Введение

Адекватный контроль боли после операции является ключевым компонентом ведения пациентов хирургического профиля, но, несмотря на важность данной проблемы, результаты ее решения остаются неудовлетворительными. Основной тенденцией современного послеоперационного обезболивания является максимальное сокращение применения наркотических анальгетиков (НА) за счет опиоид-сберегающих технологий — регионарной анальгезии, нестероидных противовоспалительных средств, парацетамола, габапентиноидов и ряда других [1]. Однако, несмотря на разработку и практическое применение современных клинических рекомендаций, существенное число пациентов по-прежнему сообщают о неприемлемой боли после операции, которая, как известно, сопровождается значительным увеличением частоты осложнений [1, 2]. Вместе с тем пока нет однозначных доказательств, что исключение НА из схем обезболивания позитивно влияет на исходы лечения в стационаре [3]. Поэтому представители данного класса препаратов еще какое-то время будут сохранять свое место в арсенале средств, применяемых для послеоперационной анальгезии, особенно при сильной боли, а значит, остается актуальным вопрос их эффективного и безопасного применения.

Основные проблемы при назначении НА хорошо известны, это избыточная седация, тошнота, рвота, нарушение моторной функции толстой кишки, кожный зуд, задержка мочи, респираторная депрессия. Последнее осложнение является наиболее жизнеугрожающим. Для данной группы препаратов также описаны такие важные побочные эффекты, как развитие толерантности, опиод-индуцированной гипералгезии, формирование психической и физической зависимости [4]. Описано специфическое влияние опиоидов на функцию иммунитета и даже процессы, связанные с ростом и метастазированием опухолевых клеток [5, 6], но клиническое значение этих данных еще необходимо оценить. В этой связи представляет интерес разработка новых препаратов из группы НА с большей эффективностью и улучшенным профилем безопасности.

Целью настоящего обзора является анализ современных данных о некоторых новых препаратах из группы НА и возможностях их применения для лечения боли после операции.

Обзор литературы носит несистематический характер, он проведен с использованием баз научной информации eLibrary (https://www.elibrary.ru) и PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Использованы ключевые слова «послеоперационная боль», «наркотические анальгетики», «олицеридин», «тапентадол», «цебранопадол», «диналбуфин», «двойные ингибиторы энкефалиназы», «эндоморфин-1», «тафалгин» и их англоязычные аналоги — «postoperative pain», «opioids», «oliceridine», «tapentadol», «cebranopadol», «dinalbuphine», «dual enkephalinase ingibitors», «endomorphin-1», «tafalgin». Для анализа отбирались работы только с доступными полнотекстовыми версиями статей на русском и английском языках.

Современные представления о действии наркотических анальгетиков

Эффективное и безопасное применение НА предполагает наличие определенного уровня знаний о механизмах действия препаратов данной группы. Они хорошо известны и подробно описаны во многих публикациях [4, 7, 8]. Здесь мы остановимся только на отдельных недавно описанных механизмах, которые предопределили направления для разработки новых препаратов.

Основные и побочные эффекты опиоидов реализуются с участием системы опиоидных рецепторов, которые относятся к трем основным классам — μ- (мю), κ- (каппа), δ- (дельта) и широко представлены в центральной нервной системе и периферических тканях. Общепринятыми обозначениями являются MOR, KOR и DOR для μ-, κ- и δ-рецепторов соответственно. Продолжается активное изучение их структуры и функции. Например, в настоящее время у человека выявлены 19 сплайс-вариантов MOR, но клинические эффекты подробно описаны только для некоторых из них. Так, развитие анальгезии связывают со стимуляцией рецепторов 1-го типа (MOR1), в то время как другие варианты (MOR2, MOR3) в большей мере связаны с возникновением побочных явлений (эйфория, депрессия дыхания и др.) [8, 9].

В 1994 г. описан новый класс ноцицептин/орфаниновых рецепторов — Nociceptin Opioid Peptide-рецептор (NOR), который относится к опиодиным только структурно и в наибольшей мере гомологичен KOR (иногда может обозначаться как KOR3). Известно, что NOR может взаимодействовать с классическими эндогенными и экзогенными лигандами, но его основным стимулятором является ноцицептин (другое название: орфанин F/Q) [10]. Действие ноцицептина на боль находится в стадии изучения в экспериментальных моделях, но общепризнанным является мнение, что одна из его важнейших функций — противодействие эффектам опиоидов, в том числе побочным. Высокая плотность NOR в структурах лимбической системы свидетельствует об их вовлеченности в регуляцию процессов эмоционального реагирования и подкрепления. Ноцицептин может иметь ключевое значение в подавлении биоэлектрической активности дофаминергических нейронов и отрицательной регуляции наркогенного потенциала (получение удовольствия), что является важным с точки зрения предотвращения формирования психической зависимости от НА [11] (рис. 1).

Рис. 1. Влияние комплекса «опиоид — MOR» и «ноцицептин — NOR» на уровень дофамина в структурах лимбической системы и развитие эйфории.

Все перечисленные выше рецепторы относятся к семейству поверхностных G-протеин-ассоциированных рецепторов (G-protein coupled receptors — GPCRs), которые взаимодействуют с множеством сигнальных молекул и участвуют в регуляции большого числа физиологических функций в организме. Описан механизм, согласно которому реализация побочных эффектов опиоидов через MOR требует участия дополнительного сигнального белка — β-аррестина. Взаимодействие опиоида с MOR приводит к его конформационным изменениям и реализации основного эффекта — анальгезии, а комплекс «опиоид — MOR», в свою очередь, становится мишенью для β-аррестина, в результате чего развиваются побочные эффекты, в том числе и такие неблагоприятные, как респираторная депрессия (рис. 2). Кроме того, β-аррестин способствует интернализации MOR, их десенсибилизации и развитию толерантности к опиоидам [12]. Расшифровка данного механизма может представлять интерес с точки зрения создания препаратов наркотических анальгетиков с функцией антагониста β-аррестина.

Рис. 2. Роль β-аррестина в развитии побочных эффектов наркотических анальгетиков.

Далее рассмотрим ряд новых и перспективных препаратов наркотических анальгетиков, находящихся на различных стадиях изучения, разработанных с учетом описанных выше и некоторых других механизмов.

Олицеридин

Олицеридин является агонистом MOR и одновременно ограничивает прикрепление β-аррестина к комплексу «опиоид — MOR». Последнее свойство может быть полезным с точки зрения уменьшения проявления побочных эффектов НА (см. рис. 2). В США в 2020 г. данный препарат одобрен для внутривенного введения при боли умеренной и сильной интенсивности, в то числе для применения метода анальгезии, контролируемой пациентом (КПА). Начальная доза составляет 1,5 мг, рекомендуемый болюс КПА — 0,35—0,50 мг с локаут-интервалом 6 мин и максимальной суточной дозой 27 мг. Время начала анальгезии — 1—2 мин, пик действия — 6—12 мин, период полувыведения — 1,3—3,0 ч. Препарат метаболизируется в печени системой цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2D6) до неактивных метаболитов, которые выводятся через почки (до 70%) и кишечник [13]. Олицеридин может вызывать характерные для других опиоидов побочные эффекты — тошноту, рвоту, головокружение, головную боль, запор, кожный зуд и угнетение дыхания. Сообщается о единичных случаях удлинения интервала QT, но механизм и клиническое значение данного явления неясны.

В исследовании I фазы показано, что олицеридин в дозе 3 мг проявляет бóльшую анальгетическую активность, чем морфин в дозе 10 мг, при меньшей частоте случаев респираторной депрессии и тяжелой тошноты. В исследовании II фазы установлено, что после бунионэктомии (хирургическая коррекция hallux valgus) изучаемый препарат в дозе 2 мг и 3 мг каждые 3 ч внутривенно был эффективнее плацебо, а действие в дозе 3 мг превосходило действие морфина в дозе 4 мг каждые 4 ч при сопоставимой переносимости. Исследования III фазы (APOLLO-1, APOLLO-2, ATHENA) доказали эффективность КПА олицеридином при боли умеренной/сильной интенсивности после различных операций в общей хирургии и кардиохирургии, ортопедии, гинекологии, причем эффект наступал уже через 30 мин от начала применения. Препарат показал более выгодный профиль безопасности по сравнению с морфином с точки зрения респираторной депрессии и других побочных эффектов [14, 15]. При этом из исследования ATHENA не исключены пациенты с высоким риском побочных эффектов НА — пожилые, с наличием апноэ сна в анамнезе, с избыточным весом. Только у 6% пациентов зарегистрировано снижение SaO₂ <90%, но ни одному из них не потребовалось введение налоксона. Другими наиболее частыми неблагоприятными явлениями были тошнота (31%), запор (11%), рвота (10%), из них 37% расценены как легкие, 25% — умеренной тяжести [15]. В обсервационном исследовании вновь подтверждены положительные свойства изучаемого препарата. Так, по данным анализа медицинских карт, частота депрессии дыхания на фоне применения морфина и олицеридина составила 30,7% и 8,0% соответственно [16]. Данные приведенных исследований следует интерпретировать с осторожностью, так как критерии опиоид-индуцированной депрессии дыхания в отдельных работах различаются и часто оцениваются ретроспективно. Наиболее доказательные данные будут получены в проспективном исследовании VOLITION, спланированном именно с целью оценки частоты развития депрессии дыхания на фоне применения олицеридина, его результаты ожидаются в 2025 г. [14].

Тапентадол

Тапентадол сочетает свойства агониста MOR и ингибитора обратного захвата норадреналина, в связи с чем относится к группе так называемых атипичных опиоидов. С 2014 г. препарат зарегистрирован в России. Выпускается в виде таблеток немедленного и пролонгированного высвобождения, может применяться в максимальной суточной дозе 600 мг и 500 мг соответственно. После однократного приема эффект развивается в течение 30 мин. По сравнению с морфином аффинитет тапентадола к MOR в 50 раз ниже, анальгетический эффект меньше всего в 2—3 раза. Это свидетельствует о том, что существенный вклад в развитие обезболивания вносит обратный захват норадреналина. По этой же причине анальгетический эффект тапентадола полностью не устраняется налоксоном. Подобный механизм действия позволяет оказывать влияние не только на ноцицепитивную, но и на нейропатическую боль [4, 17].

Изначально тапентадол разрабатывался как альтернатива трамадолу и выгодно отличается от него — отсутствует серотонинергический эффект, нет зависимости наступления анальгезии от метаболизма в печени. Препарат представляет собой активную молекулу в отличие от трамадола, который является пролекарством и метаболизируется в дальнейшем до действующего вещества. Тапентадол на 97% подвергается глюкуронизации в печени до неактивных метаболитов, которые выводятся с мочой. Для препарата характерно развитие побочных эффектов — тошноты, головокружения, угнетения сознания, запора, у детей возможно повышение температуры тела. Эти явления необходимо контролировать. Потенциально возможно развитие серотонинового синдрома, поэтому тапентадол нельзя сочетать с ингибиторами моноаминоксидазы, перерыв между применением препаратов должен быть не менее 14 сут. Препарат также обладает наркогенным потенциалом, поэтому начинать лечение следует с минимальных разовых эффективных доз (50—75 мг) [17, 18].

В настоящее время накоплен большой опыт применения тапентадола при боли после операций с сохранением возможности перорального приема таблеток — бунионэктомии, абдоминальной гистерэктомии, тотального эндопротезирования коленного сустава, в стоматологии, кардиохирургии. Метаанализ этих исследований показал, что, начиная с разовой дозы 75 мг в таблетках немедленного высвобождения, препарат сопоставим по эффективности с другими НА, в частности с оксикодоном, морфином и трамадолом, при меньшей частоте гастроинтестинальных побочных эффектов [19]. Имеются сведения, что и меньшие дозы тапентадола (по 50 мг каждые 12 ч) позволяют достичь средней интенсивности болевого синдрома ниже 30 мм по визуальной аналоговой шкале 100 мм на 2-е сутки после кардиохирургических операций с положительным влиянием на показатели спирометрии и без развития каких-либо побочных эффектов, обусловливающих отмену препарата [20].

Цебранопадол

Цебранопадол преимущественно действует на MOR и NOR при значительно меньшей активности в отношении KOR и DOR. Препарат выпускается в виде таблеток немедленного высвобождения. После перорального приема однократной дозы время достижения максимальной концентрации в плазме составляет 4—6 ч, период полувыведения — 14—15 ч. При однократном приеме в сутки равновесная концентрация в плазме наступает через 2 нед при дальнейших минимальных колебаниях. Подобная фармакокинетика препарата является перспективной с точки зрения не только послеоперационной, но и хронической боли [21].

В экспериментальных исследованиях показано, что по сравнению с классическими опиоидными средствами помимо выраженного обезболивающего действия препарат характеризуется значительно меньшим риском формирования зависимости, угнетения дыхания и перистальтики кишечника. Подобное действие обусловлено именно влиянием на NOR, воздействие на которые уменьшает выработку дофамина в нейронах лимбической системы, а также частично противодействует развитию побочных эффектов, связанных со стимуляцией MOR [11].

Проведено два клинических исследования I фазы. В одном из них показано, что однократный прием 600 мкг цебранопадола вызывает анальгезию, при этом выявлен потолочный эффект влияния концентрации препарата в плазме на функцию дыхания: степень респираторной депрессии не достигает выраженности апноэ, что может наблюдаться при применении классических агонистов MOR [22]. В другом исследовании получены результаты, свидетельствующие, что препарат обладает меньшим наркогенным потенциалом, чем гидроморфон [23]. Исследованиями II фазы установлено, что при бунионэктомии назначение препарата в дозах 400 мкг и 600 мкг обеспечивало больший обезболивающий эффект, чем пролонгированная форма перорального морфина в дозе 60 мг. При этом доза 400 мкг вызывала меньшие тошноту, рвоту и головокружение, чем морфин [24]. Показаны эффективность и безопасность длительного применения цебранопадола при хронической боли в спине и у пациентов онкологического профиля [25].

Диналбуфин

Давно известным и хорошо зарекомендовавшим себя НА является налбуфин — частичный антагонист MOR и сильный агонист KOR. Накоплен большой опыт его применения для лечения боли умеренной и сильной интенсивности. Эффективность налбуфина сопоставима с морфином при значительно меньшей частоте развития депрессии дыхания и кожного зуда [26]. Основным его недостатком является относительно короткая продолжительность анальгетического эффекта (3—6 ч), что обуславливает необходимость частых инъекций. Поэтому с целью создания безопасного и эффективного анальгетика длительного действия на Тайване в 2017 г. синтезирован диналбуфин (диналбуфина себакат — ДНС), который представляет собой удвоенную молекулу налбуфина (рис. 3). Препарат является пролекарством, которое в крови под влиянием эстеразы плазмы быстро превращается в налбуфин. Выпускается в виде масляного раствора для внутримышечного введения, что обеспечивает продленное высвобождение действующего вещества. После однократной инъекции полное всасывание из места введения наступает в течение 6 сут, а анальгетический эффект длится до 7 дней [27].

Рис. 3. Химическая структура диналбуфина себаката.

Имеется позитивный клинический опыт применения ДНС. Однократная внутримышечная инъекция за 12—36 ч перед операцией по поводу геморроя обеспечила значительное снижение боли по сравнению с плацебо в течение 7 дней после вмешательства и меньшую потребность в дополнительном обезболивании кеторолаком. Побочные эффекты в виде повышения температуры, головокружения, тошноты и сонливости выявлены с частотой 77,1% и 88,3% в группах исследования и плацебо соответственно. Большинство из них имели легкое течение и, по мнению авторов, не были связаны с применением препарата, но у 2 пациентов в группе ДНС выявлена лихорадка именно из-за его введения. Сообщается также об умеренной болезненности и гиперемии кожи в месте инъекции [28]. У пациентов, получавших мультимодальную анальгезию парекоксибом, парацетамолом и морфином после лапароскопических бариатрических операций, инъекция 150 мг ДНС за 12 ч до операции позволила на 66% уменьшить число случаев умеренной/сильной боли в течение 48 ч после вмешательства [29]. После лапаротомии однократное предоперационное введение 150 мг ДНС продемонстрировало бóльшую эффективность обезболивания по сравнению с КПА фентанилом в срок от 4 до 144 ч после операции [30]. Ряд ретроспективных исследований показали, что помимо снижения интенсивности боли ДНС способствует уменьшению потребления НА и сокращению сроков реабилитации в хирургической онкогинекологии, после лапароскопической холецистэктомии и операций по поводу травмы верхней конечности [25].

Двойные ингибиторы энкефалиназы, аналог эндоморфина-1

Уровень эндогенных нейротрансмиттеров является важным показателем гомеостаза организма и находится под контролем соответствующих систем обратной связи. Логично, что введение экзогенных лигандов влияет на эти механизмы и способно нарушать их. Теоретически это может быть одной из причин недостаточной эффективности и побочных эффектов НА. Поэтому можно предположить, что модулирование антиноцицептивных процессов за счет влияния на концентрацию эндогенных лигандов позволит обеспечить анальгезию, более приближенную к естественным условиям.

Мет- и лей-энкефалины — эндогенные опиоидные пептиды, стимулирующие MOR и DOR (в большей степени) и вызывающие анальгезию. Их деградация происходит в течение нескольких минут под воздействием ферментов неприлизина и аминопептидазы N, угнетение активности которых повышает концентрацию данных сигнальных молекул и усиливают стимуляцию опиоидных рецепторов. В настоящее время синтезированы и исследуются несколько молекул (STR-324, PL37, PL265 и др.), которые способны ингибировать оба фермента. Данная группа препаратов получила название «двойные ингибиторы энкефалиназы» (dual enkephalinase inhibitors — DENKIs). Созданы формы для перорального и внутривенного введения. В многочисленных экспериментах показана их эффективность при ноцицептивной и нейропатической боли [25, 31]. На животной модели послеоперационной боли показано, что непрерывная внутривенная инфузия STR-324 в течение 7 сут позволила добиться выраженного антиноцицептивного эффекта без статистически значимого влияния на частоту дыхания, насыщение крови кислородом, уровень артериального давления и частоту пульса [32]. Единственное клиническое исследование I фазы показало, что 48-часовая внутривенная инфузия STR-324 в дозе 11,25 мг/ч хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты в виде головной боли, сонливости и общей слабости в большинстве случаев были легкими, не имели дозозависимого эффекта, и отмена препарата не требовалась [33].

В 1997 г. описаны два новых опиоидных пептида с высоким сродством к MOR — эндоморфин-1 и эндоморфин-2, которые помимо выраженного антиноцицептивного действия влияют на процессы активации, пролиферации и дифференцировки иммунных клеток [9]. Обе молекулы являются нестабильными (время полужизни в плазме — 6 мин), плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и слизистую оболочку кишечника, что делает сложным их клиническое применение. Показано, что CYT-1010 — аналог эндоморфина-1, являющийся высокоселективным агонистом MOR и в отличие от природной молекулы сохраняющий стабильность в течение 4 сут. Экспериментальные данные свидетельствуют, что препарат вызывает меньшую респираторную депрессию и нарушение координации движений, а также обладает меньшим наркогенным потенциалом, чем морфин. Исследование I фазы показало, что препарат хорошо переносится пациентами, из побочных эффектов отмечены только умеренные головокружение, чувство прилива, транзиторная тахикардия. В отличие от традиционных НА не было случаев снижения насыщения крови кислородом и уменьшения частоты дыхания по сравнению с плацебо [34].

Тафалгин

Идея создания безопасного и эффективного обезболивающего препарата получила свое продолжение в разработке и внедрении в России препарата тафалгин (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия). Действующее вещество (тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид) имеет пептидную структуру и является высокоселективным агонистом MOR1, который, по современным представлениям, в максимальной мере ответственен за развитие анальгезии. Тафалгин практически не взаимодействует с другими подтипами MOR, поэтому не вызывает эйфории и других побочных эффектов, характерных для классических опиоидов. По этой же причине препарат официально не относят к классу НА. Тафалгин выпускается в виде раствора для подкожного введения 4 мг/мл, диапазон разовых доз составляет 2—7 мг, рекомендуемая доза — 4 мг 2—3 раза в день, максимальная суточная доза — 42 мг. Препарат быстро абсорбируется из места введения, что обеспечивает наступление обезболивающего эффекта в течение менее 30 мин [35].

Клинические исследования I и II фазы показали, что тафалгин безопасен в разовой дозе до 7 мг и хорошо переносится пациентами. Из побочных явлений зарегистрированы 1 случай легкого постурального головокружения и 2 случая запора. Сравнение частоты нежелательных явлений в группах тафалгина и морфина подтвердило преимущества исследуемого препарата — 12,5% по сравнению с 50%. Применение препарата у пациентов онкологического профиля обеспечивало достаточный уровень контроля боли. Методом сравнения средних суточных доз установлено соотношение анальгетического потенциала морфина и тафалгина: 1:3. На фоне использования тафалгина выявлено снижение опоид-индуцированных побочных эффектов у пациентов, ранее получавших морфин, и отмечена тенденция к улучшению качества сна [36]. В многоцентровом рандомизированном исследовании показано, что тафалгин оказывает выраженное обезболивающее действие после операций на органах брюшной полости и малого таза, превосходит плацебо и сопоставим с тримеперидином. Частота нежелательных явлений была низкой, все они носили легкий характер, не потребовалось изменения схемы лечения [37].

Заключение

Углубленное изучение физиологии антиноцицептивной системы позволило разработать ряд новых препаратов, реализация обезболивающего эффекта которых происходит посредством системы опиоидных рецепторов. Они обладают сопоставимой и даже большей эффективностью по сравнению с традиционными наркотическими анальгетиками при меньшей частоте побочных эффектов, в том числе таких важных, как респираторная депрессия и наркогенный потенциал. Это достигается за счет приобретения новых свойств — антагонизма с β-аррестином (олицеридин), ингибирования обратного захвата норадреналина (тапентадол), влияния на недавно открытые NOR (цебранопадол), значительного увеличения длительности действия (диналбуфин), высокой селективности к MOR1 (тафалгин), влияния на концентрацию эндогенных опиоиодных пептидов (DENKIs, CYT-1010). Появление препаратов с возможностью перорального приема (тапентадол, цебранопадол) существенно влияет на комфорт лечения. Эффективное обезболивание при подкожном пути введения (тафалгин) имеет значение для пациентов, не способных принимать препараты перорально, но не требующих длительной внутривенной инфузии наркотических анальгетиков методом анальгезии, контролируемой пациентом.

Таким образом, данные настоящего обзора позволяют утверждать, что, несмотря на развитие опиоид-сберегающих технологий, наркотические анальгетики как класс средств для анальгезии по-прежнему не исчерпали себя. Создание новых препаратов позволит еще длительное время сохранить их место в схемах послеоперационного обезболивания, и некоторые из них (тапентадол, тафалгин) уже доступны к применению в России.

Конфликт интересов: публикация данной статьи поддержана рекламным блоком компании «Сотекс».