С момента первого упоминания об инфекции, вызываемой новым коронавирусом SARS CoV-2, которая впервые зарегистрирована в китайской провинции Ухань в декабре 2019 г. [1], к началу декабря текущего года пандемия затронула более 62 млн людей во всех странах мира, что стало беспрецедентным вызовом для современной системы здравоохранения [2].
Новая коронавирусная инфекция, получившая название COVID-19 (аббревиатура от английского названия заболевания — COronaVirus Disease 2019), является системным заболеванием, основным органом-мишенью при котором являются легкие. Прогрессирование COVID-19 сопровождается развитием дыхательной недостаточности различной степени выраженности — от субклинических форм до случаев декомпенсации, требующих протезирования функции дыхательной системы, вплоть до применения метода экстракорпоральной мембранной оксигенации.
Высокая контагиозность, сравнительно длительный инкубационный период, а также значительное количество маломанифестных форм заболевания привели к эффективному с позиции патогена охвату человеческой популяции, при этом наиболее тяжелое течение заболевания ожидаемо наблюдалось в группах риска, к которым относятся люди пожилого и старческого возраста, с сопутствующей патологией, в первую очередь — с заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также иммунодефицитом различной этиологии.
Коварство новой коронавирусной инфекции заключается также в том, что даже при резко выраженных лабораторных и инструментальных признаках дыхательной недостаточности сравнительно длительно может сохраняться период мнимого клинического благополучия, когда жалобы и хабитус пациентов не соответствуют тяжести прогрессирующих патофизиологических нарушений. Экспоненциальный рост количества больных с тяжелым течением COVID-19, в том числе на фоне различной интеркуррентной патологии, привел к внезапной лавинообразной перегрузке системы здравоохранения с острой нехваткой койко-мест, аппаратов искусственной вентиляции легких и прочего оборудования для интенсивной терапии, дефицитом медицинского персонала, имеющего необходимый уровень подготовки и т.д.
Следствием критической гуманитарной ситуации явилось принятие соответствующих государственных управленческих решений, среди которых — перепрофилирование специализированных медицинских учреждений для оказания помощи больным с новой коронавирусной инфекцией с ущербом для их основной деятельности, открытие стационарных коек на базе выставочных площадей, а также культурно-досуговых учреждений.
Рассматривая эту ситуацию a posteriori, можно сделать вывод, что ряд таких решений, возможно, был избыточным, но абсолютно оправданным на определенном этапе в связи с мало предсказуемой динамикой пандемического процесса.
Реалии современной жизни, помимо медицинской составляющей пандемии, включают также ряд важных экономических аспектов, заключающихся в том, что каждый больной, каждая койка, каждый аппарат искусственной вентиляции легких, каждый лабораторный тест имеют свою, зачастую немалую стоимость, и эффективность расходования средств в условиях ограниченных ресурсов напрямую определяет возможность оказания помощи максимальному количеству нуждающихся больных.
В условиях нарастающего как снежный ком числа больных и ограниченности медицинских ресурсов логичным образом возникает вопрос о возможности применения способов, позволяющих быстро и объективно стратифицировать пациентов на группы в соответствии с тяжестью состояния, прогностическим риском и, соответственно, уровнем необходимой медицинской помощи. Известен ряд возможностей для оценки тяжести состояния у больных с пневмонией с использованием различных биомаркеров и шкал, что может позволить с известной долей вероятности оценивать прогноз и выбирать необходимый уровень оказания медицинской помощи для обеспечения благоприятного исхода [3, 4]. Среди таких биомаркеров можно отметить С-реактивный белок, прокальцитонин, пресепсин, растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1 (sTREM-1), мембранный белок CD-64 и ряд других [3]. Достаточно высокой прогностической ценностью обладают также интегральные шкалы оценки прогноза (PSI, более компактные и простые при использовании CURB-65 и CRB-65 и др.) [4].
Это может позволить сбалансировать потребности пациентов и ресурсы системы здравоохранения, нивелировав неоправданные расходы (например, госпитализацию пациентов с легким течением заболевания и безусловно благоприятным прогнозом) и обеспечив своевременное полноценное лечение больных групп риска.
В последние годы в практику приходят новые биомаркеры, обладающие высокой прогностической ценностью при различных патологических состояниях, включая инфекции дыхательных путей, среди которых существенный интерес представляет адреномедуллин.
Адреномедуллин, впервые обнаруженный в мозговом слое надпочечников при феохромоцитоме, синтезируется в ответ на действие молекулярных паттернов, ассоциированных с тканевым повреждением или микробной агрессией во многих тканях и органах [5]. Этот гормокин (цитокин с гормональной активностью), действуя аутокринно и паракринно, вызывает сосудорасширяющий и гипотензивный эффект, связанный с повышением уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и образованием оксида азота (NO). Он регулирует микроциркуляцию, снижает сосудистую проницаемость, снижает синтез провоспалительных и повышает синтез противовоспалительных цитокинов, под его воздействием происходит стимуляция диуреза и натрийуреза. Адреномедуллин оказывает прямое бактерицидное действие. Таким образом, при нарушении микроциркуляции различной этиологии адреномедуллин оказывает протективный эффект, препятствуя развитию тканевой гипоксии [6]. При этом его повышение в крови свидетельствует о данных нарушениях, что может быть использовано в качестве раннего маркера органной недостаточности с диагностическими и прогностическими целями при различных заболеваниях (кардиологических, заболеваниях почек и мочевыводящих путей, нижних дыхательных путей, сепсисе), а также для дифференциальной диагностики неспецифических жалоб (например, у пожилых людей) [7].
Интересно, что применение генно-инженерного биологического препарата гуманизированных моноклональных антител к адреномедуллину, незначительно ингибирующего его активность и значительно снижающего его плазменный клиренс, может приводить к улучшению результатов лечения больных COVID-19, находящихся в критическом состоянии, что подтверждает защитную функцию адреномедуллина [8].
Определение уровня адреномедуллина в крови затруднено вследствие его быстрого клиренса (около 22 мин) за счет быстрого разложения протеазами и связывания с факторами комплемента. Для решения этих проблем предложено измерение уровня среднерегионарного проадреномедуллина (MR-proADM), представляющего собой фрагмент молекулы proADM, состоящий из 48 аминокислот. MR-proADM отщепляется от proADM в соотношении 1:1 с ADM и, следовательно, пропорционально отражает уровень последнего [9]. Среднее нормальное значение MR-proADM в плазме крови здоровых взрослых людей составляет 0,39 нмоль/л.
В ряде исследований показано, что MR-proADM обладает более высокой прогностической ценностью по сравнению с другими биомаркерами (в частности, такими как прокальцитонин и растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-1) при сепсисе [10], а также при внебольничной пневмонии [11].
На текущий момент в доступных нам источниках не найдено описания исследований, посвященных изучению MR-proADM как диагностического и прогностического биомаркера при новой коронавирусной инфекции.
Цель исследования — определить прогностическую ценность MR-proADM в сопоставлении с рутинными клинико-лабораторными показателями у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
Материал и методы
В проспективное одноцентровое исследование последовательно включено 97 взрослых пациентов (возраст 63 (51,7—73,6) года (от 26,2 до 93,9 года), госпитализированных с диагнозом внебольничной пневмонии в Центр медицинской помощи больным с коронавирусной инфекцией ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава России в период с 18 мая по 19 июня 2020 г.
У всех больных, включенных в исследование, пневмония имела коронавирусную этиологию, что подтверждено инструментальными и клинико-лабораторными данными, включая положительный результат исследования респираторных мазков на РНК SARS CoV-2 методом ПЦР. Лечение пациентов осуществлялось в соответствии с временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.20)» [12].
При поступлении в стационар у всех пациентов помимо рутинных клинико-лабораторных показателей определяли уровень прокальцитонина (ПКТ) и MR-proADM в плазме крови с помощью анализатора KRYPTOR compact PLUS и соответствующих тестовых наборов реагентов («BRAHMS GmbH», Германия). Для первичной оценки тяжести состояния пациентов использовали шкалу NEWS (National Early Warning Score). Данная шкала включает: балльную оценку респираторной функции (частота дыхания, насыщение гемоглобина кислородом (SpO2) и необходимость его инсуффляции), температуру тела, уровень систолического артериального давления и частоту сердечных сокращений, а также наличие нарушения сознания [13].
В соответствии с исходом заболевания все больные, включенные в исследование, разделены на две группы — выписанные с выздоровлением или улучшением (n=83) и умершие во время пребывания в стационаре (n=14).
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Microsoft Excel 2016 и IBM SPSS Statistics 22. Данные представлены в виде абсолютных значений, долей, медианы и интерквартильного размаха (25—75-й процентили), при сравнении данных использован U-тест Манна—Уитни. Значения p<0,05 приняты статистически значимыми. Для выявления прогностической ценности исследованных предикторов использовали ROC-анализ, в который включали показатели, значения которых статистически значимо различались между группами выписанных и умерших больных. Определяли следующие параметры: AUC ROC (area under ROC) — площадь под характеристической кривой (характеризует диагностическую и прогностическую ценность показателя: 0,9—1 — отличная; 0,8—0,9 — очень хорошая; 0,7—0,8 — хорошая; 0,6—0,7 — средняя; 0,6 и менее — неудовлетворительная), доверительный интервал (ДИ), чувствительность и специфичность предиктора при соответствующих точках отсечения (cut-off).
Результаты
Клинико-лабораторные данные по группам, зарегистрированные в день госпитализации, представлены в табл. 1. Группы статистически значимо не различались по коморбидности, длительности заболевания COVID-19 перед настоящей госпитализацией, индексу массы тела, степени исходной тяжести поражения легких по результатам компьютерной томографии, температуре тела, уровню лейкоцитов и доле лимфоцитов по данным клинического анализа крови, а также по уровням С-реактивного белка, лактатдегидрогеназы, аминотрансфераз, фибриногена и D-димеров. Умершие больные на момент включения в исследование имели статистически значимо больший возраст, меньший уровень насыщения гемоглобина кислородом по данным пульсоксиметрии, более высокую оценку по шкале NEWS, а также больший уровень биомаркеров — ПКТ и MR-proADM. У умерших больных отмечалось прогрессирование исходного легочного повреждения, что выражалось в возрастании его степени по данным выполненной в динамике компьютерной томографии.
Таблица 1. Клинико-лабораторные данные исследованных пациентов, зарегистрированные в день госпитализации
| Показатель | Выписаны | Умерли | p |
| Количество больных, n (%) | 83 (85,6) | 14 (14,4) | — |
| Возраст, годы | 62,5 (50,9—70,6) | 69,7 (60,9—82,1) | 0,04 |
| Считает себя больным, дней | 7 (6—10) | 7 (4—9) | 0,72 |
| Индекс массы тела, кг/м2 | 28,9 (25,9—32,9) | 29,4 (25,9—32,1) | 0,93 |
| SpO2, % | 92 (92—93) | 91 (87—93) | 0,03 |
| Тяжесть по КТ исходно | 2 (2—3) | 3 (2—3) | 0,2 |
| Тяжесть по КТ max1 | 2 (2—3) | 3 (3—3) | 0,02 |
| Койко-день | 13 (11—15) | 10,5 (7—16) | 0,13 |
| Температура тела, °C | 38,1 (37,8—38,5) | 37,8 (37—38,5) | 0,2 |
| Лейкоциты, 1×109/л | 7,05 (4,9—8,7) | 5,54 (4—9,2) | 0,39 |
| Лимфоциты, % | 21 (16—28) | 14 (9—32) | 0,09 |
| С-реактивный белок, мг/л | 54 (29,9—91,2) | 69,1 (34,2—139,2) | 0,47 |
| Лактатдегидрогеназа, Ед/л | 301 (245—383) | 321 (270—422) | 0,3 |
| Аланинаминотрансфераза, Ед/л | 29 (20—41) | 32 (20—52) | 0,75 |
| Аспартатаминотрансфераза, Ед/л | 36 (25—48) | 48 (28—58) | 0,11 |
| Фибриноген, г/л | 4,1 (3,4—5) | 3,6 (2,9—5) | 0,24 |
| D-димеры, нг/мл | 531 (315—857) | 574 (344—838) | 0,7 |
| Шкала NEWS, баллов | 6 (5—7) | 7 (6—8) | 0,03 |
| Прокальцитонин, нг/мл | 0,1 (0,07—0,17) | 0,16 (0,11—0,28) | 0,03 |
| MR-proADM, нмоль/л | 0,766 (0,631—0,948) | 1,215 (0,874—1,683) | 0,002 |
Примечание. 1 — исследование выполнялось неоднократно в динамике. КТ — компьютерная томография; SpO2 — насыщение гемоглобина кислородом; MR-proADM — среднерегионарый проадреномедуллин.
На рисунке и в табл. 2 приведены результаты ROC-анализа предикторов госпитальной летальности у больных COVID-19. В расчет взяты показатели, которые статистически значимо различались между группами больных, выписанных из стационара с выздоровлением или улучшением и умерших.
Рис. ROC-анализ предикторов неблагоприятного исхода.
SpO2 — насыщение гемоглобина кислородом; NEWS — оценка по шкале NEWS; ПКТ — прокальцитонин; MR-proADM — среднерегионарный проадреномедуллин.
Таблица 2. Результаты ROC-анализа предикторов неблагоприятного исхода
| Показатель | Cut-off | AUC ROC (95%ДИ) | Чувствительность, % | Специфичность, % | ОШ (95% ДИ) |
| MR-proADM, нмоль/л | >0,895 | 0,75 (0,59-0,91) | 71 | 70 | 5,8 (1,7—20,3) |
| ПКТ, нг/мл | >0,15 | 0,68 (0,54—0,82) | 64 | 70 | 3,9 (1,2—13,2) |
| SpO2, % | <92 | 0,68 (0,51—0,85) | 78 | 50 | 9,75 (2,25—42,3) |
| NEWS, баллов | >6 | 0,67 (0,52—0,82) | 64 | 61 | 3 (1,1—9,7) |
Примечание. SpO2 — насыщение гемоглобина кислородом; MR-proADM — среднерегионарый проадреномедуллин; ПКТ — прокальцитонин.
Из представленных данных следует, что MR-proADM по сравнению с ПКТ, показателем SpO2 и оценкой по шкале NEWS обладает наибольшей прогностической ценностью, что подтверждается наибольшей величиной площади под характеристической кривой для данного биомаркера (cut-off 0,895 нмоль/л, AUC ROC 0,75 (0,59—0,91), чувствительность 71%, специфичность 70%, ОШ 5,8 (1,7—20,3).
Обсуждение
Инфекции дыхательной системы являются одной из самых распространенных причин заболеваемости во всем мире. Внебольничная пневмония — заболевание с широким диапазоном возможных исходов, при этом значительная часть пациентов может лечиться на дому и амбулаторно. Вместе с тем пневмония может являться причиной развития сепсиса, что с большой вероятностью приводит к летальному исходу, особенно у коморбидных пациентов [14].
Ограниченность ресурсов стационаров диктует необходимость дифференциального подхода к госпитализации пациентов, что необходимо для сохранения возможности оказания медицинской помощи наиболее тяжелым группам пациентов. В связи с этим стратификация риска имеет решающее значение, позволяя выбрать наиболее подходящий уровень оказания медицинской помощи, от амбулаторного лечения до госпитализации в терапевтический стационар, в том числе в отделение интенсивной терапии. В этой связи ряд исследований в современной медицине сосредоточен на поиске наиболее надежных прогностических инструментов для определения риска при различных патологических состояниях.
Для оценки тяжести состояния и прогнозирования летальности при внебольничной пневмонии разработан ряд соответствующих шкал, в частности, PSI и CURB-65 [15, 16]. Однако ни одна из них не стала идеальным инструментом из-за относительной сложности при использовании в повседневной практике, а также недостаточной прогностической ценности у некоторых категорий пациентов (в частности, можно отметить возможную недооценку тяжести состояния молодых больных).
Помимо специализированных пульмонологических шкал существуют сравнительно простые универсальные инструменты, позволяющие оценивать исход при различной острой патологии инфекционного и неинфекционного характера. Среди таких инструментов можно отметить шкалу NEWS (National Early Warning Score — шкала ранней тревоги), которая разработана в 2012 г. в Соединенном Королевстве [17]. Использование данной шкалы предписывается приказом Департамента здравоохранения г. Москвы от 08.04.2020 г. №373 «Об утверждении алгоритма действий врача при поступлении в стационар пациента с подозрением на внебольничную пневмонию, новую коронавирусную инфекцию (COVID-19), порядка выписки из стационара пациентов с внебольничной пневмонией, новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), для продолжения лечения в амбулаторных условиях (на дому)» [18]. Наши данные свидетельствуют о среднем уровне прогностической ценности данной шкалы при коронавирусной пневмонии (cut-off — 6 баллов, AUC ROC 0,67 (0,52—0,82), чувствительность 64%, специфичность 61%, ОШ 3 (1,1—9,7).
Использование биомаркеров, таких как C-реактивный белок, ПКТ, sTREM-1, интерлейкины и др., может улучшить диагностическую точность шкал и дать дополнительную информацию относительно прогноза у пациентов с внебольничной пневмонией [19—22].
MR-proADM — перспективный биомаркер для определения тяжести и прогнозирования исхода при внебольничной пневмонии. Еще в 2006 г. показано, что у больных с более тяжелым течением внебольничной пневмонии и неблагоприятным исходом наблюдается статистически значимо более высокий начальный уровень MR-proADM, чего не отмечено для C-реактивного белка и количества лейкоцитов по данным клинического анализа крови [23]. В настоящем исследовании нами выявлены аналогичные закономерности (см. табл. 1).
Совместное использование определения уровня проадреномедуллина с оценкой тяжести внебольничной пневмонии по шкале CURB-65, применяемой для определения оптимального уровня оказания медицинской помощи (амбулаторное лечение, госпитализация в терапевтическое отделение, лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии), может существенно повысить прогностическую ценность последней. В многоцентровом исследовании установлено, что пациенты с инфекцией нижних дыхательных путей, имеющие на момент обращения оценку по CURB-65 0—1 балл и уровень проадреномедуллина 0,75 нмоль/л и менее, характеризуются низким риском развития осложнений (3,9%) и неблагоприятного исхода (0,65%), поэтому могут лечиться амбулаторно. Оценка 2 балла по CURB-65 в сочетании с уровнем проадреномедуллина 0,75—1,5 нмоль/л соответствует среднему риску (вероятность осложненного течения — 8,6%, летальность — 2,6%) и может рассматриваться как основание для госпитализации в стационарное отделение. Пациенты высокого риска (CURB-65 — 3—5 баллов, уровень проадреномедуллина более 1,5 нмоль/л; риск осложнений и летального исхода — 8,6 и 2,6% соответственно) должны быть госпитализированы для проведения интенсивной терапии [24].
Сравнение прогностической ценности предикторов неблагоприятного исхода у больных с пневмонией, вызванной новым коронавирусом, показало, что среди исследованных нами показателей площадь под характеристической кривой по данным ROC-анализа оказалась наибольшей для MR-proADM.
Заключение
Стратификация больных COVID-19 по тяжести состояния и ожидаемому исходу с применением биомаркеров и соответствующих шкал может сбалансировать нагрузку на стационарное звено, способствуя оптимальному использованию ресурсов системы здравоохранения без ущерба качеству оказываемой помощи. Клиническая валидация данного подхода требует проведения соответствующих исследований. По сравнению с прокальцитонином, показателем SpO2 и оценкой по шкале NEWS среднерегионарный проадреномедуллин (MR-proADM) как предиктор летального исхода обладает наибольшей прогностической ценностью при пневмонии на фоне COVID-19.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Попов Д.А.
Сбор и обработка материала — Боровкова У.Л.
Статистический анализ данных — Попов Д.А.
Написание текста — Попов Д.А.
Редактирование — Голухова Е.З., Рыбка М.М., Рамненок Т.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.