомы с «пограничным» числом митозов (4—5 в 10 полях зрения). Особый интерес представляло исследование метастазирующей лейомиомы без морфологических признаков малигнизации.

Приводим наше наблюдение.

Пациентка 54 лет, поступила в МНИОИ им. П.А. Герцена 30 января 2012 г. с диагнозом: лейомиома тела матки, двусторонняя цистаденома яичников. При клиническом обследовании патологических очагов в других органах, в том числе легких, не обнаружено. В анамнезе — диагностическое выскабливание полости матки по поводу простой гиперплазии эндометрия 2 года назад. Выполнено хирургическое лечение в объеме лапароскопической экстирпации матки, двусторонней аднексэктомии с удалением уплотненного увеличенного лимфатического узла тазовой клетчатки.

При макроскопическом исследовании операционного материала матка увеличена до 27×26×20 см, полость матки щелевидная, деформирована извне, эндометрий сероватого цвета. Миометрий серо-розовый с субсерозным узлом, диаметром 25 см. На разрезе — опухоль белесовато-розового цвета, волокнистого вида с крупными очагами некроза, миксоматоза, кровоизлияний. В миометрии имеются другие опухолевые узлы размером 1—15 см, один из которых с полостью диаметром 10 см. Узлы белесоватого цвета, волокнистого вида. Лимфатический узел диаметром 1,5 см, плотный.

Гистологическое исследование: в матке — множественные узлы пролиферирующей лейомиомы, некоторые с обширными участками некроза, до 4—5 митозов в 10 полях зрения (см. рисунок, г, д).

По данным молекулярно-генетического исследования материала парафиновых блоков опухоли, смежной нормальной ткани яичника и метастаза в лимфатическом узле, в локусах D3S1295, D9S942, D10S1213, D10S1146, D10S24, D10S218 потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности, характерных для лейомиосаркомы матки, не обнаружено (см. рисунок, е).

Таким образом, с учетом данных морфологического и молекулярно-генетического исследований диагностирована метастазирующая лейомиома (код ICD.0-8898/1).

ДМЛ — редкая опухоль с неясным патогенезом. Несмотря на доброкачественные гистологические характеристики, ДМЛ имеет потенциальный риск рецидивирования и малигнизации. В настоящее время наиболее достоверным методом, позволяющим провести дифференциальную диагностику между ДМЛ и лейомиосаркомой матки, является генетическое исследование потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности в опухоли.

В приведенном клиническом наблюдении молекулярно-генетическое исследование проводилось не только на опухолевом материале и морфологически неизмененной ткани яичника, но и на материале, полученном из метастаза в лимфатическом узле, для определения единого происхождения опухоли в матке и лимфатическом узле и выявления доброкачественной или злокачественной природы этих новообразований.

Несмотря на то что термин ДМЛ широко принят в мировой литературе, ни данные опухоли, ни метастазы не имели морфологических или генетических признаков злокачественности, поэтому мы считаем, что термин «системный лейомиоматоз» лучше отражает суть процесса.