Миелопролиферативные заболевания (МПЗ) — гетерoгенная группа забoлеваний системы крови клoнального происхождения с избытoчной пролиферацией миелоидных клеток кoстного мозга, характеризующихся присутствием сoматических «драйверных» мутаций [1]. К МПЗ относят три основные нозологии: истинную полицитемию (ИП), первичный миелофиброз (ПМФ) и эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ). Отличительной особенностью клинической картины МПЗ являются тяжелые нарушения гемостаза, которые могут проявляться как тромбозами, так и кровотечениями. Боль при МПЗ весьма разнородна: это цефалгии, абдоминальные боли различной окраски и локализации, эритромелалгии, почечные колики, подагрические боли. Кроме того, возможно появление кожного зуда [2]. Зачастую именно абдоминальные венозные тромбозы могут быть первыми проявлениями МПЗ [3].

Цель исследования — изучить характер абдоминальной (вызванной тромбозами) боли, по наличию которой можно заподозрить МПЗ.

Материал и методы

В проспективное исследование включен 31 пациент с МПЗ, которые имели абдоминальный болевой синдром и находились под наблюдением в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России за период с 2018 по 2019 г. C целью изучения характера боли использованы числовая рейтинговая шкала (NRS), опросник боли МакГилла (MPQ), включающий три шкалы: сенсорную (перечень ощущений боли), аффективную (воздействие боли на психику), шкалу, оценивающую интенсивность боли. Использовали также опросник Pain Detect для выявления невропатического компонента боли [4, 5].

Критерием включения в исследование был дебют заболевания в виде абдоминальной боли, обусловленной наличием верифицированной нозологической формы МПЗ: ИП, ПМФ, ЭТ. Идиопатический тромбоз, определяемый наличием мутации V617F гена Jak2 в качестве единственного диагностического критерия МПЗ, отнесен к латентным МПЗ.

Учитывали такие показатели, как пол, возраст, присутствие мутации V617F гена Jak2, время от момента появления болей в животе до установления диагноза МПЗ, наличие оперативных вмешательств и других причин боли в животе, определение локализации боли, интенсивности боли по числовой ранговой шкале (NRS) от 0 до 10. Изучено связанное с болью поведение: были ли нарушения сна, как пациенты устраняли боль, был ли эффект от терапии обезболивающими средствами и антикоагулянтами.

Статистический анализ. Для представления данных использованы медиана (Me) с межквартильным размахом (IQR), среднее арифметическое (M) с 95% доверительным интервалом (ДИ) и мода (Mode). Эмпирические распределения представлены частотными гистограммами.

Результаты

В исследование вошли 20 женщин и 11 мужчин. Медиана возраста женщин 43 года, мужчин 36 лет. Пациенты распределены в соответствии со следующими подтипами МПЗ: истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз и идиопатический тромбоз (МПЗ неуточненное). Клиническая картина включала в себя тромбозы портальной вены, селезеночной вены, синдром Бадда—Киари. Латентные МПЗ встречались в 56% случаев. Мутация Jak2V617F обнаружена у 85% пациентов.

Абдоминалгия характеризовала дебют заболевания у данной когорты больных. Локализация боли различная: эпигастрий — 31%, подвздошная область — 19%, правое и/или левое подреберье — 25%, околопупочная область — 6%, также встречалось сочетание двух областей (эпигастрий и подреберье или подвздошная область).

Многие пациенты длительно получали лечение у разных специалистов. Время до установления диагноза и начала антикоагулянтной терапии составляло максимально 365 дней, в среднем 1—1,5 мес (рис. 1). В ходе длительного диагностического поиска некоторые пациенты перенесли хирургические вмешательства (в том числе диагностическую лапароскопию).

Характер боли приступообразный (44%) и постоянный (56%). Интенсивность боли (рис. 2) по 10-балльной числовой рейтинговой шкале от 5 баллов и выше (боль чаще соответствовала умеренной и сильной).

Несмотря на то что с помощью опросника МакГилла выявлено, что индекс частоты выделенных дискрипторов и ранговый индекс боли были относительно невелики (это указывает на скудную характеристику и яркость боли), отмечена определенная «картина» боли у пациентов с МПЗ. По данным сенсорной шкалы, не отмечалось большого разнообразия дискрипторов боли, однако все респонденты практически единогласно характеризовали боль как сжимающую, тянущую и ноющую (рис. 3). По данным аффективной шкалы, все пациенты склонялись к одной дефиниции: боль утомляет и обессиливает.

В результате анализа шкалы Pain Detect выяснено, что ни один из пациентов не указывал на наличие невропатической боли. Примерно в 20% случаев пациенты отмечали диспепсические расстройства (тошнота, изжога), что также затрудняло диагностику. Пациенты принимали различные анальгетические препараты, которые либо назначали себе сами, либо их назначал врач (хирург, терапевт). В качестве средства от боли пациенты принимали (в среднем 1 раз в неделю) преимущественно нестероидные противовоспалительные препараты, парацетамол, трамадол. У всех пациентов из-за боли нарушался сон.

На вопрос «Насколько способен «снять» боль используемый Вами анальгетик?» лишь 1 пациент ответил, что ощущал эффект, остальные сообщили, что боль после приема анальгетиков практически не отступала. При этом почти все пациенты отметили регресс боли после начала патогенетического лечения — антикоагулянтной терапии (рис. 4).

Обсуждение

Болевой синдром у пациентов с МПЗ в большинстве случаев патогенетически обусловлен тромботическими осложнениями. Возможны различные локализации формирования тромбов: вены нижних конечностей, церебральные и абдоминальные вены [2]. Тромбозы последних могут развиваться в дебюте МПЗ и являться причиной интенсивных болей животе, которые трудно поддаются диагностике и лечению, приводят к длительным «скитаниям» пациента по лечебным учреждениям, неконтролируемому приему анальгетиков, полипрагмазии. Тромбообразование в брюшной полости может происходить в эктра- и интрапеченочных венах с симптомами синдрома Бадда—Киари, в портальной системе с вовлечением селезеночной, мезентериальных вен [3]. Подобная клиническая картина чаще встречается у молодых пациентов, преимущественно женщин, может протекать без характерных изменений в периферической крови, что существенно затрудняет диагностику. Абдоминальные венозные тромбозы нередко осложняются циррозом печени, рецидивирующими тромбоэмболиями, что объясняет высокую смертность у данной категории пациентов. При ПМФ ведущим симптомом является спленомегалия, обусловливающая чувство тяжести в левом подреберье, ощущение давления в желудке и кишечнике, периодически возникающие острые боли в животе (острые инфаркты селезенки или периспленит) [1]. Повышенное образование гранулоцитов, в том числе базофилов, сопровождается появлением так называемых миелопролиферативных симптомов, к которым относятся кожный зуд, а также возможно нарушение уратового обмена — гиперурикемия с клиническими проявлениями в виде мочекислого диатеза, подагры или подагрической полиартралгии. Повышенное образование тромбоцитов и нарушение их функциональных свойств приводят к эритромелалгии, что, безусловно, увеличивает риск развития других, особенно тромботических осложнений у больных с ИП и ЭТ [3].

Применение различных классов анальгетических препаратов оказывается неэффективным при лечении боли при МПЗ. Кроме того, большинство пациентов с МПЗ на ранних стадиях получают различные анальгетики, которые могут осложнять течение заболевания. Больные МПЗ имеют высокий риск как тромбозов, так и кровотечений различных локализаций [2]. На первом месте среди геморрагических осложнений стоят пищеводно-желудочные кровотечения, связанные с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, а также с варикозным расширением вен пищевода (проявления портальной гипертензии). Использование неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов способно усилить гипокоагуляцию путем дезагрегации тромбоцитов и отрицательно воздействовать на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, резко увеличивая риск развития пищеводно-желудочного кровотечения. Учитывая высокий риск возникновения тромботических осложнений и высокую частоту артериальной гипертензии у больных МПЗ, не следует использовать также группу селективных нестероидных противовоспалительных препаратов (ингибиторов ЦОГ-2). Интервенционные методы обезболивания с применением инвазивных технологий — лечебно-диагностических блокад, эпидуральных инъекций, интратекальных помп, нейромодуляции — также не рекомендованы в связи с высоким риском развития геморрагических и инфекционных осложнений [6]. Печеночная недостаточность, развивающаяся на фоне абдоминальных тромбозов (особенно при синдроме Бадда—Киари), является основанием для ограничения использования таких неопиоидных анальгетических препаратов центрального действия, как параацетиламинофенол (парацетамол) — группа анилидов и селективного активатора нейрональных калиевых каналов — флупиртина, а также метамизола натрия [7].

Таким образом, у пациентов с МПЗ назначение анальгетической терапии нецелесообразно и неэффективно. При обнаружении тромбозов абдоминальных вен необходимо проводить тщательный онкопоиск, генетическое исследование на наличие точечной мутации V612F гена JAK2 (замена валина на фенилаланин в положении 617), в случае отрицательного результата — мутации генов CALR и MPL, а также скрининг на наличие тромбофилии. Учитывая патогенез развития болевого синдрома, следует отметить, что единственным верным способом, быстро действующим и эффективно устраняющим болевые ощущения у пациентов с МПЗ, является патогенетическое лечение. Последнее включает в себя назначение дезагрегантов, прямых антикоагулянтов, антикоагулянтов непрямого действия (варфарин), а также циторедуктивное лечение (гидроксикарбамид, препараты интерферона альфа-2β, тромборедуктин) [1, 2].

Заключение

Диагностика миелопролиферативных заболеваний, дебют которых проявился абдоминальным синдромом, вызывает значительные трудности у врачей различных специальностей. Знание картины болевых ощущений при миелопролиферативных заболеваниях позволяет избежать серьезных диагностических ошибок и осложнений, вовремя начать лечение.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.Л.

Сбор и обработка материала — М.С.

Статистический анализ данных — Э.Г.

Написание текста — О.Л.

Редактирование — В.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.