В 2011 г. в Лионе состоялось заседание рабочей группы по опухолям молочной железы в составе Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer — IARC). В результате классификация опухолей молочной железы была пересмотрена и издана отдельной книгой в 2012 г. (табл. 1)

Новая классификация опухолей молочной железы переработана и значительно изменена. Основные изменения коснулись эпителиальных опухолей. Так, например, выделены клинические типы рака молочной железы (воспалительная карцинома и билатеральная). Что касается мезенхимальных новообразований, существенных поправок не внесено.

Все эпителиальные опухоли, в отличие от предыдущей классификации, теперь разделены на несколько групп: микроинвазивная карцинома, инвазивная карцинома, эпителиально-миоэпителиальные поражения, предраковые изменения, внутрипротоковые пролиферативные поражения, папиллярные поражения, доброкачественная пролиферация эпителия.

Микроинвазивная карцинома впервые выделена в самостоятельную рубрику в новой классификации. Критерии ее диагностики уточнены. Теперь микроинвазивная карцинома определяется как поражение, характеризующееся наличием в строме молочной железы одного или более микроскопических фокусов инфильтративного рака, каждый размером не более 1 мм, часто наблюдаемых вблизи протоковой карциномы in situ (DCIS) высокой степени злокачественности. Данное поражение не кодируется по ICD-0. Ранее допускались значительные вариации в толковании этого термина. Некоторые авторы предлагали называть микроинвазивной карциномой только те поражения, которые выходят за пределы специализированной дольковой стромы, однако иногда это бывает трудно определить, и в настоящее время от этого критерия отказались. Следует отметить, что наблюдается значительная гипердиагностика микроинвазивных карцином молочной железы. Так, при пересмотре 109 случаев микроинвазивной карциномы только в 21 (19,3%) выявлена истинная микроинвазия, остальные были классифицированы как карцинома in situ [2]. Авторы классификации настаивают: если инвазия сомнительна, то поражение следует относить к карциноме in situ. Микроинвазивная карцинома может развиваться также на фоне карциномы in situ низкой степени злокачественности и очень редко на фоне других предраковых процессов (например, дольковой карциномы in situ). Дифференцировать микроинвазивную карциному необходимо, в первую очередь, с так называемой канцеризацией долек или с доброкачественными процессами (склерозирующий аденоз, радиальный рубец), находящимися в непосредственной близости от DCIS. Иммуногистохимическое исследование с маркерами миоэпителия (α-актин, CK-H, р63, кальпонин, кальдесмон) также имеет важное значение в диагностике микроинвазивной карциномы.

Наиболее заметным изменением, касающимся инвазивной карциномы, является исчезновение из новой классификации термина «протоковая», т.е. вместо «неспецифицированной инфильтративной протоковой карциномы» (not otherwise specified, NOS, 8500/3) в новой классификации появляется «инвазивная карцинома неспецифического типа» (no special type, NST, 8500/3). Причем к ее подтипам относят те же опухоли, что и в предыдущей классификации, за исключением смешанной карциномы.

Термин «протоковая» удален из классификации, поскольку он отражает традиционное, но неправильное представление о том, что эти опухоли происходят исключительно из протокового эпителия молочной железы, в отличие от дольковых, происходящих из эпителия долек, чему тоже нет достоверных доказательств. Более того, показано, что большинство карцином молочной железы развиваются из терминальной дольково-протоковой структурной единицы (TDLU, terminal duct lobular unit) [3, 4]. Термин «карциномы неспецифического типа» был введен, чтобы подчеркнуть отличие этой карциномы от раков специфического типа. Таким образом, новая терминология имеет относительно формальный характер. Наряду с новым термином в качестве синонимов допускается использование и ранее принятых.

Инвазивная карцинома неспецифического типа (протоковая) характеризуется формированием гнезд, кластеров и трабекул, хотя некоторые опухоли отличаются солидным ростом с небольшим количеством стромы.

В части опухолей выявляются четкие тубулярные структуры с просветом в центре. Клетки довольно вариабельны по строению. Цитоплазма чаще бывает обширной и эозинофильной. Ядра крупные, мономорфные или с выраженным полиморфизмом и хорошо различимыми ядрышками. Митотическая активность сильно варьирует — от полного отсутствия до 10—15 в одном поле зрения. Вблизи фокусов инвазивной карциномы часто встречаются очаги протоковой карциномы in situ. Выявляются очаги некроза и гиалиноза.

Диагноз карциномы неспецифического типа (протоковой) может быть поставлен, если более 50% опухоли имеет такое строение. Если карцинома неспецифического типа занимает 10—49%, а оставшаяся часть опухоли может быть отнесена к специфическому типу, тогда опухоль считается смешанной. Если карцинома неспецифического типа занимает менее 10% площади опухоли, то диагноз ставится по преобладающему компоненту специфического типа. Однако, по нашему мнению, наличие протоковой карциномы (NST) необходимо указывать в заключении, так как в метастазах опухоль может быть представлена именно этим компонентом.

К редким морфологическим вариантам карциномы неспецифического типа относят карциному с гигантскими остеокластоподобными стромальными клетками, карциному с трофобластической дифференцировкой и с меланомоподобными участками.

Инфильтративная дольковая карцинома (8520/3) состоит из отдельных клеток или цепочек клеток, распределенных в фиброзной строме. Она часто сочетается с дольковой карциномой in situ. Новая классификация подразумевает выделение следующих типов дольковой карциномы — классическая, солидная, альвеолярная, плеоморфная, тубулярно-дольковая и смешанная.

Классическая дольковая карцинома характеризуется пролиферацией мелких клеток, расположенных отдельно друг от друга в фиброзной строме или собранных в длинные цепочки друг за другом (цуги). Часто цепочки клеток располагаются циркулярно вокруг нормальных протоков, формируя структуры, похожие на мишень или «совиный глаз». Клетки имеют круглые или слегка овальные мелкие ядра и тонкий ободок цитоплазмы, иногда содержащей вакуоль. Митозы наблюдаются нечасто. Данные цитологические характеристики наблюдаются и при дольковой карциноме in situ.

Морфология клеток при солидном варианте не отличается от таковой при классическом, однако клетки формируют поля, характеризуются более выраженным полиморфизмом, митозы встречаются чаще.

Альвеолярный вариант характеризуется формированием глобул, состоящих примерно из 20 клеток.

Плеоморфная дольковая карцинома сочетает различные варианты строения, однако демонстрирует более выраженную клеточную атипию и полиморфизм, митозы встречаются чаще, чем при классическом варианте. Нередко сочетается с плеоморфной дольковой карциномой in situ.

Тубулярная дольковая карцинома представлена сочетанием тубулярных структур и отдельных клеток, инфильтрирующих фиброзированную строму.

Смешанная дольковая карцинома представляет собой сочетание классического варианта с другими. Вместе с классическим типом строения она составляет 75% случаев долькового рака.

Классический, тубулярный и альвеолярный варианты имеют более благоприятное клиническое течение [4, 5]. Плеоморфная и солидная дольковые карциномы характеризуются плохим прогнозом. В целом данные относительно прогноза дольковой карциномы по сравнению с протоковой остаются противоречивыми. Дольковая карцинома имеет лучший прогноз в первые 10 лет после постановки диагноза, однако отдаленные результаты (возникновение отдаленных метастазов, рецидивы и смертность) при дольковом раке хуже [5, 6].

Градация дольковой карциномы. Применение Ноттингемской системы для градации долькового рака является предметом споров, поскольку он не формирует тубул (за исключением тубулярно-долькового варианта), характеризуется относительно слабым полиморфизмом (за исключением плеоморфного варианта) и небольшим количеством митозов. Более ²/₃ классических дольковых карцином относятся ко 2-й степени злокачественности, в то время как большинство неклассических вариантов — к 3-й степени [3, 4]. Из трех критериев градации наиболее ценным прогностическим признаком является митотический индекс, высокий митотический индекс сочетается с худшим прогнозом [3].

В подходах к диагностике тубулярной карциномы (8211/3) изменений не произошло.

«Инвазивная крибриформная карцинома» переименована в «крибриформную карциному» (8201/3). Опухоль представлена инвазивными криброзными структурами угловатой или овальной формы. В просветах этих структур часто выявляется слизеподобный секрет или микрокальцинаты. Опухолевые клетки мелкие или средние с умеренно выраженным ядерным полиморфизмом. Митозы редки. Крибриформная карцинома имеет очень хороший прогноз. В ней может выявляться компонент тубулярного рака, однако его объем не должен превышать 50%. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с нейроэндокринным раком и аденокистозной карциномой.

Медуллярная карцинома (8510/3) отнесена к группе «карциномы с медуллярными признаками», в которой дополнительно выделили «атипичную медуллярную карциному» (8513/3) и «инвазивную карциному неспецифического типа» (NST) с медуллярными признаками (8500/3). Ранее для постановки диагноза «медуллярная карцинома» применяли следующие критерии: солидный рост (более 75% опухоли), четко отграниченный край опухоли, заметная диффузная лимфоплазмоцитарная инфильтрация стромы, округлые опухолевые клетки с большим количеством цитоплазмы и плеоморфными везикулярными ядрами, содержащими одно или несколько ядрышек, большое число митозов и наличие гигантских многоядерных клеток. В новой классификации термины «атипичная медуллярная карцинома» и «карцинома неспецифического типа с медуллярными признаками» предложены для опухолей, не удовлетворяющих всем перечисленным критериям, однако критерии диагностики этих вариантов не приводятся.

Отсутствует раздел «муцинозные карциномы и другие опухоли с обильным слизеобразованием». Входившую в эту группу муцинозную карциному выделили в самостоятельную нозологическую форму — перстневидно-клеточную карциному, ее поместили отдельно и переименовали в «карциному с перстневидно-клеточной дифференцировкой», а цистаденокарциному и муцинозную карциному с цилиндрическими клетками из классификации удалили.

Муцинозная карцинома (8480/3) представлена «озерами» слизи с наличием крупных или мелких скоплений опухолевых клеток. «Озера» разделены между собой тонкими фиброзными прослойками, содержащими большое количество сосудов капиллярного типа. Выделяют вариант с небольшим количеством клеток (типа А) и гиперклеточные (типа В) карциномы, которые содержат очень крупные кластеры клеток, иногда демонстрирующие нейроэндокринную дифференцировку. Нередко встречаются смешанные формы. Вторым компонентом чаще является инфильтративная карцинома неспецифического типа. Для постановки диагноза «чистой» муцинозной карциномы молочной железы более 90% опухоли должно быть представлено слизистым раком. Опухоли демонстрируют высокую экспрессию рецепторов эстрогенов (ER) и прогестерона (PR), как правило, имеют отрицательный HER2-статус, некоторые экспрессируют WT1.

Карцинома с перстневидно-клеточной дифференцировкой характеризуется наличием клеток с большим количеством муцина в цитоплазме, отдавливающим ядро на периферию. Такие клетки становятся похожими на перстни. Истинные первичные карциномы молочной железы, состоящие преимущественно из перстневидных клеток, встречаются крайне редко. Чаще наблюдается фокальная перстневидно-клеточная дифференцировка, особенно в инфильтративных дольковых карциномах. Реже перстневидные клетки встречаются в инвазивных карциномах неспецифического типа (NST) и при других вариантах рака молочной железы. Кодируется по основному компоненту. Перстневидно-клеточный рак молочной железы необходимо дифференцировать от метастазов опухолей из других органов, в частности желудочно-кишечного тракта. Карцинома молочной железы экспрессирует ER, PR и GCDFP-15, отсутствие реакции со всеми тремя маркерами свидетельствует в пользу рака желудка. На наш взгляд, этой панели маркеров может быть недостаточно, так как все они могут отсутствовать в карциноме молочной железы. Следует добавить CK19, CK7, CK20, CDX-2 и обязательно учитывать данные клинического обследования.

Инвазивная микропапиллярная карцинома (8507/3) состоит из мелких морулоподобных кластеров опухолевых клеток, окруженных пустыми стромальными пространствами. Клетки демонстрируют инвертированную полярность. Не определено, является ли микропапиллярный фенотип независимым прогностическим фактором.

Апокриновая карцинома (прежний код ICD-O (2003 г.) — 8401/3) в новой классификации переименована в карциному с апокриновой дифференцировкой без кода по ICD-O. Это связано с тем, что апокриновая дифференцировка может наблюдаться в инвазивных карциномах неспецифического типа, а также в некоторых отдельных типах раков (тубулярном, дольковом, микропапиллярном и медуллярном). Реже апокриновая дифференцировка наблюдается в дольковой и протоковой карциноме in situ и проявляется наличием клеток с увеличенными ядрами, четко определяемыми ядрышками и обширной, зернистой, эозинофильной цитоплазмой, положительной при окраске PAS (типа А) или наличием клеток с пенистой цитоплазмой (типа В). Также в цитоплазме клеток с апокриновой дифференцировкой могут встречаться включения липидов. Участки с апокриновой дифференцировкой чаще всего bcl-2 негативны и позитивны при исследовании с антителами к GCDFP-15. Учитывая неспецифичность подобных характеристик, кодировать карциному с апокриновой дифференцировкой рекомендовано по коду основного компонента опухоли.

Метапластические карциномы характеризуются появлением очагов плоскоклеточной или мезенхимально-подобной дифференцировки клеток (включающей, веретеновидную, хондроидную, рабдоидную, остеоидную и др.). Данные опухоли могут полностью состоять из метапластических элементов или представляют смесь типичной карциномы и метапластических структур. Классификация метапластических карцином претерпела значительные изменения.

Исчезло деление на чистые эпителиальные и смешанные (эпителиально-мезенхимальные) опухоли. Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией (8572/3) переименована в фиброматозоподобную (fibromatosis-like) метапластическую карциному (8572/3), а аденоплоскоклеточный рак (8560/3) — в аденоплоскоклеточную карциному низкой степени злокачественности (8570/3) с изменением кода. Из раздела метапластических опухолей также исключена мукоэпидермоидная карцинома (8430/3) и перенесена в группу «редкие опухоли». Помимо этого были добавлены веретеноклеточная карцинома (8032/3), метапластическая карцинома с мезенхимальной дифференцировкой, миоэпителиальная карцинома (8982/3). Причем миоэпителиальная карцинома (8982/3), ранее называвшаяся злокачественной миоэпителиомой и относившаяся к миоэпителиальным поражениям, перенесена в группу метапластических карцином, поскольку имеет сходный с ними иммунофенотип и обладает способностью к метастазированию. Этим миоэпителиальная карцинома в корне отличается от остальных миоэпителиальных поражений, в целом имеющих хороший прогноз. Однако в разделе, посвященном метапластическим опухолям, она не описана. Ее описание можно по-прежнему обнаружить в разделе миоэпителиальных поражений.

Веретеноклеточная карцинома представлена атипичными веретеновидными и вытянутыми клетками с выраженным ядерным полиморфизмом, объединенными в пучки, формирующие причудливые рисунки типа «елочки», или короткие пучки, образующие структуры, напоминающие «колесо телеги». Могут встречаться кластеры клеток с эпителиоидной или плоскоклеточной дифференцировкой. В классификации не указаны четкие дифференциально-диагностические критерии, позволяющие отличить веретеноклеточную карциному от фиброматозоподобной.

Метапластические карциномы с мезенхимальной дифференцировкой часто представлены смесью рака и мезенхимальных элементов, включающих хондроидный, остеоидный, рабдоидный и др. Мезенхимальный компонент может демонстрировать различную степень атипии. При иммуногистохимическом исследовании часто выявляется экспрессия высокомолекулярных цитокератинов.

Таким образом, в разделе метапластических опухолей изменения не коснулись только плоскоклеточного рака (8070/3) и смешанной метапластической карциномы (8575/3), которые сохранили свои названия и коды.

В рамках инвазивных эпителиальных опухолей молочной железы выделена подгруппа «редкие типы», к которой отнесены: карциномы с нейроэндокринными признаками, секреторная (8502/3), инвазивная папиллярная (8503/3), актиническая карцинома (8550/3), мукоэпидермоидная (8430/3), полиморфная (8525/3), онкоцитарная (8290/3), липидсодержащая (lipid-rich; (8314/3), богатая гликогеном светлоклеточная (8315/3), сальная (sebaceous) карцинома (8410/3) и опухоли типа новообразований из придатков кожи и слюнных желез. Причем мукоэпидермоидная карцинома перенесена из раздела метапластических карцином, а полиморфная карцинома и карциномы из придатков кожи и слюнных желез выделены впервые.

Карциномы с нейроэндокринными признаками включают высокодифференцированную нейроэндокринную опухоль (8246/3), низкодифференцированную нейроэндокринную карциному/мелкоклеточный рак (8041/3) и карциному с нейроэндокринной дифференцировкой (8574/3). Исключена крупноклеточная нейроэндокринная карцинома. Ранее карциномы с нейроэндокринной дифференцировкой не входили в данную группу. К ним относятся опухоли молочной железы, в которых по результатам гистохимического или иммуногистохимического исследования обнаружены участки нейроэндокринной дифференцировки. Чаще всего такая дифференцировка наблюдается в инвазивной карциноме неспецифического типа и муцинозных аденокарциномах.

Секреторная карцинома (8502/3) — редкая опухоль низкой степени злокачественности, ассоциированная с транслокацией t (12;15), формирующая солидные, микрокистозные и тубулярные структуры. Клетки полигональные с обильной, зернистой, эозинофильной или пенистой цитоплазмой, выделяющие эозинофильный PAS-позитивный секрет. Митотическая активность минимальная. Опухоль с четкой, ровной границей, обычно расположена в субареолярной зоне. Встречается у мужчин и детей (ювенильная карцинома молочной железы). При иммуногистохимическом исследовании в опухоли выявляются следующие маркеры — EMA, S100, α-лактоальбумин; отсутствует экспрессия ER, PR, HER2-neu и р63. Крайне редко выявляются Е-кадгерин, СК8, СК18, CD117, α-актин. Прогноз благоприятный.

Актиническая карцинома (8550/3) — опухоль, похожая на актиническую карциному слюнных желез. В литературе описано лишь 20 наблюдений. Гистологически выявляются микрокистозные или микрогландулярные структуры, иногда — солидные гнезда с комедонекрозом и микрогландулярными структурами по периферии. Ядра клеток округлые или овальные с четко различимым ядрышком. Цитоплазма обширная, зернистая, амфофильная или эозинофильная. Некоторые опухоли имеют гипернефроидные черты и похожи на светлоклеточный рак почки. Митозы могут быть многочисленными — до 15 в 10 полях зрения. При иммуногистохимическом исследовании почти во всех опухолях выявляются следующие маркеры: α1-антихимотрипсин, амилаза слюнных желез, лизозим, EMA и S100. ER, PR и HER2-neu обычно отрицательные. Дифференциальную диагностику проводят с секреторной карциномой, в которой отсутствуют гипернефроидные черты и наблюдаются отрицательные реакции с маркерами слюнных желез. Прогноз благоприятный.

Мукоэпидермоидная карцинома (8430/3) — первичная опухоль молочной железы, идентичная по строению с аналогичной опухолью слюнных желез, в которой одновременно могут выявляться базалоидные, эпидермоидные и муцинозные клетки. Прогноз определяется степенью дифференцировки.

Полиморфная карцинома (8525/3) — первичная опухоль молочной железы, идентичная по строению с полиморфной карциномой слюнных желез низкой степени злокачественности и представлена солидными гнездами, окруженными по периферии альвеолярными, крибриформными и трабекулярными структурами, похожая на инвазивную дольковую карциному. Прогноз неблагоприятный.

Онкоцитарная карцинома (8290/3) — опухоль, состоящая более чем на 70% из клеток, имеющих онкоцитарную дифференцировку. Клетки имеют ярко эозинофильную цитоплазму вследствие большого числа митохондрий. При иммуногистохимическом исследовании с антителами к митохондриям 70—90% клеток опухоли демонстрируют выраженную позитивную (3+) реакцию. Опухоль имеет солидное строение. Клетки полигональные с четкими мембранами, ядра мономорфные или полиморфные с хорошо различимыми ядрышками. При иммуногистохимическом исследовании в большинстве опухолей выявляются следующие маркеры: EMA, CK7, GCDFP-15, ER и PR. Дифференциальную диагностику с апокриновой и нейроэндокринной карциномой проводят на основании иммуногистохимического исследования. Прогноз не отличается от такового при протоковой карциноме неспецифического типа.

Липидсодержащая (lipid-rich) карцинома (8314/3) — инвазивный рак молочной железы, в котором не менее 90% клеток содержат в цитоплазме большое количество нейтральных липидов. В большинстве случаев данные опухоли классифицируются как G3.

В богатой гликогеном светлоклеточной карциноме (8315/3) более 90% клеток имеют обширную светлую цитоплазму, содержащую гликоген. К постановке данного диагноза следует подходить особенно тщательно, так как, во-первых, появление светлой цитоплазмы у клеток опухоли может быть артефактом проводки материала, а, во-вторых, клетки около 60% карцином молочной железы содержат гликоген и при этом не имеют светлой цитоплазмы. В светлоклеточной карциноме клетки имеют полигональные очертания, четкие ровные границы, гиперхромные ядра с хорошо различимыми ядрышками. Прогноз неблагоприятный.

Сальная (sebaceous) карцинома (8410/3) — опухоль с заметной сальной дифференцировкой не менее чем в 50% клеток. Данных за происхождение этой карциномы из сальных желез не получено. В литературе описано лишь 9 наблюдений (одно у мужчины). Опухоль имеет четкие ровные границы и ярко-желтую поверхность разреза. Гистологически выявляются гнездные структуры. Наряду с «сальными» клетками с обширной вакуолизированной цитоплазмой, содержащей липиды, встречаются овальные или веретеновидные клетки с эозинофильной цитоплазмой, не содержащие липиды. Ядра клеток обоих типов овальные с одним или двумя ядрышками. Иногда наблюдаются плоскоклеточные «морулы». Митотическая активность выраженная. Дифференциальную диагностику проводят с липидсодержащей карциномой, липосаркомой и карциномой с апокриновой дифференцировкой. Прогноз не определен.

Раздел «миоэпителиальные опухоли», переименованный в «эпителиально-миоэпителиальные опухоли», претерпел значительные изменения. Сюда включен аденокистозный рак, ранее находившийся в составе эпителиальных опухолей. Наряду с аденомиоэпителиомой выделили аденомиоэпителиому с карциномой. В состав раздела включена плеоморфная аденома, перенесенная из доброкачественных опухолей, исключены миоэпителиоз, аденомиоэпителиальный аденоз, злокачественная миоэпителиома.

Выделен большой раздел предопухолевых поражений. К нему отнесли протоковую карциному in situ и дольковую неоплазию. Протоковая карцинома in situ (DCIS) ранее относилась к внутрипротоковым пролиферативным поражениям. Она определяется как пролиферация атипичных клеток с четкими границами, отсутствием полярности, полностью вовлекающая 2 потока или более, имеющая размер 2 мм и более по протяженности. В критериях градации протоковой карциномы in situ изменений не произошло, она по-прежнему делится на 3 степени (низкую, умеренную и высокую) злокачественности в зависимости от выраженности ядерной атипии [4]. Также в заключении необходимо отражать наличие и тип некроза (точечный, комедо), тип строения (микропапиллярный, криброзный и др.), наличие полярности клеток, размер поражения, расположение кальцинатов. Если в препарате имеются очаги протоковой карциномы in situ с различной градацией, это также необходимо отражать в заключении. Важно понимать, что трехступенчатая система градации протоковой карциномы in situ не предполагает прогрессию от одной стадии развития к другой.

Дольковая неоплазия включает в себя спектр атипических эпителиальных поражений, характеризующихся пролиферацией мелких отдельных клеток, с педжетоидным поражением протоков или без такового. Структура долек сохранена, однако ацинусы могут быть расширены за счет пролиферации мономорфных клеток с округлыми ядрами, плохо различимыми ядрышками и небольшим количеством цитоплазмы. Клетки содержат вакуоли и становятся похожими на перстневидные. Дольковая неоплазия может захватывать не только TDLU, но и структуры склерозирующего аденоза, фиброаденомы и др. Впервые в классификации предопухолевых поражений появляется термин «атипическая дольковая гиперплазия (ALH)». Различия между атипической дольковой гиперплазией и дольковой карциномой in situ определяются лишь распространенностью поражения. Дольковая карцинома in situ диагностируется, когда поражены более половины ацинусов дольки, при менее распространенном поражении — ALH. В новой классификации также введено разделение дольковой карциномы in situ на классическую и плеоморфную. К классической (8520/2) предлагают относить поражения со слабой и умеренной атипией клеток, плеоморфной (8519/2*) — поражения с выраженной атипией (аналогичные протоковой карциноме in situ высокой степени злокачественности) с или без апокриновой дифференцировки или комедонекроза.

В разделе «внутрипротоковые пролиферативные поражения» также произошли некоторые изменения. «Плоская эпителиальная атипия» переименована в «поражение из столбчатых клеток, включая плоскую эпителиальную атипию», а протоковая карцинома in situ перенесена в другой раздел («предопухолевые поражения»). Типичная протоковая гиперплазия (синоним — эпителиоз, гиперплазия без атипии) характеризуется пролиферацией доброкачественных когезивных (компактно расположенных) эпителиальных клеток, перекрывающих друг друга, демонстрирующих разрозненную ориентацию ядер.

В данных поражениях часто видны просветы (фенестры), расположенные обычно по периферии и имеющие щелевидную форму, в отличие от округлых центрально расположенных фенестр при протоковой карциноме in situ. Поражение из столбчатых клеток, включая плоскую эпителиальную атипию, характеризуется слабо выраженной цитологической атипией без внутрипротоковой пролиферации, которая не удовлетворяет критериям DCIS. Атипическая протоковая гиперплазия цитологически идентична DCIS низкой степени, однако отличаются по распространенности (табл. 2).

Раздел «внутрипротоковые папиллярные опухоли» переименован в «папиллярные поражения». В него включили внутрипротоковые папилломы и карциномы. Внутрипротоковые папилломы представляют собой доброкачественные папиллярные опухоли, покрытые двухслойным эпителием (люминальный и миоэпителиальный). Внутрипротоковые папилломы подразделяются на две группы: центральные (одиночные) и периферические (множественные). Центральные папилломы происходят из эпителия крупных протоков без вовлечения TDLU, а периферические берут свое начало из TDLU. Понятия центральной и периферической внутрипротоковых папиллом исключены из новой классификации, которая предполагает разделение внутрипротоковых папиллом на папиллому с атипической гиперплазией эпителия (8503/0), папиллому с протоковой карциномой in situ (8503/2) и папиллому с дольковой неоплазией (8520/2). Иногда в папилломах наблюдаются участки миоэпителиальной гиперплазии, что можно с легкостью подтвердить с помощью окраски на маркеры миоэпителиальных клеток.

Внутрипротоковая папиллярная карцинома (8503/2) — злокачественное неинвазивное неэпителиальное новообразование, имеющее папиллярную структуру и возникающее в просвете дольково-протоковой системы. Отличается тем, что сосочки покрыты одним слоем неопластически измененных клеток. Клетки миоэпителия единичные или отсутствуют. По периферии протока может наблюдаться миоэпителий.

Инкапсулированная папиллярная карцинома (8504/2) — вариант папиллярной карциномы, отличающийся наличием фиброзной капсулы. В составе сосочков и по периферии опухоли отсутствуют миоэпителиальные клетки.

Из раздела «доброкачественная эпителиальная пролиферация» исключен аденоз, оставлены склерозирующий аденоз, апокриновый аденоз, микрогландулярный аденоз. Почти без изменений остался подраздел «аденомы», только плеоморфная аденома перенесена в группу эпителиально-миоэпителиальных опухолей.

Классификация мезенхимальных опухолей претерпела незначительные изменения. Впервые выделен нодулярный фасциит (8828/0). «Агрессивный фиброматоз» переименован в «фиброматоз десмоидного типа» (8821/1). Появился подраздел «доброкачественные сосудистые поражения», куда вошли гемангиома (9120/0), ангиоматоз и атипические сосудистые поражения. Также выделена группа доброкачественных опухолей из оболочек периферических нервов, куда отнесены нейрофиброма и шваннома.

В группе фиброэпителиальных опухолей «перидуктальную стромальную саркому низкой степени злокачественности» переименовали в «перидуктальную стромальную опухоль низкой степени злокачественности» (9020/3) и отнесли к подразделу «листовидные опухоли».

В раздел злокачественных лимфом добавлена T-клеточная лимфома и специально выделена анапластическая крупноклеточная ALK-негативная лимфома (9702/3). В классификации новообразований соска и молочной (грудной) железы у мужчин изменений не произошло.

Впервые выделена новая рубрика «клинические типы», к которой отнесли воспалительную (отечную) форму рака и билатеральную карциному молочной железы.

В целом новая классификация является более структурированной, в ней больше разделов и подразделов. Однако текст недостаточно переработан и информация о некоторых опухолях, перенесенных из одного раздела в другой, осталась в старом разделе. Например, миоэпителиальная карцинома теперь относится к группе метапластических, однако информация о ней находится в разделе «эпителиально-миоэпителиальные опухоли». Характеристика протоковой карциномы in situ, перенесенной в раздел «предопухолевые поражения» (что, на наш взгляд, неверно, так как это рак 0 стадии), по-прежнему находится в разделе «внутрипротоковые пролиферативные поражения», к которому она относилась ранее. Такая путаница затрудняет поиск и создает проблемы при работе с книгой.

Отдельная глава посвящена иммуногистохимическим методам и генетическим исследованиям при раке молочной железы. Особое внимание уделяется маркерам, ответственным за чувствительность опухоли к гормональной, таргетной и химиотерапии — эстрогеновым рецепторам (ER), прогестероновым рецепторам (PR) и HER2-neu. Следует обратить внимание, что важность исследования маркера Ki-67 для назначения химиотерапии не отражена в новой классификации.

Оценка уровня экспрессии ER очень важна, так как многие клинические испытания демонстрировали, что по экспрессии ER можно прогнозировать эффект от гормональной терапии тамоксифеном. Тамоксифен связывает ER и блокирует эстрогенстимулированный рост, в результате чего достоверно увеличивается выживаемость пациенток с ER-позитивным инвазивным раком молочной железы. Клинический ответ на терапию ингибиторами ароматазы также зависит от ER-статуса: только ER-позитивные опухоли поддаются терапии. Существует прямая зависимость между эффектом гормональной терапии и уровнем экспрессии.

PR также исследуется иммуногистохимическим методом. ER регулирует активность PR, и, таким образом, наличие PR обычно свидетельствует о функционировании системы «эстроген—рецепторы эстрогена». PR экспрессируется в 60—70% инвазивных раков молочной железы. Существует прямая зависимость между количеством рецепторов и эффектом от проводимой гормональной терапии.

Онкопротеин HER2 является рецептором эпидермального фактора роста человека 2-го типа. Ген HER2 локализован в хромосоме 17 и амплифицируется приблизительно в 15% опухолях пациентов с первичным раком молочной железы. Амплификация гена четко коррелирует с экспрессией белка. Существует взаимосвязь между HER2-статусом и клиническими исходами. В недавних исследованиях показано, что HER2-позитивный рак молочной железы хорошо поддается таргетной терапии (трастузумаб, лапатиниб). В настоящее время главная цель для оценки HER2-статуса — определить кандидатов для данной терапии.

Отдельная глава книги посвящена диагностике рака молочной железы с помощью тонко- и толстоигольной биопсии.

В новой классификации есть глава о посттерапевтических эффектах при раке молочной железы. На основании результатов толстоигольной биопсии некоторым больным может быть рекомендована неоадъювантная терапия. Хотя неоадъювантная терапия не дает эффект, равнозначный таковому при хирургическом лечении, ответ на терапию является мощным прогностическим фактором. Кроме того, неоадъювантная терапия позволяет проводить органосохраняющее лечение у пациенток с большими опухолями. Для оценки эффективности терапии необходимо оценить остаточную опухоль или ложе удаленной опухоли. Патолог должен установить и указать макроскопический размер остаточной опухоли, а также расстояние от края резекции.

Изменения в клетках остаточной опухоли могут быть разными. Чаще карцинома уменьшается в размере, и снижается число клеток в ней. Необходимо указывать размер и клеточность остаточной опухоли, так как распространенность резидуальной инвазивной карциномы, наряду со статусом лимфатических узлов, является важным прогностическим фактором. В некоторых случаях выявляются дистрофические изменения клеток. Наблюдается выраженный фиброз с наличием лимфогистиоцитарной инфильтрации, обилием ксантомных клеток, ангиоматоз.

Для того чтобы судить об эффективности неоадъювантной терапии, необходимо оценить состояние лимфатических узлов до лечения. Статус увеличенных лимфатических узлов, обнаруженных на ультразвуковом исследовании, можно оценить с помощью тонко- или толстоигольной биопсии. При отсутствии метастазов необходимо пунктировать сторожевой лимфатический узел.

В лимфатических узлах после неоадъювантной терапии можно наблюдать очаги фиброза, крупные скопления макрофагов, иногда опухолевые комплексы. Степень лечебного патоморфоза в лимфатических узлах необходимо оценивать и отмечать в заключениях отдельно, поскольку эффект от лечения в метастазах имеет большее прогностическое значение, чем в самой опухоли.

Существует более 8 систем для оценки степени ответа на терапию (табл. 3).