Нейропатическая боль при хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатиях: анализ 64 наблюдений

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП) — группа орфанных заболеваний с иммуноопосредованным поражением миелина периферических нервных волокон с прогрессирующим или рецидивирующим течением. Основные клинические проявления ХВДП включают периферические парезы, сенсорные расстройства и нейропатическую боль (НБ). В ряде случаев НБ может быть первым и единственным симптомом ХВДП, что затрудняет своевременную диагностику и лечение заболевания [1]. Иммунотропная и симптоматическая терапия, применяемая для лечения ХВДП, не всегда обеспечивает оптимальный контроль болевого синдрома. Хронизация болевого синдрома, в свою очередь, повышает риск его резистентности к терапии и может существенно снизить качество жизни пациентов.

Цель исследования — охарактеризовать клинические фенотипы хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии с нейропатической болью, выявить возможную взаимосвязь между нейропатической болью и лабораторными характеристиками, оценить ответ на патогенетическую и симптоматическую терапию.

В ретроспективно-проспективно когортное исследование включены 158 пациентов с диагнозом достоверной ХВДП в соответствии с критериями EAN/PNS 2021 [2] с дебютом заболевания в возрасте от 13 до 77 лет. Всем пациентам проводилось обследование и лечение в неврологическом отделении №1 ПСПбГМУ имени академика И.П. Павлова в период с 2020 по 2024 г. Клинические фенотипы ХВДП систематизированы в соответствии с рекомендациями EAN/PNS 2021 [3]. Варианты течения ХВДП систематизированы в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России «Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия» 2024 г. [4].

При описании результатов исследования нами использован ряд терминов и определений, которые, не являясь общепринятыми, имеют обоснованную значимость для оптимизации анализа клинических, фармакотерапевтических и других данных пациентов с ХВДП, полученных в разных исследованиях. Приводим эти термины.

Манифестация ХВДП — первые клинические проявления заболевания [5].

Ремиттирующий тип течения ХВДП — наличие не менее двух эпизодов обострений, между которыми наблюдалась ремиссия заболевания, или клиническое ухудшение состояния пациента, не связанное с завершением или изменением схемы терапии [6, 7].

Прогрессирующий тип течения ХВДП — характеризуется ухудшением с момента манифестации заболевания, без ремиссий, но, возможно, с периодами стабилизации состояния, во время которых не происходит нарастания неврологического дефицита.

Обострение ХВДП — объективные неврологические симптомы и признаки, характерные для полинейропатии, в виде появления новых или усугубления уже имеющихся неврологических симптомов, с острым или подострым началом, длительностью свыше 24 ч, быстрым нарастанием, со значимым изменением баллов по шкалам оценки выраженность симптомов ХВДП (INCAT — плюс ≥1 балла, или MRC — минус ≥2 балла, или I-RODS — минус ≥4 балла) [8].

Ремиссия ХВДП — улучшение или стабилизация клинического состояния после обострения в течение не менее 4 нед. Общепринятое определение ремиссии отсутствует. Сроки наступления обострения после ремиссии также не обговорены.

Рефрактерная ХВДП — диагноз, который может быть установлен при наличии одного из трех критериев: (1) отсутствие ответа по крайней мере на два из трех методов лечения первой линии (глюкокортикоиды, иммуноглобулин нормальный человеческий, высокообъемный терапевтический плазмаферез) или рецидив после отмены любого из перечисленных препаратов, (2) необходимость одновременного приема не менее двух из трех препаратов первой линии для сохранения эффективности терапии, (3) отсутствие ответа хотя бы на один из трех методов лечения первой линии при использовании его в сочетании с одним из иммунодепрессантов (ритуксимаб, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, финголимод или циклофосфамид) [9].

Для всех пациентов использовался единый протокол обследования и оценки эффективности симптоматической и патогенетической терапии. Процедуры обследования (однократные или повторные) включали: неврологический осмотр, оценку выраженности симптомов полинейропатии по шкалам NIS [4] и валидированной рускоязычной версии шкалы INCAT [10], электрофизиологическое обследование, оценки НБ по шкале LANSS и опроснику DN4. Нейропатический характер болевого синдрома был установлен клинически и подтвержден с помощью валидированной Лидской шкалы оценки НБ (сумма баллов ≥12) и опросника DN4 (сумма баллов ≥4), интенсивность боли оценивалась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) [11—13]. Выполнялось комплексное лабораторное исследование с оценкой показателей крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Лабораторные исследования сыворотки и ЦСЖ выполнялись на базе Научно-методического центра по молекулярной медицине, в лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний и в центральной клинико-диагностической лаборатории ПСПбГМУ имени академика И.П. Павлова. В крови оценивали уровень фолиевой кислоты и витамина B₁₂ — стандартными методиками, уровень парапротеина — методом иммунофиксации, уровень антинуклеарного фактора — с помощью иммунофлуоресцентного анализа на клеточной линии HEp-2. Оценивали наличие патологического иммуноглобулина (Ig)G в ЦСЖ и сыворотке крови методом изоэлектрофокусирования, определяли уровень белка в ЦСЖ (значимым отклонением от референсных значений считается уровень 450 мг/мл для лиц моложе 50 лет и 600 мг/мл для пациентов старше 50 лет) [14]. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ПСПбГМУ имени академика И.П. Павлова (протокол от 28.10.2022). Все участники подписали информированное добровольное согласие на проведение процедур исследования.

Статистический анализ. Статистический анализ и визуализация полученных данных выполнены с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 26 (SPSS: An IBM Company, IBM SPSS Corp., Armonk, NY, USA). Нормальность распределения непрерывных переменных оценивали с помощью критерия Колмогорова—Смирнова (Kolmogorov—Smirnov test). Результаты для количественных переменных приведены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25%; Q75%]. Для оценки различий порядковых переменных и непрерывных переменных с распределением, отличающимся от нормального, в независимых группах использовали U-критерий Манна—Уитни (Mann—Whitney test). При анализе качественных показателей сравнение частоты встречаемости в независимых группах и анализ таблиц сопряженности проводился с помощью критерия хи-квадрат (χ² test) Пирсона или точного критерия Фишера. Для сравнения частоты распределения признаков в двух зависимых группах использовался критерий Макнемара—Боукера (McNemar—Bowker test), в трех зависимых группах — критерий Краскела—Уоллиса (Kruskal—Wallis test). Различия считали достоверными при p<0,05.

В исследуемой когорте пациентов с ХВДП типичный клинический фенотип был выявлен у 52 (32,9%) пациентов, варианты ХВДП — у 106 (67,1%) пациентов, из них моторная — у 25 (23,58%) пациентов, сенсорная — у 50 (47,17%) пациентов, синдром Льюиса—Самнера (СЛС) — у 12 (11,32%) пациентов, дистальная — у 19 (17,92%) пациентов. У 32 (20,3%) пациентов определен рецидивирующий тип течения заболевания, у 126 (79,7%) пациентов — прогрессирующий тип. У 10 (6,3%) пациентов была острая манифестация заболевания.

Все пациенты были разделены на две анализируемые группы: с наличием НБ (n=64) или с ее отсутствием (n=94). Пациенты с наличием НБ были разделены на две подгруппы по времени возникновения НБ: при манифестации (n=44; 68,8%) и в процессе заболевания (n=20; 31,2%). Основные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в табл. 1. Среди пациентов с НБ чаще встречались женщины: соотношение женщин и мужчин составило 1,21. В группе без НБ преобладали мужчины: соотношение женщин и мужчин составило 0,57, разница является статистически значимой (χ²=4.58; p=0,03). С учетом возможного влияния возраста, длительности заболевания и типа течения проведен дополнительный многофакторный анализ, который показал, что пол является независимым предиктором наличия НБ (ОШ=2,13; 95% ДИ 1,11 —4,06; p=0,02).

Таблица 1. Основные демографические и клинические характеристики пациентов с ХВДП в группах с наличием и отсутствием нейропатической боли

Примечание. Здесь и в табл. 2: жирным шрифтом выделены статистически значимые различия. * — на момент включения в исследование; НБ — нейропатическая боль; ХВДП — хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; Т — типичный фенотип; В — варианты ХВДП; П — прогрессирующий тип течения; Р — рецидивирующий тип течения, p_χ² — критерий χ² Пирсона; p_U — U-критерий Манна—Уитни.

Анализ ассоциации клинического фенотипа и наличия НБ (табл. 2) показал, что сенсорный вариант ХВДП чаще сопровождался НБ (50% всех пациентов с НБ; n=32). У всех пациентов с сенсорным вариантом НБ была первым симптомом заболевания. В то же время при моторном фенотипе ХВДП боль возникала значимо реже и на поздних стадиях заболевания, что составило 6,3% (n=4) пациентов с НБ. Напротив, у пациентов с дистальным вариантом ХВДП в 75,0% (n=4) случаев не было НБ. При СЛС с равной частотой могла присутствовать или отсутствовать НБ.

Таблица 2. Клинико-лабораторные характеристики пациентов с ХВДП в группах с наличием НБ при манифестации, присоединением НБ в процессе заболевания и без НБ

Примечание. НБ — нейропатическая боль; ХВДП — хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия; СЛС — синдром Льюиса—Самнера; С — сенсорный вариант; Д — преимущественно дистальный вариант; М — преимущественно моторный вариант; ЦСЖ —цереброспинальная жидкость; АНФ — антинуклеарный фактор; pχ² — критерий χ² Пирсона, P_K — критерий Краскела—Уоллиса.

При сравнении трех несвязанных выборок по непараметрическому критерию Краскела—Уоллиса не выявлено статистически достоверных различий между подгруппами по выраженности симптомов полинейропатии NIS и INCAT как при манифестации, так и в момент самого тяжелого обострения ХВДП в процессе заболевания (см. табл. 2). Анализ различий клинических фенотипов ХВДП между тремя группами с помощью критерия χ² Пирсона (p=0,00009) позволяет сделать вывод о наличии статистически значимых различий структуры клинических фенотипов ХВДП между тремя подгруппами: НБ при манифестации, НБ, присоединившаяся в процессе заболевания, группа пациентов с отсутствием НБ.

У 64 (40,5%) пациентов с наличием НБ и 94 (59,5%) пациентов без НБ сравнивалась трансформация вариантов ХВДП в типичный клинический фенотип в ходе заболевания, медиана срока наблюдения от манифестации заболевания до включения в исследование составляла 23 [8; 51,8] мес (рис. 1).

Рис. 1. Трансформация клинических фенотипов хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии (ХВДП) с наличием и отсутствием нейропатической боли (НБ) в ходе течения заболевания.

Д — дистальный вариант; М — моторный вариант; Т — типичный вариант; С — сенсорный вариант; СЛС — синдром Льюиса—Самнера; 1 — количество пациентов на момент манифестации; 2 — количество пациентов на момент включения в исследование.

По результатам статистического анализа с применением расширенного критерия Макнемара—Боукера (χ²=382,81; p<0,0001) для связанных выборок переход вариантов ХВДП в процессе заболевания в типичный фенотип носит неслучайный характер. Так, в группе ХВДП без НБ в типичный фенотип чаще (χ²=240,39; p<0,0001) заболевание переходило у пациентов с наличием сенсорного (n=11; 52,4%) и моторного (n=7; 33,7%) варианта в дебюте. При наличии НБ (χ²=109,39; p<0.0001) у пациентов с сенсорным вариантом (n=14; 66,7%) заболевание достоверно чаще трансформировалось в типичную ХВДП. У всех пациентов с наличием моторного варианта (n=4) при присоединении НБ в ходе заболевания оно переходило в типичную ХВДП.

Проанализированы данные лабораторного тестирования в подгруппах с наличием и отсутствием НБ: выявление парапротеина и положительного титра антинуклеарных антител (антинуклеарного фактора — АНФ) в сыворотке крови, повышения общего белка и патологического типа синтеза IgG в ЦСЖ. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий (p>0,05) (см. табл. 2), в группе пациентов, у которых НБ развилась в ходе заболевания, парапротеин в сыворотке определялся чаще (n=8), чем в других группах. Из 15 пациентов с наличием парапротеина и НБ у 7 пациентов было выявлено злокачественное гематологическое заболевание, медиана времени до установления диагноза от манифестации ХВДП составляла 24,0 [8,5; 44,5] мес.

Дополнительно оценивали наличие связи повышенного титра АНФ с развитием ревматологического заболевания в ходе течения ХВДП у пациентов с наличием и отсутствием НБ (рис. 2). Среди пациентов с повышенным АНФ (АНФ ≥1:320) ревматологические заболевания достоверно чаще выявлялись у пациентов с наличием НБ (p=0,008; точный критерий Фишера). У данной категории пациентов были следующие заболевания: системные заболевания соединительной ткани неуточненные (n=5), системная склеродермия (n=2), синдром Шегрена (n=1), ревматическая полимиалгия (n=1), узелковый полиартериит (n=1). Медиана времени до установления ревматологического диагноза от манифестации ХВДП составляла 12,0 [7,5; 22,5] мес.

Рис. 2. Ассоциация повышенного титра антинуклеарного фактора (АНФ) с развитием ревматологического заболевания в ходе течения заболевания у пациентов с хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП) с наличием и отсутствием нейропатической боли (НБ).

Выполнен анализ возможной ассоциации между расстройствами глубокой чувствительности (ГЧ) у пациентов с дефицитом витамина B₁₂ (ниже 148 пмоль/л) или недостаточностью фолиевой кислоты (ниже 14 нмоль/л) и наличием или отсутствием НБ [15, 16] (рис. 3). По данным анализа подгрупп пациентов с наличием и отсутствием НБ, статистически значимых различий не выявлено (p>0,05, критерий Макнемара—Боукера).

Рис. 3. Ассоциация наличия расстройств глубокой чувствительности и недостаточности фолиевой кислоты и витамина B₁₂ у пациентов с наличием и отсутствием нейропатической боли (НБ).

У всех пациентов уровень B₁₂ и фолиевой кислоты в сыворотке определялся на момент включения в исследование.

Патогенетическую терапию ХВДП получал 41 (64,1%) пациент. Из них терапию первой линии в виде монотерапии или комбинации препаратов получали все пациенты: преднизолон (n=31), внутривенные иммуноглобулины (n=8), плазмаферез (n=23); терапию второй линии — 17 (41,2%) пациентов: азатиоприн (n=2), циклофосфамид (n=4), метотрексат (n=1), ритуксимаб (n=10). Были резистентны к терапии первой линии 24,4% пациентов с НБ (см. табл. 2). После предшествующей терапии первой линии (n=9) и второй линии (n=1) получали терапию ритуксимабом 15,6% пациентов с НБ — с положительным эффектом у 6 пациентов.

В исследуемой выборке не выявлено статистически значимых различий (p>0,05, критерий Макнемара—Боукера) между вариантом патогенетической терапии и трансформацией клинических фенотипов ХВДП.

Получали симптоматическую терапию в терапевтических дозах 59 (92,2%) пациентов с наличием НБ. Оценка эффективности терапии проводилась через 3 мес от начала приема препаратов. Ответ на терапию оценивался по изменению ВАШ, где 4 см — слабая боль, 4—7 см — умеренная боль, более 7 см — выраженная боль. Положительным ответом на терапию считалось изменение шкалы ВАШ на 4 см и более (рис. 4). У 11 (18,64%) пациентов отмечен полный регресс НБ на фоне симптоматической терапии.

Рис. 4. Эффективность симптоматической терапии нейропатической боли (НБ) у пациентов с типичной хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП) и ее вариантами.

Терапевтические дозировки препаратов: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — дулоксетин 60—90 мг, габапентиноиды — габапентин 1200—2100 мг и прегабалин 300—450 мг, агонисты μ-опиоидных рецепторов — тапентадол 100 мг.

Согласно данным немецкого регистра INHIBIT, включающего пациентов (n=84) с ХВДП, у 28,5% (n=24) пациентов выявлена НБ [17]. Согласно систематическому обзору и метаанализу H. Mork и соавт., болевой синдром присутствует у 46% (n=455) пациентов [17]. Данные нашего исследования (с НБ — 40,5% (n=64) пациентов) в целом сопоставимы с данными литературы. Среди пациентов с наличием НБ, по данным H. Mork и соавт., A. Michaelides и соавт., преобладали пациенты с типичной ХВДП [17, 18]. В отличие от большинства других исследований в наших наблюдениях пациенты с вариантами ХВДП встречались чаще как в группе с НБ (71,8%, n=46), так и в группе без НБ (63,8%, n=60).

Известно, что варианты ХВДП в процессе течения заболевания могут трансформироваться в типичный клинический фенотип [19]. В исследовании впервые оценивалась частота трансформации вариантов ХВДП в типичную форму у пациентов с наличием и отсутствием НБ, что имеет практическое значение во избежание назначения заведомо неэффективной патогенетической терапии.

Анализ лабораторных показателей сыворотки и ЦСЖ у пациентов с наличием и отсутствием НБ не выявил статистически значимых различий, что может свидетельствовать либо об отсутствии прямой связи этих параметров с НБ, либо о недостаточной мощности выборки.

По данным P.E. Doneddu и соавт., в итальянской когорте пациентов (n=393) ревматологические заболевания встречались у 3,5% пациентов с ХВДП, а наличие парапротеина в сыворотке — у 15% [21]. В мультицентровом исследовании положительный титр АНФ обнаружен у 8,3% пациентов (n=240) [22]. Однако связь этих показателей с наличием НБ не изучалась. В нашем исследовании у пациентов с НБ значительно чаще выявлялись ревматологические заболевания (15,6%), парапротеин (27,8%) и положительный титр АНФ (≥1:320) (30%). Это может свидетельствовать о возможной связи НБ при ХВДП с ревматологическими и гематологическими процессами.

Наше исследование не показало достоверно значимых различий между наличием расстройств ГЧ, дефицитом витамина B₁₂ и недостаточностью фолиевой кислоты. Оценка эффективности влияния терапии препаратами фолиевой кислоты и цианокобаламина на выраженность расстройств ГЧ и НБ не проводилась. С учетом неопределенности влияния дополнительных доз витаминов на выраженность расстройств ГЧ рационален контроль витамина B₁₂ и фолиевой кислоты у всех пациентов с ХВДП для оптимизации терапии.

Согласно данным D. Menon и соавт., пациенты с различными клиническими проявлениями ХВДП могут по-разному отвечать на патогенетическую терапию первой линии [20]. По данным нашего исследования, пациенты с НБ чаще не отвечали на терапию первой линии, чем пациенты без боли (см. табл. 2). Оптимальный подбор патогенетической и симптоматической терапии НБ у пациентов с ХВДП существенно влияет на качество жизни и на эффективность лечения [21, 23]. С учетом короткого периода наблюдения нет возможности сделать однозначные выводы об эффективности симптоматической терапии НБ, несмотря на имеющиеся тенденции большей эффективности габапентина. В литературе результаты эффективности терапии НБ у пациентов с ХВДП ограничены. В исследовании H. Mork и соавт. пациенты с НБ (n=24) в основном получали патогенетическую терапию первой линии, только 8,3% пациентов получали терапию ритуксимабом, при этом симптоматическую терапию антидепрессантами получали 87,5%, а эффективность симптоматической терапии НБ не оценивалась [17].

Относительно небольшое количество пациентов в анализируемых подгруппах и фенотипическая гетерогенность ХВДП ограничивают возможность обобщения результатов и экстраполяции данных на всю популяцию пациентов, что в целом отражает трудности исследований гетерогенных орфанных заболеваний, к которым относится группа ХВДП.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия с наличием или отсутствием синдрома нейропатической боли характеризуется особенностями гендерного распределения: в группе с нейропатической болью соотношение женщин и мужчин составляет 1,21 в противоположность группе без нейропатической боли, где это соотношение составляет 0,57. Женский пол является независимым предиктором нейропатической боли с отношением шансов 2,13.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия с синдромом нейропатической боли чаще представлена сенсорным вариантом (50%), который в дальнейшем трансформируется в типичную хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию в 44% случаев. При сенсорном варианте нейропатическая боль часто является первым симптомом, в случаях моторного варианта хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии нейропатическая боль может присоединяться по мере прогрессирования заболевания.

Повышенный титр антинуклеарного фактора в сыворотке крови при хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии с нейропатической болью ассоциирован с возрастанием риска ревматологических заболеваний.

В группе хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии с нейропатической болью резистентность к патогенетической терапии первой линии выше, чем в группе без нейропатической боли.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.