В последнее время появились публикации о развитии внезапной смерти при разрыве аневризм аорты, чаще у лиц молодого возраста. Частота таких случаев составляет до 18% всех наблюдений ненасильственной смерти [1, 2]. Основными предрасполагающими факторами и причинами формирования аневризмы аорты являются артериальная гипертензия, синдром Марфана, идиопатический кистозный медионекроз, беременность и роды, профессиональная вредность при контакте с тяжелыми металлами, коарктация аорты, наличие двустворчатого клапана аорты, генетические заболевания кровеносных сосудов, поликистоз почек, ятрогенные повреждения при катетеризации артерий и операциях на клапанах, употребление наркотиков или анаболических стероидов [3, 4].

Идиопатический кистозный медионекроз Эрдгейма (синдром Гзеля-Эрдгейма, болезнь Эрдгейма) впервые был описан в начале XX века Babes и Mironescu (1910 г.), затем O. Gsell (1928 г.) и J. Erdheim (1929 г.). Это заболевание составляет 0,09% всех секционных случаев, встречается у 8,0-22,2% больных с расслоением аорты без сочетания с синдромом Марфана и у 40-82,0% больных при сочетании расслоения аорты с синдромом Марфана [5, 6]. Заболевание обычно наблюдается у лиц молодого возраста. Средний возраст больных колеблется от 32 до 50 лет, однако кистозный медионекроз может быть даже у новорожденных и детей младшего возраста [7].

До настоящего времени в современной отечественной литературе не освещалось комплексное морфологическое исследование аневризм аорты при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма с использованием иммуногистохимических методов, при постановке диагноза болезнь Эрдгейма не учитывалась степень выраженности патогистологических изменений медии аорты.

Целью настоящего исследования явилось морфологическое изучение аневризмы аорты при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма на материале патолого-анатомических и судебно-медицинских отделений.

На материале патолого-анатомического отделения ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» в 2015 г. изучен 41 случай (24 мужчины и 17 женщин) идиопатического кистозного медионекроза восходящего отдела аорты у пациентов в возрасте 17-73 лет.

Материал Бюро судебно-медицинской экспертизы К.З. Москвы, полученный в 2010-2014 гг., послужил основанием для исследования 17 случаев (16 трупов лиц мужского пола и 1 - женского пола) внезапной смерти при разрыве аорты у лиц молодого возраста от 19 до 39 лет. Смерть в 78% случаев наступила до приезда бригады скорой помощи, в остальных наблюдениях констатировали наступление биологической смерти во время осмотра пациента. Вскрытия производили через 18-24 ч с момента смерти.

При судебно-химическом исследовании этиловый спирт и наркотические средства в органах и тканях трупов не обнаружены. Во всех случаях непосредственной причиной смерти был геморрагический шок вследствие разрыва аневризмы аорты, локализующейся в пределах восходящего отдела аорты.

В контрольную группу включено 3 случая смерти мужчин в возрасте 25-32 лет, умерших в результате несчастных случаев. Исследованы участки восходящего отдела макроскопически не измененной аорты.

Для гистологического и гистохимического исследований стенки аорты срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, фукселином по Вейгерту, альциановым синим, азаном по Гейденгайну, для дифференциации клеточных элементов использовали окраску азур-II-эозином. Для исследования медии и микроциркуляторного русла vasa vasorum применяли импрегнацию серебром.

Выполнено иммуногистохимическое исследование срезов с парафиновых блоков, содержащих операционный материал аневризм восходящего отдела аорты, в автоматическом режиме в иммуногистостейнере (Bond-Max, «Leica») cо следующими первичными антителами: к гладкомышечному актину (SMA) (клон 1A4, «Dako»), эластину (клон BA-4, «Abcam»), коллагену I типа (клон 3G3, «Abcam»), коллагену III типа (клон Col-29, «Abcam»), общему лейкоцитарному антигену CD45 (клон 2B11+PD7/26, «Dako»), маркеру Т-лимфоцитов CD3 (клон F7.2.38, «Dako»), В-лимфоцитов CD20 (клон L26, «Dako»), макрофагов CD68 (клон 514H12, «Leica»), маркеру апоптоза p53 (клон DO-7, «Dako»), фактору некроза опухолей-α (ФНОα) (клон 4Е1, «Santa Cruz Biotechnology»), молекуле межклеточной адгезии-1 ICAM-1 (клон G-5, «Santa Cruz Biotechnology»).

Полученные данные обрабатывали статистически по методу Стьюдента-Фишера с 95% уровнем статистической достоверности с использованием таблиц сопряженности и критерия χ².

При патолого-анатомическом исследовании трупов в восходящем отделе аорты наблюдалось увеличение ее просвета в виде участка мешковидной формы диаметром от 5 до 9 см, длиной 10-12 см. Створки клапанов сердца были без патологических изменений. Длина периметра основания аортального клапана колебалась от 9,6 до 12,8 см (в норме 7 см). Масса сердца составляла 270-500 г, в 2 случаях отмечалась гипертрофия стенки левого желудочка, ее толщина составила 2,5-3,0 см. Интима аорты бледно-желтого цвета, блестящая, гладкая. В 3 случаях отмечались единичные атеросклеротические бляшки и липидные полоски.

Нередко в патолого-анатомической и судебно-медицинской практике приходится дифференцировать эктазию и аневризму аорты особенно в случае отсутствия расслоения и разрыва. Известно, что аневризму аорты следует подозревать при увеличении диаметра сосуда на ограниченном участке в 2 раза и более [8].

Макроскопическая диагностика аневризмы при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма особенно важна в случае ее сочетания с травмой грудной клетки, когда разрыв аорты наблюдается при незначительных повреждениях [3].

Учитывая зависимость диаметра аорты от возраста, для дифференциальной диагностики эктазии и аневризмы восходящего отдела аорты (при отсутствии избыточной массы тела и бикуспидального аортального клапана) можно использовать следующую формулу [8]:

D (мм) = 31 + 0,16 ∙ возраст (годы).

В норме у взрослых диаметр восходящего отдела аорты составляет около 3 см, нисходящего отдела - 2,5 см, брюшной аорты - 2 см. При наличии аневризмы аорты диаметром 6 см и более вероятность ее разрыва составляет 50% в год, меньшего диаметра - 20% в год [8, 9].

При разрыве вследствие повреждения коллагеновых и эластических волокон среднего слоя кровь проникает в стенку аорты, что может привести к отслоению ее оболочек [3]. Расслоение аневризмы аорты наблюдалось в 9 из 17 случаев собственного наблюдения. При этом на вскрытии обнаруживали поперечный надрыв внутренних слоев длиной 0,5-1,0 см в самом начале восходящего отдела аорты или на уровне перешейка аорты (участок перехода дуги в нисходящую часть аорты, в области фиксации артериальной связкой). Надрыв переходил в среднюю оболочку аорты между внутренними двумя третями ее толщины и наружной третью. В 2 случаях в дистальном отделе аневризмы на расстоянии 12 см от дуги аорты наблюдался второй надрыв длиной 2,0-2,5 см с образованием двуствольной аорты. При этом кровь, расслаивающая стенку, прорывалась в дистальных отделах аневризмы обратно в просвет аорты. Аневризматический канал соединялся с основным стволом 2-3 отверстиями. В 1 наблюдении в области нижнего отверстия сформирован обтурирующий тромб протяженностью 3,5 см.

Аневризму при болезни Эрдгейма дифференцировали с сифилитической аневризмой, при которой внутренняя поверхность аорты напоминает шагреневую кожу - ветвящиеся продольные щели со звездчатыми белесоватыми рубцами [10]. Аналогичная картина поражения интимы аорты описана и при ревматоидном артрите. При этом процесс обычно менее выражен и часто захватывает аорту на большом протяжении [10]. При атеросклеротической аневризме на внутренней поверхности аорты выявляются атероматозные бляшки с изъязвлениями и кальцификацией. Внутри полости аневризмы пристеночно располагаются уплотненные массы фибрина, образующие «тромботическую чашку» [9]. Очаговые язвенные поражения аорты могут иметь микотическое или бактериальное происхождение, включая туберкулез. Диффузное утолщение стенки дуги аорты и отходящих от нее ветвей с сужением их просветов может быть морфологическим проявлением болезни Такаясу или синдрома Рейно [10].

В практике хирургов, патологов и судебно-медицинских экспертов для обозначения локализации аневризмы аорты часто используются классификации Stanford и DeBakey. Согласно классификации Stanford, выделяют тип А, когда расслоение включает восходящий отдел аорты; тип B - расслоение включает нисходящий отдел аорты (дистальнее отхождения левой подключичной артерии) [11]. По классификации DeBakey тип I характеризуется разрывом интимы в восходящем отделе аорты с распространением на дугу и нисходящий отдел аорты и всю брюшную аорту. Тип II DeBakey характеризуется расслоением только восходящего отдела аорты. При типе III DeBakey расслоение захватывает только нисходящий отдел аорты [11]. Таким образом, по классификации Stanford в исследованном нами материале наблюдали аневризмы типа А, по классификации DeBakey - тип II.

При макроскопической оценке выделяют истинные аневризмы (в пределах стенки аорты) и ложные аневризмы (когда в состав аневризмы входят окружающие ткани). Ложные аневризмы в собственном материале отсутствовали.

При микроскопическом исследовании важно учитывать, что основной структурной и функциональной единицей средней оболочки стенки аорты является так называемая ламеллярная единица, которая состоит из сосудистой гладкомышечной клетки, заключенной между двумя параллельными слоями эластических волокон. Во внеклеточном матриксе ламеллярной единицы содержатся коллагеновые волокна I и III типов, а также кислые мукополисахариды [12, 13]. При гистологическом и гистохимическом исследованиях операционного и секционного материала в аорте наблюдалось разрушение ламеллярных единиц. Основными патогистологическими признаками этого процесса являлись медионекроз, кистозный медионекроз, нарушение ориентации гладкомышечных клеток, фрагментация эластических волокон и воспалительная лимфоцитарно-макрофагальная инфильтрация. Данные признаки оценивали по степени выраженности (табл. 1).

В нашем материале отмечался выраженный медионекроз в виде потери ядер с вовлечением более 2/3 ширины медиального слоя (рис. 1, а), с большим количеством мукоидных кист, замещающих более одной ламеллярной единицы (кистозный медионекроз, тип III) (см. рис. 1, б). В некоторых участках можно было увидеть слияние кист с образованием полостей. На протяжении 2/3 медиального слоя аорты выявлены очаги разнонаправленных гладкомышечных клеток (тип III). В 1 поле зрения при увеличении 200 выявлялось 5 и более очагов фрагментации эластических волокон. Каждый очаг содержал более 5 соседних эластических волокон (тип III).

При окраске альциановым синим выявлялось большое количество мукополисахаридов, особенно во внутренней трети среднего слоя аорты. Окраска азаном по Гейденгайну позволяла выявить уменьшение интенсивности окрашивания коллагеновых волокон медии (см. рис. 1, в). В адвентиции аорты и области vasa vasorum иногда выявлялись множественные очаговые скопления воспалительных клеток или диффузные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и макрофагов (типы II и III). Важно учитывать, что воспалительный инфильтрат при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма может быть вторичным при формировании тромбоза аневризмы [3].

В ряде случаев наблюдались мышечная гиперплазия и эктазия vasa vasorum адвентиции аорты. В их сосудистой стенке отмечены отложения гиалина с набуханием и пролиферацией клеток эндотелия, формированием интраваскулярных тромбов. При импрегнации нитратом серебра стенки артериол адвентиции аорты выглядели утолщенными, некоторые капилляры с признаками выраженной аргирофилии. Просвет отдельных венул и мелких вен vasa vasorum сужен или мешковидно расширен. Иногда можно увидеть резкое уменьшение количества аргирофильных волокон в медиальном слое аорты (см. рис. 1, г).

В зависимости от длительности существования аневризмы выделяют острую стадию расслоения (первые 2 нед), подострую стадию (15-60 дней) и хроническую диссекцию аорты (более 2 мес) [11]. Тромбоз аневризмы, наличие двуствольной аорты и вторичный воспалительный инфильтрат могут служить критериями длительно существующей аневризмы аорты. При этом важными признаками хронической аневризмы являются канализация тромба, а также полосовидный инфильтрат из плазматических клеток в стенке аневризматического канала [3]. Данные признаки выявлены в 2 из 17 собственных наблюдений.

Классификация длительности существования аневризмы особенно важна при наличии травмы грудной клетки, когда давность травмы сопоставляют с клиническими данными из истории болезни и амбулаторной карты [3].

При оценке патогистологических изменений важно учитывать, что критерии идиопатического кистозного медионекроза аорты 1-й и 2-й степени выраженности могут быть и в нормальной аорте [17]. Так, по данным литературы, кистозный медионекроз 1-й степени встречается в 23-30%, 2-й степени - в 13-27%, 3-й степени - в 2-3% случаев нормы. Фрагментация эластических волокон 1-й степени наблюдается в 61-81%, 2-й степени - в 2-12%, 3-й степени - в 1-3% случаев нормальной аорты. Кистозный медионекроз чаще встречается в возрастной группе от 0 до 20 лет, а медионекроз - в возрастной группе 80-100 лет [17].

Таким образом, отдельные признаки медионекроза могут быть и в нормальной аорте. Поэтому при морфологическом исследовании аневризмы аорты необходимо учитывать совокупность всех признаков. Важно не допустить гипердиагностики болезни Эрдгейма, особенно если разрыв аорты имел место при травме грудной клетки. При кистозном медиальном некрозе даже незначительная травма может спровоцировать расслоение аорты. Это особенно важно в судебно-медицинской практике при оценке степени тяжести вреда здоровью.

В операционном материале при иммуногистохимическом исследовании коллагенов I и III типов в медиальном слое аорты определялись пучки хаотично расположенных волокон. Разнонаправленная ориентация гладкомышечных клеток подтверждалась по экспрессии SMA (рис. 2, а). При иммуногистохимическом исследовании эластина выявлена выраженная фрагментация эластических волокон (см. рис. 2, б).

Воспалительный инфильтрат в области адвентиции аорты и vasa vasorum состоял из клеток, положительных к CD45 (общий лейкоцитарный антиген), CD3 (Т-лимфоциты), CD20 (В-лимфоциты) и CD68 (макрофаги) (см. рис. 2, в). По данным литературы известно, что макрофаги, Т-лимфоциты и эндотелий vasa vasorum имеют большое значение в формировании аневризмы [12].

Экспрессия ФНОα выявлялась в клетках воспалительного инфильтрата стенки аневризмы, ICAM-1 - в эндотелии аорты, эндотелии vasa vasorum в медии и адвентиции и лимфоцитарно-макрофагальном инфильтрате стенки аорты. Для анализа экспрессии ФНОα изучено 37 случаев (исключены 4 образца с отсутствием воспалительного инфильтрата). В большинстве наблюдений экспрессия ФНОα отсутствовала у 23 (62%) из 37 пациентов, в 13 (35%) случаях выявлена слабая экспрессия данного маркера в единичных клетках воспалительного инфильтрата, и лишь в 1 (3%) образце отмечалась умеренная реакция (табл. 2). В контрольной группе в связи с отсутствием клеток воспаления в стенке артерии экспрессия ФНОα отсутствовала.

Изучение экспрессии молекулы ICAM-1 в эндотелии аневризматически расширенной аорты показало превалирование ее отсутствия у 19 (46%) из 41 образца, несколько реже встречалась слабая экспрессия у 14 (34%) из 41 пациента, умеренное содержание отмечено у 8 (20%) из 41 пациента. Обратная картина выявлена при исследовании ICAM-1 в эндотелиальных клетках vasa vasorum - преобладала умеренная экспрессия в 19 (46%) из 41 образца, в 7 (17%) случаях определялась выраженная экспрессия, в 9 (22%) случаях - слабая и лишь в 6 (15%) образцах данный маркер не выявлялся. Для анализа экспрессии ICAM-1 в лимфоцитарно-макрофагальном инфильтрате отобраны образцы с наличием клеток воспаления в стенке аневризмы аорты (37 случаев). Чаще всего отмечалась умеренная экспрессия маркера у 23 (62%) из 37 пациентов, реже - слабая - у 8 (22%) из 37 пациентов и выраженная экспрессия - у 6 (16%) из 37 человек (см. табл. 2).

При анализе выраженности экспрессии ICAM-1 в зависимости от наличия или отсутствия признаков атеросклероза ассоциаций выявлено не было. В контрольной группе анализировалась экспрессия данного маркера в эндотелиальных клетках артерии (умеренная экспрессия в 80%, слабая - в 20% случаев) и vasa vasorum (умеренная экспрессия в 100% случаев). Для статистической обработки данных типы экспрессии ICAM-1 были объединены в 2 группы: низкая и высокая. По нашим данным, в эндотелии стенки аневризмы аорты достоверно более часто встречалась низкая экспрессия ICAM-1 по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Различия в содержании данного маркера в vasa vasorum не достигли статистической значимости.

В воспалительном инфильтрате в стенках аневризм грудной аорты обнаружена экспрессия как ФНОα, так и ICAM-1, в отличие от контрольной группы, что согласуется с данными исследования, проведенного на образцах аневризм брюшного отдела аорты [18]. Клетки воспалительного инфильтрата в стенке аневризмы аорты продуцируют различные медиаторы, в том числе и ФНОα, который вызывает активацию ICAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к адгезии и миграции еще большего количества моноцитов и лимфоцитов в стенку артерии и прогрессированию воспаления [19].

В гладкомышечных клетках медии и воспалительном инфильтрате адвентиции отмечалась выраженная экспрессия маркера апоптоза р53 (см. рис. 2, г). Важно отметить, что механизмы апоптоза клеток медии играют важную роль в разрушении эластических волокон среднего слоя аорты, так как синтез эластина регулируется миоцитами среднего слоя аорты [7, 12].

В случае смерти, связанной с аневризмой аорты при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма, патологоанатомический и судебно-медицинский диагнозы предлагается формулировать следующим образом.

Основное заболевание: идиопатический кистозный медионекроз Эрдгейма с аневризмой аорты (указывается локализация аневризмы по классификации Stanford или DeBakey, наличие или отсутствие расслоения и разрыва аорты). По МКБ-10 расслаивающая аневризма аорты классифицируется под шифром I71 (Аневризма и расслоение аорты): I71.1 Аневризма грудной части аорты разорванная; I71.2 Аневризма грудной части аорты без упоминания о разрыве.

В диагнозе указывается диаметр и характер аневризмы (истинная или ложная), отражается степень выраженности кистозного медиального некроза аорты по гистологическим, гистохимическим и иммуногистохимическим данным.

Для морфологического исследования рекомендуется изучать участок аорты проксимальнее места разрыва и в месте разрыва интимы, так как расслоение может продолжаться дистальнее в неизмененный сегмент аорты [14]. В расслоенном сегменте необходимо исследовать сохранившийся нерасслоенный участок, где представлены все 3 слоя сосуда, так как в расслоенной части аорты, как правило, возникают вторичный медионекроз, кистозный медионекроз и фрагментация эластических волокон [14]. В случае расслоения в основном заболевании определяется его стадия (острое, подострое или хроническое расслоение).

При наличии данных молекулярно-генетического исследования в основном заболевании также указывается синдром, на фоне которого выявлен кистозный медиальный некроз аорты (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло и др.).

При обнаружении морфологических и судебно-химических признаков алкогольного или наркотического отравления данная информация обязательно отражается в основном фоновом заболевании (это очень важный момент, так как при алкогольном или наркотическом опьянении вероятность разрыва аорты значительно повышается).

В осложнениях основного заболевания указывается непосредственная причина смерти. При разрыве аневризмы аорты наиболее частой причиной смерти является гемоперикард, гемоторакс и геморрагический шок. При хронической аневризме возможной причиной смерти может быть острая сердечная недостаточность.

Таким образом, проанализированы результаты секционного, гистологического, гистохимического и иммуногистохимического исследований аневризмы аорты при идиопатическом кистозном медионекрозе Эрдгейма на материале судебно-медицинских и патологоанатомических отделений.

Представлены макроскопические критерии диагностики аневризмы, а также основные патогистологические признаки при болезни Эрдгейма: медионекроз, кистозный медионекроз, нарушение ориентации гладкомышечных клеток, фрагментация эластических волокон, признаки воспаления. Для оценки выраженности изменений аорты использовали критерии по степеням.

При иммуногистохимическом исследовании операционного материала выявлена разнонаправленная ориентация гладкомышечных клеток, хаотично расположенные пучки коллагеновых волокон I и III типов. Воспалительный инфильтрат в адвентиции аорты и vasa vasorum состоял из Т-, В-лимфоцитов и макрофагов. В клетках воспалительного инфильтрата обнаружена экспрессия провоспалительного цитокина ФНОα и молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1), что приводит к миграции моноцитов и лейкоцитов в стенку артерии и прогрессированию воспаления.

Предложена формулировка патолого-анатомического и судебно-медицинского диагнозов идиопатического кистозного медионекроза Эрдгейма, отражающая звенья патогенеза и танатогенеза, а также позволяющая провести шифровку заболевания по МКБ-10.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Ю.И.П.

Сбор и обработка материала: О.В.Д., М.А.Ш., Е.М.П., Е.З.К., Д.Н.Ф.

Написание статьи: Д.В.Д., М.А.Ш., Е.М.П.

Редактирование: Д.Н.Ф., Ю.И.П.

Конфликт интересов отсутствует.