Онкоцитарная адренокортикальная опухоль надпочечника

Опухоли надпочечника считаются редкой патологией, однако с совершенствованием методов лабораторной и инструментальной диагностики частота выявления этих образований увеличивается с каждым годом. По данным литературы, опухоли надпочечников 1 см и более в диаметре обнаруживают приблизительно у 1% населения, а при аутопсии — в 6—7% случаев. При этом онкоцитарные опухоли надпочечников встречаются крайне редко [1]. Первое описание онкоцитомы надпочечника, подтвержденное электронно-микроскопически, встречается в 1986 г. [2], с этого времени в литературе было описано всего 147 случаев онкоцитом [1].

Онкоцитарные новообразования состоят из клеток, которые характеризуются наличием эозинофильной зернистой гранулированной цитоплазмы вследствие содержания большого количества митохондрий [3]. Наиболее часто онкоцитарные новообразования встречаются в щитовидной железе, почках и слюнных железах; в некоторых публикациях сообщается об онкоцитомах дыхательных путей (онкоцитарная нейроэндокринная опухоль) [3]. В основном они считаются нефункциональными и доброкачественными опухолями, но последние данные показывают, что около 20% адренокортикальных онкоцитом демонстрирует некоторые элементы злокачественности [4] и 10—20% из них обладают гормональной активностью. В настоящее время не определены конкретные факторы риска (экологические или генетические), которые приводят ко всем онкоцитомам и в надпочечниках в частности. В экспериментальных исследованиях на крысах показано, что химический канцероген N-нитрозоморфолин, уровень загрязняющих веществ в атмосфере могут активировать чрезмерные компенсаторные механизмы митохондрий онкоцитов и в последующем привести к образованию онкоцитомы почки [5]. Другая гипотеза заключается в том, что онкоцитарные новообразования являются опухолями митохондрий, так как последние имеют свою собственную ДНК, собственные коды и характеристику белков [5], вследствие чего опухоль возникает посредством мутаций митохондриального генома [6].

Термин «онкоцит» образован от греческого корня онко, что означает «масса или массовая», и впервые использован Hamper в 1931 г. [7] для описания больших эозинофильных, гранулярных клеток, схожих с клетками Гюртле в щитовидной железе. Они также известны как оксифильные клетки, находящиеся в паращитовидных железах. Онкоциты в 1—2 раза превышают размер обычных ацинарных клеток и представлены гранулированной эозинофильной цитоплазмой с пикнотичными ядрами. Гранулярной цитоплазма выглядит из-за накопления митохондрий, которые могут занимать до 60% цитоплазмы. Увеличение содержания митохондрий сопровождается постепенным сжатием и иногда исчезновением других цитоплазматических органелл. Электронная микроскопия — это бесценный инструмент для демонстрации митохондрий в цитоплазме онкоцитов.

По используемой в настоящее время классификации выделяют три категории онкоцитом: доброкачественную, с неопределенным злокачественным потенциалом и онкоцитарную карциному [8—10].

Для прогнозирования клинического исхода и биологического поведения онкоцитомы надпочечника единого гистологического параметра не существует. Критерии, предложенные L. Weiss и соавт [11], являются наиболее широко используемым алгоритмом диагностики доброкачественных и злокачественных адренокортикальных опухолей. С учетом этой системы, наличие трех критериев и более позволяет отнести опухоль надпочечника в группу злокачественных опухолей (высокая эозинофилия новообразований и митотическая активность, атипичные митозы, ядерный полиморфизм). Тем не менее для онкоцитом критерии Weiss имеют свои ограничения. Учитывая, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом (по крайней мере групп опухолевых клеток) и почти всегда с диффузным характером роста, применение критериев Weiss для онкоцитом приведет к ошибочному диагнозу адренокортикального рака, что может противоречить их более частому доброкачественному биологическому поведению.

В связи с этим B. Lin, M. Bisceglia и соавт. [4, 12] под руководством L. Weiss предложили модифицировать критерии Weiss для онкоцитом.

Определяющие критерии для включения опухоли в группу онкоцитарных:

— преобладание клеток с эозинофильной гранулярной цитоплазмой;

— высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение;

— диффузный характер роста.

Большие критерии:

— митотическая активность более 5 митозов в 50 полях зрения;

— атипичные митозы;

— венозная инвазия.

Малые критерии:

— размер более 10 см и/или масса более 200 г;

— некроз;

— синусоидальная инвазия;

— капсульная инвазия.

По этой системе, если опухоль характеризуется хотя бы одним большим критерием (высокая митотическая активность, атипичные митозы или венозная инвазия), она считается злокачественной; если опухоль имеет малые критерии (большой размер, некроз или синусоидальное вторжение), она считается с неопределенным злокачественным потенциалом; если отсутствуют все большие и малые критерии опухоль считается доброкачественной.

Иммунофенотипический профиль адренокортикальных онкоцитарных новообразований довольно сложно составить, так как иммуногистохимические исследования были проведены в среднем лишь в половине известных случаев. В большинстве случаев опухоль характеризуется отсутствием реакции с антителами S-100 и хромогранином А. Begin [13] и В. Lin и соавт. [12] сообщают о том, что опухоли позитивны в реакциях с антителами к цитокератину 8 и 18.

Окрашивание виментином достаточно вариабельно, в большинстве случаев реакция строго позитивна, хотя в некоторых исследованиях была показана слабая реакция или отсутствие иммунореактивности [14].

Среди проанализированных адренокортикальных онкоцитом 89% были кальретининпозитивными, 86% — альфа-ингибин- и мелан-А-позитивными и 59% — синаптофизинпозитивными.

В иммуногистохимическом исследовании 10 онкоцитарных опухолей надпочечника, проведенном M. Biscelgia и соавт. [4], все новообразования были позитивны в реакции с антимитохондриальным антителом.

Таким образом, по данным литературы, иммуногистохимический профиль онкоцитарных опухолей выглядит следующим образом: диффузная позитивная реакция с виментином, меланом-А, синаптофизином и альфа-ингибином.

Мы располагаем наблюдением онкоцитомы у женщины 33 лет, которая проявлялась синдромом АКТГ-независимого субклинического гиперкортицизма (субклинический синдром Иценко—Кушинга), одновременным повышением уровня андрогенов и эстрогена. Пациентка поступила в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на нарушение менструального цикла, эпизодические подъемы АД в последние 3 года до максимальных значений 160/100 мм рт.ст., сопровождающиеся выраженной головной болью. Постоянную гипотензивную терапию больная не получала.

В ходе обследования выявлено наличие объемного образования левого надпочечника. При спиральной компьютерной томографии левый надпочечник представлен овоидной формы образованием несколько неоднородной солидной структуры, плотностью 40 Нu, размером 6,8×7,9×7,9 см. Новообразование смещает левую почку дистально и тесно прилежит к ее сосудистой ножке, а также смещает кпереди тело и хвост. Гормональные исследования: уровень кортизола плазмы 989 ммоль/л, его значения не снижаются по результатам ночного подавляющего теста с дексаметазоном, значительно повышен уровень тестостерона (до 12,7 нмоль/л) и эстрадиола (до 7776 пмоль/л), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) 27,14 нмоль/л, уровень 17-ОН-прогестерона до 31,3 нмоль/л. Результаты исследований метанефринов в суточной моче и определение альдостерон-ренинового соотношения в пределах референсных значений.

В условиях хирургического отделения ФГБУ ЭНЦ пациентке была произведена левосторонняя адреналэктомии с опухолью.

Макропрепарат: округлое образование диаметром 8 см, массой 161 г, в тонкой капсуле, местами гиалинизированной и утолщенной до 0,3 см, на разрезе серо-бурого цвета, с очажками красноватого цвета в центре. Субкапсулярно определяется участок охряно-желтого цвета размером 3×1 см (рис. 1).

При микроскопическом исследовании опухоль состоит из клеток с обильной эозинофильной зернистой цитоплазмой, с крупными полиморфными ядрами, некоторые из которых содержат псевдовключения, с участками некроза без достоверных признаков прорастания капсулы и достоверных признаков сосудистой инвазии (рис. 2).

Предварительный диагноз: онкоцитарная адренокортикальная опухоль.

Для уточнения злокачественного потенциала и дифференциального диагноза с феохромоцитомой и хромофобным вариантом почечно-клеточного рака было проведено иммуногистохимическое исследование, которое проводилось на автоматическом иммуногистостейнере Leika BOND (фирмы «Лейка», Германия).

Использованные в работе антитела для иммуногистохимического исследования и полученные результаты представлены в таблице.

В результате иммуногистохимического исследования выявлена выраженная диффузная реакция с антимитохондриальными антителами (рис. 3), подтверждающая, что опухоль построена из онкоцитов; также выявлена позитивная реакция с синаптофизином (рис. 4), виментином (рис. 5), слабоположительная реакция с меланом-А (рис. 6) и альфа-ингибином, отрицательная реакция с панцитокератином и хромогранином А. Индекс пролиферации составил 1,54%. Согласно системе Lin—Weiss—Bisceglia для онкоцитарных адренокортикальных опухолей, выявлен один малый критерий — некрозы. Таким образом, наличие одного малого критерия может свидетельствовать об опухоли с неопределенным злокачественным потенциалом.

После проведенного оперативного лечения у пациентки наблюдалась надпочечниковая недостаточность, компенсированная на фоне заместительной терапии препаратами глюкокортикоидов, нормализованы уровни эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-С, 17-ОН-прогестерона.

Сочетание продукции гормонов с онкоцитомой в нашем случае является уникальным наблюдением. Адренокортикальные онкоцитарные новообразования, протекающие с гиперпродукцией альдостерона, были описаны O. Mete и соавт. в 2009 г. [15] и K. Terui в 2010 г. [16]. В доступной нам литературе мы нашли описание вирилизирующей, тестостеронпродуцирующей адренокортикальной онкоцитомы у девочки 14 лет [17—19] и женщины в возрасте 61 года [20]. Описано два случая одновременной секреции альдостерона и кортизола [21] и ко-продукции кортизола и тестостерона [22].

В случае онкоцитомы надпочечника у 55-летней женщины без гормонопродукции клетки опухоли проявляли выраженную цитоплазматическую реакцию с виментином и были негативны в реакции с хромогранином А, S-100 и синаптофизином [23].

В случае адренокортикальной онкоцитомы с сопутствующей вирилизацией у девочки 14 лет в плазме крови наблюдалось увеличение уровня тестостерона и ДГЭА-С, что проявлялось огрублением голоса и усиленным ростом волос [24].

L. Surrey и соавт. [25] сообщили о случае эктопической забрюшинной онкоцитомы с сопутствующей вирилизацией. Онкоциты отличались выраженной иммунореактивностью к альфа-ингибину и мелану-А и слабой реакцией с кальретинином, синаптофизином и S-100. Онкоциты не проявляли реактивности к хромогранину А, HMB45, эпителиальному мембранному антигену, TTF-1 и тиреоглобулину.

J. Schittenhelm и соавт. [26] описали случай эктопической адренокортикальной онкоцитомы внутри спинномозгового канала у 44-летней женщины. Опухоль проявляла диффузную позитивную реакцию на мелан-А, синаптофизин и альфа-ингибин. Отмечалась фокальная экспрессия фактора стероидогенеза 1 и цитокератинов 8 и 18 и отсутствие реакции на S-100 и хромогранин А.

Онкоцитарных образований, сопровождающихся одновременно синдромом Иценко—Кушинга, гиперпродукцией эстрогенов и андрогенов, в литературе раньше описано не было.

Следует отметить, что для постановки диагноза онкоцитарной опухоли надпочечника крайне важна оценка клеточного компонента. В связи с этим, иммуногистохимическое исследование с помощью антимитохондриальных антител может оказать существенную помощь в оценке онкоцитарного компонента опухоли и заменить электронно-микроскопическое исследование. Однако необходимо помнить, что клетки коры надпочечников по природе богаты митохондриями и только выраженная диффузная реакция будет считаться положительной.

Конфликт интересов отсутствует.