Клюкин М.И.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Куликов А.С.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Белисов И.М.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Лубнин А.Ю.

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», Москва, Россия, ФГБНУ НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (дир. — акад. РАН А.А. Потапов), Москва, Россия, Кафедра акушерства и гинекологии ФУВ ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия

Сравнение клинической эффективности фосапрепитанта и дроперидола для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты после субтенториальной краниотомии

Журнал: Анестезиология и реаниматология. 2019;(2): 56-61

Просмотров : 40

Загрузок : 1

Как цитировать

Клюкин М. И., Куликов А. С., Белисов И. М., Лубнин А. Ю. Сравнение клинической эффективности фосапрепитанта и дроперидола для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты после субтенториальной краниотомии. Анестезиология и реаниматология. 2019;(2):56-61. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology201902156

Авторы:

Клюкин М.И.

ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия

Все авторы (4)

Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР) остаются одним из самых частых осложнений анестезии на всем протяжении развития анестезиологии. Частота ПОТР в общей популяции пациентов, подвергшихся нейрохирургическому вмешательству, является высокой, достигая 38% [1], особенно при субтенториальных операциях, после вмешательств в хиазмально-селлярной зоне, а также у детей [2]. У взрослых, оперированных по поводу патологии задней черепной ямки, частота эметогенных реакций еще выше и составляет 50% в первые 24 ч после операции [3, 4]. В работах разных авторов [5, 6] отмечено, что не менее 30% больных испытывают тошноту и рвоту после нейрохирургической операции.

У больных, подвергшихся нейрохирургическому вмешательству, ПОТР может привести к увеличению внутричерепного и системного артериального давления, что является важнейшим фактором риска формирования послеоперационной гематомы и отека мозгового вещества. Данная ситуация представляет опасность для жизни в связи с риском дислокации и вклинения головного мозга [3, 6, 7]. Кроме того, эметогенные реакции являются потенциальной причиной послеоперационной ликвореи и пневмоцефалии [8].

Долгое время самым эффективным средством профилактики ПОТР признавали ондансетрон [2, 9], даже называя его «золотым стандартом» профилактики тошноты и рвоты [10]. До сих пор остается актуальным использование дексаметазона и дроперидола в качестве антиэметиков [11]. Непрекращающиеся поиски эффективных методик профилактики ПОТР привели к появлению в начале XXI столетия новой группы противорвотных препаратов, механизм действия которых связан с блокированием нейрокининовых рецепторов субстанции P в участках ядра одиночного пути и ретикулярной формации [12].

В отечественном государственном реестре лекарственных средств из данной группы препаратов значится фосапрепитант — единственный доступный в нашей стране антагонист нейрокинина для внутривенного введения. Фосапрепитант — это пролекарство, которое после внутривенного введения в течение 30 мин метаболизируется до апрепитанта [13]. Впервые в клинической практике этот препарат появился в 2009 г. и предназначался для профилактики эметогенных реакций, вызванных химиотерапией [14].

Фосапрепитант используется в качестве дополнения к принятой в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» стандартной профилактике ПОТР, включающей использование тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола, дексаметазона и ондансетрона в ходе анестезии у больных после субтенториальной краниотомии, которых относят к группе пациентов с высоким риском развития ПОТР.

Цель исследования — сравнение клинической эффективности фосапрепитанта и дроперидола в качестве дополнения к стандартной профилактике послеоперационных тошноты и рвоты в ходе анестезии у больных после субтенториальной краниотомии.

Материал и методы

Данное проспективное рандомизированное исследование проведено в рамках клинической апробации фосапрепитанта в качестве средства для профилактики ПОТР на базе отделения анестезиологии—реанимации ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» в период с апреля по август 2018 г. Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета.

Критерии включения: пациенты от 18 до 70 лет с физическим статусом ASAI—III, которым в плановом порядке проводили субтенториальную краниотомию с прогнозируемым пробуждением и экстубацией в 1-е сутки после операции; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: сниженный уровень сознания в послеоперационном периоде, не позволяющий отвечать на вопросы исследователя; когнитивные/мнестические расстройства; афазия; развитие ранних послеоперационных осложнений (гематома, отек-набухание мозга, дислокация и вклинение мозга); отказ пациента от участия в исследовании; некупированный болевой синдром (по ВАШ 5 баллов и более), сохраняющийся подряд на 2 временных промежутках наблюдений за больными и более; беременность; химиотерапия/лучевая терапия в течение 7 сут до вмешательства; почечная/печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести. Кроме того, из исследования исключали пациентов с болезнью Паркинсона, а также с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, поскольку данные состояния являются противопоказаниями к использованию дроперидола.

В исследование включены 40 больных. Всего 8 больных исключены из данной работы: 1 пациент по причине развития послеоперационных осложнений, 2 — из-за отказа от участия в исследовании, 5 — вследствие изменения операционного плана (проведение вмешательства в другой операционной, выписка до операции, перенос операции).

Всем пациентам анестезию проводили по однотипной схеме. Премедикацию выполняли мидазоламом (5 мг), клемастином (2 мг) и атропином (0,3—1 мг в зависимости от исходной ЧСС) на операционном столе. Далее осуществляли стандартную индукцию анестезии на основе пропофола (2 мг на 1 кг массы тела) и фентанила (200 мкг), миорелаксацию для интубации трахеи выполняли рокуронием (50 мг). Тотальную внутривенную анестезию обеспечивали инфузией пропофола (4—5 мг на 1 кг массы тела в 1 ч), обезболивания достигали путем болюсного введения фентанила при гемодинамических признаках недостаточности аналгезии. В ряде случаев использовали повторное введение поддерживающих доз рокурония либо при ожидаемой продолжительности операции более 4 ч вводили пипекурония бромид (4 мг).

Таблица рандомизации составлена с помощью генератора случайных чисел (www.random.org), после чего больные распределены на две группы по 20 человек в каждой, причем с предустановленным равным соотношением женщин и мужчин (по 10 человек).

Пациентам 1-й группы (n=20) в начале операции после индукции анестезии вводили содержащий фосапрепитант препарат в дозе 150 мг внутривенно в виде инфузии в течение 20—30 мин. Пациентам 2-й группы (n=20) в конце операции вводили дроперидол в дозе 1,25 мг (0,5 мл) внутривенно болюсно.

Всем пациентам обеих групп проводили стандартную фармакологическую профилактику ПОТР на основе дексаметазона (8 мг после индукции анестезии) и ондансетрона (8 мг в конце вмешательства). После окончания операции инфузию пропофола прекращали, а больного переводили в палату пробуждения или отделение интенсивной терапии для пробуждения и послеоперационного мониторинга.

По результатам анкетирования, опроса, а также на основе анализа историй болезни пациентов собирали следующие данные: демографические; особенности оперативного вмешательства и анестезии; наличие факторов риска по шкале Apfel (пол, курение, ПОТР или морская болезнь в анамнезе, использование опиоидов в послеоперационном периоде); факторы риска, связанные с операцией и анестезией; данные о профилактике и терапии ПОТР. Оценивали выраженность тошноты и рвоты по 4-балльной шкале в течение 48 ч после операции (0 баллов — нет ни тошноты; ни рвоты, 1 балл — тошнота без рвоты; 2 балла — тошнота и рвотные позывы; 3 балла — тошнота и рвота. При этом опрос пациентов проводили сразу после экстубации (0 ч) и далее через 2, 4, 8, 12, 24 и 48 ч от момента пробуждения.

Статистическую обработку данных проводили в программных пакетах Microsoft Excel 2007 («Microsoft Corp.», США) и Statistica 10 («Statsoft», США). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Статистическую значимость различий между группами для количественных параметров, имеющих нормальное распределение признака, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, а с распределением признака, отличающимся от нормального, — с помощью критерия Манна—Уитни. Статистическую значимость различий между группами также оценивали при помощи критерия χ2 (для относительных величин), статистически значимыми различия признавали при p<0,05.

Результаты

Демографическая и клиническая характеристики пациентов приведены в таблице. По гистологической картине опухоли представлены в основном невриномами слухового нерва, более распространенными у пациентов 1-й группы, а также менингиомами, которые были более частыми у пациентов 2-й группы. Другие новообразования (холестеатома, хориоидпапиллома, гемангиобластома, хордома) встречались в единичных случаях с одинаковой частотой в обеих группах. В количественном соотношении эти различия являются статистически незначимыми, что позволяет признать группы сравнимыми.

Демографические и клинические показатели пациентов

В результате исследования выяснено, что при применении фосапрепитанта эметогенные реакции во всех временных точках наблюдения встречались реже, чем при использовании дроперидола (см. рисунок).

Распределение частоты послеоперационных тошноты и рвоты по времени у пациентов обеих групп.

Частота возникновения ПОТР у пациентов 1-й группы составила 20% (4 из 20), у пациентов 2-й группы — 55% (11 из 20); относительный риск (ОР) 0,4 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,14—0,95; p<0,05. Как следует из рисунка, разница в количестве пациентов с эметогенными реакциями была минимальной в первые 2 ч после вмешательства, затем увеличилась и сохранялась практически на одном уровне вплоть до конца наблюдений. За первые 12 ч после экстубации у больных 1-й группы частота ПОТР составила 10% (n=2), а у больных 2-й группы — 40% (n=8) (ОР 0,3 при 95% ДИ 0,06—1,03; p<0,05). Наиболее выраженный положительный эффект профилактики ПОТР у больных 1-й группы реализовался через 8 ч после экстубации пациентов. Интересно, что у пациентов обеих групп симптомы тошноты и рвоты проявлялись чаще всего в промежуток от 8 до 24 ч.

При оценке качественной характеристики эметогенных реакций выяснилось, что фосапрепитант практически полностью предотвращал рвоту у исследуемых больных, которая развилась у 5% больных 1-й группы по сравнению с 45% больных 2-й группы (p<0,05). Единственный эпизод рвоты в 1-й группе произошел у мужчины 59 лет и связан с активацией рвотного рефлекса вследствие установки назогастрального зонда, из-за нарушения глотания через 24 ч после экстубации. Заметим, что ни до, ни после пациент не предъявлял жалоб на тошноту и рвоту. Эметогенные реакции, возникшие при применении фосапрепитанта, были связаны исключительно с тошнотой. При назначении дроперидола у больных встречались как тошнота, так и рвота и рвотные позывы.

В ходе исследования после введения дроперидола не выявлено удлинения интервала QT на ЭКГ и экстрапирамидных нарушений. После применения фосапрепитанта явные побочные эффекты, связанные с действием данного препарата, также не отмечены.

Обсуждение

Наше исследование показало статистически значимое снижение частоты ПОТР на 35% при применении фосапрепитанта по сравнению с дроперидолом в качестве дополнения к стандартной профилактике эметогенных реакций у больных, перенесших субтенториальную краниотомию. В мировой практике найдено только одно аналогичное рандомизированное, но двойное слепое исследование [15]. Оно включает анализ 186 случаев не только инфра-, но и супратенториальных вмешательств. Дизайн обеих работ оказался схожим, за исключением того, что информацию о возникшей тошноте/рвоте зарубежные коллеги собирали на 1 сутки дольше, т. е. в течение 72 ч после операции. Кроме того, в рамках протокола стандартной профилактики ПОТР иностранные ученые не вводили пациентам ондансетрон, ограничиваясь тотальной внутривенной анестезией пропофолом и назначением дексаметазона. В результате исследования авторы получили достоверное снижение частоты рвоты в течение 72 ч в группе пациентов, получавших фосапрепитант, по сравнению с группой пациентов, получавших дроперидол (12,8 и 38% соответственно). Данные результаты подобны результатам, полученным нами (5 и 45%). Однако есть и определенные различия. Так, у зарубежных авторов говорится об отсутствии существенной разницы между исследуемыми группами в общей частоте возникновения эметогенных реакций (44,7 и 54,3%), в то время как, по нашим данным, эта разница статистически значима (20 и 55%). Вероятно, эти различия связаны с тем, что в сравниваемом исследовании пациентам не назначали ондансетрон, который, по мнению ряда коллег [10, 16], является более эффективным в предотвращении тошноты, чем рвоты. В нашей работе данный препарат позволил снизить частоту тошноты в обеих группах, а фосапрепитант снизил частоту рвоты у пациентов 1-й группы, следовательно, разницу в общей частоте ПОТР мы связываем с высокой частотой рвоты у пациентов, получавших дроперидол.

Наибольшую частоту ПОТР (15%) в 1-й группе наблюдали через 24 ч после операции, что, вероятнее всего, говорит об окончании действия данного препарата, имеющего конечный период полувыведения от 9 до 13 ч. Повышение частоты эметогенных реакций у пациентов обеих групп в период от 8 до 24 ч, по нашему мнению, связано с прекращением действия интраоперационно вводимых антиэметиков, средств седации, а также с первыми попытками пациента двигаться и принимать пищу. Мы получили однозначные результаты, касающиеся отсутствия рвоты и рвотных позывов при использовании фосапрепитанта, что согласуется с мировыми данными о большей эффективности препарата в отношении рвоты, чем тошноты [17, 18]. Самая современная из работ с аналогичным результатом опубликована в 2014 г. В ней показано достоверное снижение частоты рвоты (2 из 32 по сравнению с 16 из 32 больных) после краниотомии в группе пациентов, которым интраоперационно с профилактической целью вводили фосапрепитант, по сравнению с группой больных, получивших ондансетрон [19].

Преимуществами фосапрепитанта по сравнению с дроперидолом, помимо длительности действия, являются более широкий профиль безопасности и меньшее количество противопоказаний, отсутствие таких осложнений, как синдром удлинения интервала QT и экстрапирамидных нарушений. Несмотря на веские доказательства и эффективность, экономические аспекты ограничивают широкое применение блокаторов рецепторов нейрокинина 1-го типа для профилактики и лечения эметогенных реакций. В связи с этим фосапрепитант необходимо использовать у пациентов с очень высоким риском ПОТР в качестве дополнительной профилактики, а также с целью купирования рефрактерной ПОТР [12, 13].

Встречаются сообщения о более высокой эффективности фосапрепитанта по предотвращению эметогенных реакций по сравнению с ондансетроном [20, 21], однако эти работы малочисленны, все опубликованы в последние годы и посвящены другим областям хирургии. Это делает нецелесообразным их детальный разбор в рамках настоящей статьи, как и материалов, основанных на изучении других блокаторов нейрокининовых рецепторов.

К ограничениям нашего исследования можно отнести сравнительно небольшой объем выборки, узкопрофильные группы пациентов, отсутствие динамики наблюдения спустя 48 ч после операции.

Заключение

Использование фосапрепитанта в качестве дополнения к профилактике послеоперационных тошноты и рвоты на основе анестезии пропофолом, дексаметазона и ондансетроном является более эффективным по сравнению с назначением дроперидола больным, перенесшим субтенториальную краниотомию. На наш взгляд, антагонисты рецепторов нейрокинина 1-го типа (NK1) имеют реальные перспективы стать лидерами в профилактике и лечении послеоперационных эметогенных реакций. Необходимы дальнейшие исследования с целью установления оптимального времени назначения препаратов данной группы, путей введения, целесообразности продолжения профилактики и использования в качестве терапии после оперативного вмешательства.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interests.

Сведения об авторах

Клюкин М.И. — https://orcid.org/0000-0003-1108-5727

Куликов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-2852-6544

Белисов И.М. — https://orcid.org/0000-0002-4880-2059

Лубнин А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877

Автор, ответственный за переписку: Клюкин М.И. — www.mishel_klyukin@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail