Список сокращений

МРТ — магнитно-резонансная томография

КТ — компьютерная томография

ВЧГ — внутричерепная гипертензия

ТМО — твердая мозговая оболочка

ТСТ — трахеостомическая трубка

ЧМН — черепно-мозговые нервы

ММУ — мостомозжечковый угол

ЗЧЯ — задняя черепная ямка

ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

НВД — наружный вентрикулярный дренаж

DBS — Deep Brain Stimulation, стимуляция глубинных структур мозга

Введение

Нарушение сознания у больных нейрохирургического профиля — одно из частых проявлений как самого заболевания или травмы мозга, так и осложнений, возникающих в ходе лечения. Современный уровень интенсивной терапии позволяет поддерживать жизнеобеспечение таких больных неопределенно длительное время, однако проблема восстановления сознания остается крайне сложной [1]. Полученные к настоящему времени данные об анатомических, функциональных и нейромедиаторных основах нарушения сознания позволили апробировать различные методы немедикаментозной и медикаментозной нейромодуляции, которые могут способствовать восстановлению сознания [2, 3]. К немедикаментозным методам относятся транскраниальная магнитная и электрическая стимуляция [4, 5], стимуляция глубинных структур (Deep Brain Stimulation, DBS) [6], спинного мозга [7], блуждающего нерва и др. Публикации по фармакологической нейромодуляции малочисленны, тем не менее позволяют накапливать данные по этой сложной проблеме [3].

Цель исследования — привести наблюдение восстановления сознания с уровня ареактивного бодрствования до состояния ясного сознания на фоне лечения бензодиазепинами (БЗ).

Клинический случай

Девочка 13 лет поступила в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (НМИЦН) 31.08.23 с диагнозом «Крупная опухоль парастволовой локализации слева».

Анамнез заболевания

Первые симптомы появились зимой 2023 г. в виде тошноты, периодической рвоты, кратковременных головокружений. В марте присоединились снижение слуха слева, неустойчивость при ходьбе. В августе шаткость при ходьбе усилилась, появились поперхивание при глотании и осиплость голоса. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головы обнаружена парастволовая опухоль слева. Госпитализирована в НМИЦН для хирургического лечения.

В общем анамнезе: развивалась в соответствии с возрастной нормой. Имелась врожденная быстро растущая гемангиома кожи в межлопаточной области, которая удалена в возрасте 6 мес. Занималась спортивными танцами.

При поступлении: астенического сложения, вес 39 кг, рост 165 см. При общем обследовании выявлен пролапс митрального клапана I—II степени. Неврологический статус: сознание ясное. Признаки внутричерепной гипертензии (ВЧГ) в виде застойных дисков зрительных нервов. Недостаточность VII—X пар черепно-мозговых нервов (ЧМН) слева в виде снижения слуха, незначительного пареза мимических мышц, непостоянного поперхивания при глотании. Мозжечковая симптоматика в виде горизонтального нистагма при взоре в стороны, шаткости при ходьбе, динамической атаксии в левых конечностях. Компьютерная томография (КТ) от 4.09.23 — большая опухоль парастволового расположения слева, компримирующая ствол; выраженная окклюзионная гидроцефалия с бикаудатным индексом (БКИ) 0,29 (норма до 0,2) (рис. 1).

Рис. 1. Компьютерные томограммы головы до операции, в день поступления.

а, б — компьютерные томограммы без контрастного вещества. Крупная опухоль левой половины задней черепной ямки с компрессией IV желудочка; в, г — компьютерные томограммы с контрастным веществом, интенсивное накопление контраста опухолью; д — компьютерная томограмма, выраженная окклюзионная гидроцефалия.

Операция удаления опухоли 05.09.23

В положении сидя выполнена остеопластическая трепанация чешуи затылочной кости. Твердая мозговая оболочка вскрыта первоначально в области затылочной цистерны, затем, после уменьшения напряжения мозга, — клюшкообразным разрезом над левой гемисферой мозжечка. Под мозжечком обнаружилась задняя поверхность опухоли, на которой располагались два корешка каудальной группы нервов. Корешки смещены. Опухоль имела бугристую поверхность, неравномерную структуру и плотность. Ее удаление проводилось кускованием, а также с помощью ультразвукового отсоса. В глубине опухоли имелась плотная строма, которую приходилось пересекать ножницами. Опухоль распространялась в направлении мостомозжечкового угла и широко прилежала к оболочке основания задней черепной ямки (ЗЧЯ). В последнюю очередь опухоль отделялась от ствола мозга, который был резко смещен вправо. Наиболее плотные сращения обнаружены между медиальным полюсом опухоли и продолговатым мозгом. Опухоль удалена полностью. Небольшое кровотечение из ложа остановлено путем коагуляции мелких сосудов, укладывания гемостатической ваты, промывания раны, тампона с перекисью водорода.

Послеоперационное течение

После операции в 13:30 выполнена КТ, на которой отмечены послеоперационные изменения в ложе удаленной опухоли, окклюзионная гидроцефалия с большим количеством воздуха в передних рогах боковых желудочков. В связи с медленным пробуждением спустя 5 ч была выполнена повторная КТ головы, при которой выявлена гематома в ложе удаленной опухоли, а также кровь в III и IV желудочках (рис. 2), что потребовало срочного вмешательства.

Рис. 2. Компьютерные томограммы головы в 1-е сутки после операции.

а — гематома в ложе удаленной опухоли; б, в — сгустки крови в полости III и IV желудочков, пневмоцефалия.

Ревизия операционной раны

В 18:20 выполнены установка наружного вентрикулярного дренажа (НВД) в передний рог правого бокового желудочка, удаление гематомы из ложа удаленной опухоли, сгустков крови из III и IV желудочков, сильвиева водопровода. Гематома удалена практически полностью. Из нее выделены корешки V—VIII нервов и каудальной группы нервов слева. Источником кровотечения была ветвь передней нижней мозжечковой артерии, которая коагулирована.

Послеоперационное ведение и лечение

После ревизии переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии, спустя 1 ч проснулась, выполняла простые инструкции, реагировала на эндотрахеальную трубку. В связи с повторным оперативным вмешательством принято решение о пролонгировании вентиляции до утра следующего дня на фоне седации пропофолом в дозе 1 мг/кг/ч. После прекращения седации была в сознании, вступала в продуктивный контакт с выполнением инструкций; отмечено нарастание слабости в левых конечностях, периферический парез VII нерва слева. В связи с хорошей реакцией на интубационную трубку как спонтанно, так и на фоне санации трахеи девочка была экстубирована. После экстубации отмечена значительная осиплость голоса. На фоне периодических санаций трахеобронхиального дерева, а также самостоятельной эвакуации мокроты по просьбе параметры вентиляции и дыхания оставались в пределах нормы с частотой дыхания 14—18 в 1 мин, сатурацией 96—100% при дыхании атмосферным воздухом и значениями углекислого газа в диапазоне 38—42 мм рт.ст. Аускультативно отмечались проводные хрипы без изменений паттерна дыхания. Кормление осуществлялось через назогастральный зонд. В течение 4 сут неврологический статус оставался стабильным, все это время НВД был открыт, с ежедневным дренированием 200—300 мл ксантохромного ликвора. С 5-х суток отмечено прогрессирующее угнетение сознания до комы, с усугублением бульбарных нарушений, в связи с чем девочка была повторно интубирована и переведена на искусственную вентиляцию легких с последующим выполнением трахеостомии. Отмечалось появление стволовой симптоматики уровня среднего мозга в виде анизокории и плавающих движений глазных яблок. По данным КТ сохранялась выраженная гидропневмоцефалия. Электроэнцефалография (ЭЭГ) исключила эпилептиформную активность. Состояние было расценено как дисфункция НВД, выполнена коррекция уровня его положения, после чего появилось открывание глаз на тактильное раздражение, без продуктивного контакта. При МРТ выявлен небольшой очаг ишемии в латеральных отделах продолговатого мозга слева, очаги микрогеморрагии в стволе мозга, сужение охватывающей цистерны, деформация ствола в латеральных отделах слева (рис. 3).

Рис. 3. Магнитно-резонансные томограммы головы на 7-е сутки после операции.

а — Т1-взвешенное изображение, ложе удаленной опухоли, полное удаление; б — Т1-взвешенное изображение, сохраняется пневмогидроцефалия; в — DWI, очаг ишемии в наружных отделах продолговатого мозга слева, 13×9 мм.

Спустя 3 дня девочка переведена на самостоятельное дыхание через трахеостомическую трубку (ТСТ) на фоне стабильных витальных и лабораторных показателей. Все это время она большую часть дня находилась в состоянии ареактивного бодрствования, однако периодически появлялся кратковременный контакт в виде фиксации взора, выполнения отдельных двигательных заданий. Сохранялась стволовая симптоматика в виде спонтанного монокулярного горизонтального нистагма слева, симптома Мажанди, периодического отклонения глазных яблок вверх. Отмечались вегетативные симптомы (тахикардия, гиперемия лица, выраженное расширение зрачков с хорошей фотореакцией). Присоединились периодическое жевание, облизывание, тремор головы, языка, нижней челюсти. По данным КТ, несмотря на ежедневное дренирование большого количества ликвора (до 550 мл/сут), сохранялась выраженная гидропневмоцефалия, практически без динамики — БКИ 0,27. В связи с этим спустя 16 сут после операции (21.09.23) было выполнено вентрикулоперитонеальное шунтирование слева с установкой программируемого шунта.

При КТ от 25.09.23 отмечено значительное уменьшение размера боковых желудочков до узких, появление небольших плоскостных гигром по конвекситальной поверхности больших полушарий (рис. 4). Неврологический статус оставался без значительных изменений. Все это время девочка находилась на самостоятельном дыхании на атмосферном воздухе, проводились реабилитационные мероприятия. Медикаментозное лечение включало зондовое питание (2000 ккал/сут) а также постепенно снижаемую дозу дексаметазона.

Рис. 4. Компьютерные томограммы головы на 15-е сутки после операции, 4-е сутки после удаления наружного вентрикулярного дренажа слева и установки вентрикулоперитонеального шунта справа.

а — уменьшение размеров боковых желудочков; б — сохраняется умеренный отек структур задней черепной ямки.

Спустя 20 сут после операции 25.09.23 возник эпизод выраженного двигательного беспокойства с активным жеванием, бросковыми и размашистыми движениями в правых конечностях, поворотами туловища влево, выраженными вегетативными проявлениями. Контакт с больной в этот момент отсутствовал. Для купирования приступа было использовано внутривенное введение (в/в) мидазолама в дозе 5 мг. В течение нескольких секунд после введения, «на игле», насильственные движения полностью прекратились и отмечено восстановление сознания до уровня выполнения инструкций, артикуляции, живой мимики. Девочка фонировала при помощи голосового клапана, отвечала на вопросы, помнила, что происходило с ней в периоды, когда она была в блокированном состоянии, пользовалась гаджетами, общалась с мамой и врачом. Эффект сохранялся около 3 ч, после чего уровень бодрствования вновь снизился до состояния ареактивного бодрствования. В связи с полученным эффектом врачебной комиссией было принято решение о продолжении лечения БЗ. С целью определения наилучшего препарата для поддержания активности был проведен тест с феназепамом (0,5 мг в/в) и клоназепамом (таблетки в дозе 2 мг/сут в течение 2 дней). Сравнительная характеристика препаратов и их влияние на уровень бодрствования девочки приведены в таблице.

Сравнительная характеристика реакции больной на введение бензодиазепинов

Подбор препарата основывался на эффективности, доступности при необходимости приема вне стационара (предпочтительна таблетированная форма) и длительности действия. Введение препарата было запланировано таким образом, чтобы часы активного бодрствования соответствовали времени реабилитационных мероприятий (лечебная физкультура, занятия с логопедом). Учитывая наилучший эффект от феназепама, было продолжено его использование первоначально в/в с последующим переводом на диспергируемые таблетки (0,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, затем 0,5 мг 1 раз в сутки, в/в, 13 дней, затем таблетки по 0,5 мг 1 раз в сутки, с полной отменой через 1 нед в связи с устойчивым ясным сознанием).

ЭЭГ: с целью оценки функционального состояния мозга и исключения эпилептического генеза снижения уровня бодрствования, а также двигательных пароксизмов, 11.09.23 и 24—26.09.23 выполнялся видео-ЭЭГ-мониторинг, в том числе до и после введения БЗ. Уже при первом исследовании выявлены значительные изменения ЭЭГ: выраженная дезорганизация корковой ритмики, дезорганизация основного альфа-ритма. Продолженной синхронно-билатеральной эпилептиформной активности не зарегистрировано. Клинические пароксизмы не имели электрографического эквивалента. При трех повторных исследованиях (запись от 4 до 10 ч) получены аналогичные данные. После приема БЗ ЭЭГ-картина существенно не менялась. Во всех исследованиях прослеживались альфа-ритм в затылочных областях, реактивность коры на афферентные раздражители, в том числе усвоение вспышек световых мельканий, регистрировались электрофизиологические признаки II стадии медленного сна (рис. 5). Исследование соматосенсорных вызванных потенциалов не выявило значимых изменений внутристволового проведения. Все это в совокупности указывало на благоприятный потенциал в плане восстановления уровня бодрствования.

Рис. 5. Видеоэлектроэнцефалографический мониторинг на 21-е сутки после оперативного вмешательства и удаления гематомы.

На фоне выраженных общемозговых изменений и дезорганизации корковой ритмики регистрировались электрофизиологические признаки II стадии медленного сна: сонные веретена, вертексные потенциалы.

С момента появления контакта девочка стала жаловаться на сильную головную боль при переходе в вертикальное положение, иногда с рвотой. В связи с этим дважды проводилась коррекция пропускной способности клапана шунтирующей системы. По данным КТ от 19.10.23 размер желудочков оставался щелевидным.

Состояние при выписке: 01.11.23 переведена в реабилитационный центр. В течение дня бодрствует. Дышит через ТСТ, кормление через зонд. Охотно общается с окружающими, пользуется телефоном, пытается артикулировать. Сохраняется недостаточность V, VII ЧМН слева, выраженный периферический парез IX, X ЧМН слева. Легкая слабость в левой руке. Атаксия в левых конечностях, туловищная атаксия, атаксия ходьбы — может с помощью сесть, встать, пройти 2—3 м. Функцию тазовых органов контролирует.

Катамнез: в момент написания статьи находится дома. Сохраняются головные боли при переходе в вертикальное положение, иногда с рвотой. Ходит без посторонней помощи. Носитель трахеостомы. Кормление происходит через зонд.

Обсуждение

В представленном наблюдении удаление большой парастволовой опухоли, сдавливающей и смещавшей ствол мозга и проявлявшейся окклюзионной гидроцефалией, ВЧГ, нарастающими очаговыми стволово-мозжечковыми симптомами, осложнилось формированием послеоперационной гематомы в ближайшем послеоперационном периоде. Несмотря на своевременное удаление гематомы, в последующие дни отмечены отек образований ЗЧЯ, формирование небольшого очага ишемии и микрогеморрагий в стволе мозга, окклюзионная гидроцефалия. На этом фоне наблюдалось нарушение сознания, которое варьировало от уровня комы (2 сут) до состояния по типу ареактивного бодрствования с короткими периодами по типу состояния минимального сознания в течение 13 сут. В этот период дважды возникали двигательные пароксизмы по типу острой дистонии в правых конечностях и туловище. Принципиальные изменения состояния сознания произошли на фоне введения БЗ, которые первоначально были использованы с целью купирования острых дистонических и вегетативных проявлений, а затем, после отчетливого эффекта в виде восстановления сознания до уровня речевого контакта, — в качестве препарата, эффективно влияющего на восстановление сознания. На фоне приема БЗ в течение 25 дней произошло полное устойчивое восстановление сознания. Нарушение глотания и необходимость в сохранении трахеостомы не позволяли в полной мере оценить уровень восстановления когнитивных функций, но по поведению и уровню взаимодействия с окружающим выявлялись лишь незначительные дефицитарные симптомы в виде эмоциональной нестабильности, неточной ориентировки во времени и ситуации, недостаточности осознания своего состояния.

Изучение механизмов нарушения сознания и методов его восстановления основывается на клинических данных, электрофизиологических исследованиях, МРТ, особенно диффузионно-взвешенной МРТ, функциональной МРТ и МР-спектроскопии, позитронно-эмиссионной томографии, исследовании биохимических маркеров повреждения мозга [1—3, 8—10]. Эти исследования показали, что нарушение сознания основано не только на локальном повреждении тех или иных структур, но и на функционировании динамической системы взаимосвязи между различными «локальными» нейросетями мозга, объединяющими работу стволовых, субкортикальных и корковых отделов, обеспечивающих функцию сознания [11—14]. Особое место занимает изучение нейромедиаторных систем мозга, которые обеспечивают нормальное функционирование систем поддержания бодрствования и психической деятельности. Эти исследования позволили предположить, что коматозные состояния и посткоматозные нарушения сознания могут быть обусловлены нарушением функционирования различных нейротрансмиттерных систем (глутаматергической, холинергической, ГАМКергической, дофаминергической, серотонинергической и др.) и их взаимодействия [2]. Следующим шагом стал поиск немедикаментозных методов и лекарственных препаратов, способных восстановить это взаимодействие [2, 3]. На этом пути сформировалось понимание того, что для правильного выбора лекарственного средства необходимо иметь представление о паттерне нейротрансмиттерных нарушений у конкретного индивидуума, что в настоящее время, учитывая сложность системы и недостаточные технологические возможности ее изучения, осуществить достаточно трудно. Тем не менее по определенным клиническим проявлениям можно выделить преимущественный тип нарушений, что позволяет определить специфику медикаментозной терапии [2, 15]. Необходимо уточнить, что при изучении действия различных лекарственных препаратов следует различать задачи по восстановлению бодрствования и по улучшению когнитивной составляющей сознания.

Количество изучаемых препаратов, воздействующих на разные нейротрансмиттерные системы, к настоящему времени достаточно велико, однако эффект, связанный с «пробуждением» и подтвержденный в исследованиях I и II класса, получен только для двух из них: амантадина и золпидема. Механизм действия этих препаратов различен. Амантадин, являясь блокатором NMDA-рецепторов глутамата, способен также оказывать дофаминергический эффект за счет ингибирования обратного захвата дофамина и усиления его продукции. Эффект его применения в различные сроки после повреждения мозга, включая поздние, показан в отношении как восстановления уровня бодрствования, так и улучшения психических функций [15—18]. Золпидем является селективным агонистом омега₁-подтипа бензодиазепиновых рецепторов ГАМК-а и оказывает тормозное влияние на нейрональную активность. Его парадоксальный эффект в виде восстановления бодрствования у больных с нарушением сознания связывают с блокадой рецепторов внутреннего сегмента бледного шара, что приводит к растормаживанию центральных таламокортикальных связей. Однако этот эффект возникает лишь у небольшого числа (около 5%) больных [18—21].

В недавнем систематическом обзоре A. Houston и соавт. собраны сведения о лечении детей и молодых людей (0—25 лет) в состоянии ареактивного бодрствования после ЧМТ. Среди применявшихся лекарственных средств, относящихся к различным химическим группам, эффективными оказались дофаминергические препараты, фактор роста нервов (Nerve Grouth Factor, NGF) и препараты традиционной китайской медицины [10].

В нашем случае БЗ были применены с целью купирования остро возникших явлений дистонии в сочетании с вегетативными проявлениями. При этом дважды был получен отчетливый и быстрый, почти мгновенный, эффект в виде выхода на уровень достаточно развернутого речевого контакта, который сохранялся несколько часов. Таким образом, положительный эффект БЗ в отношении повышения уровня сознания с уровня ареактивного бодрствования до уровня речевого контакта был получен, по существу, случайно. Следует подчеркнуть, что среди трех примененных препаратов наилучший эффект был получен при использовании феназепама. В связи с этим было продолжено применение феназепама до достижения устойчивого бодрствования и контакта с окружающими.

БЗ являются агонистами ГАМК — связываясь с альфа-1 ГАМК-а-рецепторами, они способствуют снижению возбудимости нейронов. Механизм их действия достаточно сложен и многогранен. В медицинской практике они используются главным образом благодаря своему седативному, анксиолитическому, миорелаксирующему и противосудорожному действию. Описаны и парадоксальные эффекты действия БЗ, которые имеют с клинической точки зрения отрицательные характеристики — тревожность, расторможенность, агрессия и др. [22, 23]. Полученный в нашем случае эффект можно объяснить тем же механизмом, который описан для агонистов ГАМКнебензодиазепинового ряда (золпидем) — тормозящим воздействием на бледный шар, что приводит к активации медиальных отделов таламуса и таламокортикальных путей, идущих к префронтальной коре и обеспечивающих уровень активации, необходимый для продуктивной психической деятельности [24]. Следует отметить, что клинические данные свидетельствовали преимущественно о дисфункции среднего мозга, претектальной области и экстрапирамидных путей, а данные ЭЭГ — о преимущественной дезорганизации, но не полной редукции, корковой ритмики.

Заключение

Представленный случай свидетельствует о возможностях лекарственной нейромодуляции в комплексном лечении больных с пролонгированным нарушением сознания и подтверждает необходимость индивидуальной мультимодальной оценки структурных и функциональных нарушений при пролонгированных и хронических нарушениях сознания с целью максимально адекватного выбора лекарственной терапии.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — Бирг Т.М., Лаптева К.Н., Пицхелаури Д.И., Кадыров Ш.У., Хухлаева Е.А.

Написание текста — Белоусова О.Б., Коновалов А.Н., Савин И.А., Бирг Т.М., Сиднева Ю.Г.

Редактирование — Белоусова О.Б., Коновалов А.Н., Савин И.А., Бирг Т.М., Сиднева Ю.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.