Введение

Дегенеративные заболевания пояснично-крестцового отдела позвоночника являются одной из ведущих причин временной, а в ряде случаев и стойкой утраты трудоспособности населения, возраст которого варьирует от 25 до 45 лет [1, 2]. Среди наиболее распространенных дегенеративных заболеваний поясничного отдела позвоночника необходимо выделить грыжи межпозвонковых дисков, спондилолистез, артроз дугоотростчатых суставов и поясничный спинальный стеноз [3]. Различные клинико-неврологические проявления перечисленных выше нозологических форм в подавляющем большинстве случаев приводят к значительному снижению уровня качества жизни пациентов [4]. Доказано, что прогрессирующие дегенеративные изменения структур пояснично-крестцового отдела позвоночника обусловливают постепенное сужение позвоночного канала, сдавление спинного мозга и его корешков. Более того, прямое компрессионное воздействие на невральные структуры может сопровождаться сдавлением артериальных и венозных сосудов, которые участвуют в кровоснабжении спинного мозга, его оболочек и корешков [5—8].

В настоящее время блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензипревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа (АТ II-1) широко используются в качестве гипотензивных лекарственных средств у пациентов с артериальной гипертензией, распространенность которой среди взрослого населения составляет от 30 до 45% [9—12]. Несмотря на высокую эффективность блокаторов РААС у пациентов с заболеваниями и повреждениями центральной нервной системы, данные группы лекарственных препаратов не используются в широкой клинической практике.

Цель исследования — оценить влияние блокаторов РААС на функциональную активность спинного мозга и его корешков у пациентов с дегенеративными заболеваниями пояснично-крестцового отдела позвоночника.

Материал и методы

Дизайн и продолжительность исследования

Выполнено ретроспективное наблюдательное когортное исследование согласно международным рекомендациям по проведению и представлению результатов наблюдательных исследований (The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology, STROBE) [13] в период с января 2019 г. по апрель 2020 г.

Критерии соответствия

В исследование включены медицинские карты пациентов, которым выполнены операции на пояснично-крестцовом отделе позвоночника по поводу его дегенеративных заболеваний. Критериями исключения из исследования являлись: 1) перенесенная травма позвоночника; 2) наличие оперативных вмешательств на позвоночнике в анамнезе; 3) наличие очагов хронической инфекции; 4) отсутствие полного спектра клинико-инструментальных данных; 5) период послеоперационного наблюдения <9 мес.

Исходы исследования

Оценивались следующие антропометрические, клинические и рентгенологические параметры: 1) пол; 2) возраст пациентов; 3) период послеоперационного наблюдения; 4) вид, доза и длительность использования гипотензивного лекарственного средства; 5) наличие прочих сопутствующих соматических заболеваний; уровень качества жизни пациентов по 6) Oswestry Disability Index (ODI) и 7) шкале The Short Form-36 (SF-36, включая ментальный и физический компоненты); 8) степень восстановления уровня качества жизни (разница до- и послеоперационных значений ODI×100%); 9) возрастание интенсивности сигнала и ее площадь по данным Т2-взвешенных изображений (ВИ) магнитно-резонансной томографии (МРТ) (см. рисунок, а—в); 10) уровень локализации и значение максимального стеноза позвоночного канала; 11) значение максимальной компрессии спинного мозга и его корешков.

Дегенеративный антеспондилолистез тела L_IV позвонка (II степень по классификации Meyerding) и абсолютное стенозирование позвоночного канала на уровне L_IV—L_V (указано белой стрелкой) у пациентки Б. (62 лет) с клинико-неврологическими признаками каудогенной перемежающейся хромоты (уровень качества жизни по ODI — 49%, по шкале SF-36 — 38%).

Артериальная гипертензия в течение 13 лет, пациентка постоянно принимает гипотензивные лекарственные средства (блокаторы рецепторов АТ II-1 и диуретики). а — магнитно-резонансная томограмма пояснично-крестцового отдела позвоночника в Т2-ВИ (сагиттальный срез); б — магнитно-резонансная томограмма пояснично-крестцового отдела позвоночника в Т2-ВИ (аксиальный срез на уровне L_III—L_IV), визуализируются интактные корешки спинного мозга L_IV (указаны желтыми стрелками); в — магнитно-резонансная томограмма пояснично-крестцового отдела позвоночника в Т2-ВИ (аксиальный срез на уровне L_IV—L_V), визуализируются корешки спинного мозга L_V с признаками компрессии, выраженного отека и повышением интенсивности сигнала по сравнению с референсными значениями (указаны голубыми стрелками)

Этическая экспертиза

Исследование проводилось с разрешения локальных этических комитетов в соответствии с принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларации [14].

Статистический анализ данных

Статистический анализ выполнен с помощью программных обеспечений Microsoft Excel 2016 («Microsoft Corporation», США) и SPSS 22.0 («IBM Corporation», США). С целью выявления нескорректированной связи между различными анализируемыми параметрами пациентов проведен однофакторный анализ. Межгрупповое сравнение категориальных переменных выполнено с помощью точного критерия Фишера, непрерывных переменных — с помощью t-критерия Стьюдента. Коллинеарность ковариат анализировали с применением коэффициента корреляции Пирсона. Ковариаты, имеющие статистически значимое влияние при выполнении однофакторного анализа, включены в модель бинарной логистической регрессии. Общая оценка согласованности модели и полученных данных выполнена с помощью теста Хосмера—Лемешова. Порог значимости p выбран равным 0,05.

Результаты

Участники исследования

Согласно критериям соответствия, в исследование включено 117 медицинских карт респондентов, которым выполнены операции на пояснично-крестцовом отделе позвоночника по поводу его дегенеративных заболеваний. Средний период послеоперационного наблюдения составил 11,4±3,7 мес. У 68 (58,1%) пациентов верифицирована артериальная гипертензия, у 22 (18,8%) — сахарный диабет. Среди респондентов, страдающих артериальной гипертензией, только 64 (94,1%) применяли гипотензивные лекарственные средства. Наиболее распространенной локализацией максимального стеноза позвоночного канала являлся уровень межпозвонкового диска L_V—S_I (47,8%).

Корреляционный анализ инструментальных данных

Максимальный стеноз позвоночного канала статистически значимо положительно коррелирует с максимальной компрессией спинного мозга и его корешков (r=0,796, p=0,023). Максимальная компрессия спинного мозга и его корешков статистически значимо отрицательно коррелирует как с отношением интенсивности сигнала по данным Т2-ВИ МРТ, так и с возрастанием интенсивности сигнала по данным Т2-ВИ МРТ (r= –0,437, p=0,037 и r= –0,258, p=0,043 соответственно), что подтверждает возрастание интенсивности сигнала при выраженной компрессии спинного мозга и его корешков.

Однофакторный анализ инструментальных данных

Возраст ≥45 лет (p=0,014), сахарный диабет (p=0,006), артериальная гипертензия (p=0,019), а также использование гипотензивных лекарственных средств (p=0,001) статистически значимо чаще встречаются у пациентов с максимальной степенью компрессии невральных структур на фоне дегенеративных заболеваний пояснично-крестцового отдела позвоночника.

Пол (p=0,026), возраст ≥45 лет (p=0,019) и артериальная гипертензия (p=0,001) статистически значимо влияют на повышение интенсивности сигнала перечисленных анатомических образований по данным Т2-ВИ МРТ. В то же время применение гипотензивных лекарственных средств, а именно блокаторов рецепторов АТ II-1 и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента является статистически значимым предиктором низкой степени возрастания интенсивности сигнала невральных структур по данным Т2-ВИ МРТ. Курение (p=0,044) статистически значимо ассоциируется с увеличением площади повышенной интенсивности сигнала спинного мозга и его корешков.

Корреляционный анализ клинических данных

Максимальная компрессия спинного мозга и его корешков статистически значимо отрицательно коррелирует с низкими предоперационными значениями уровня качества жизни пациентов по ODI (r= –0,15, p=0,028) и по шкале SF-36 (r= –0,41, p=0,007). Степень восстановления уровня качества жизни также имеет статистически значимую отрицательную корреляционную зависимость от максимальной компрессии невральных структур (r= –0,34, p=0,006). Возрастание интенсивности сигнала спинного мозга и его корешков по данным Т2-ВИ МРТ статистически значимо положительно коррелирует с низкими предоперационными значениями уровня качества жизни пациентов по ODI (r=0,32, p=0,03), по шкале SF-36 — (r= –0,27, p=0,019).

Однофакторный анализ антропометрических и клинических данных

Возраст ≥45 лет (p=0,002), сахарный диабет (p=0,007), артериальная гипертензия (p=0,015) и использование гипотензивных лекарственных средств (p=0,023) статистически значимо ассоциируются с худшим клинико-неврологическим статусом пациентов.

Многофакторный анализ клинических данных

Согласно построенной модели логистической регрессии, лишь наличие артериальной гипертензии у пациентов с дегенеративными заболеваниями структур поясничного отдела позвоночника статистически значимо ассоциируется с низким предоперационным функциональным статусом пациентов (p=0,002). Тест Хосмера—Лемешова продемонстрировал высокую степень согласованности построенной модели и полученных данных (χ²=4,567, p=0,634).

Обсуждение

Принято считать, что повышение интенсивности сигнала спинного мозга и его корешков по данным Т2-ВИ МРТ при компрессии последних связано с увеличением степени отека, усилением воспаления, наличием миелорадикуломаляции, глиоза и сосудистой ишемии [15—24]. S. Karadimas и соавт. [25] считают, что основными механизмами повышения сигнала невральных структур по данным Т2-ВИ МРТ при их компрессии являются выраженные сосудистые изменения и нарушение целостности барьера между кровью и спинным мозгом. Кроме того, по мнению указанных исследователей, наличие длительной компрессии может приводить к усилению инфильтрации воспалительными клетками спинного мозга и его корешков и, как следствие, поддерживать хроническое нейровоспаление. Повреждение структур гематоспинального барьера может быть связано с повышенной экспрессией матриксной металлопротеинзы 9-го типа [26].

Как отмечалось ранее, применение блокаторов рецепторов АТ II-1 и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента по поводу артериальной гипертензии выступает статистически значимым предиктором снижения интенсивности сигнала спинного мозга и его корешков по данным Т2-ВИ МРТ у пациентов с дегенеративными заболеваниями пояснично-крестцового отдела позвоночника. Аналогичные результаты получены в исследовании A. Perdomo-Pantoja и соавт. [27] в когорте пациентов с клинико-неврологическими проявлениями шейной миелопатии на фоне дегенеративных заболеваний шейного отдела позвоночника. Учитывая полученные результаты, правомочно предположить, что применение блокаторов РААС способствует уменьшению отека и воспаления спинного мозга и его корешков. В подтверждение данного предположения необходимо представить результаты исследования M. Fleegal-DeMotta и соавт. [28]. Авторы данного исследования пришли к заключению, что использование блокатора рецепторов АТ II-1 (телмисартан) способствует снижению проницаемости эндотелия сосудов, участвующих в формировании барьера между кровью и спинным мозгом. H. Sano и соавт. также подтвердили эффективность применения блокаторов рецепторов АТ II-1 в снижении проницаемости эндотелия сосудов гематоспинального барьера, ассоциированной с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) [29].

Несмотря на статистически значимое влияние применения блокаторов РААС в изменении сигнала спинного мозга и его корешков по данным Т2-ВИ МРТ, нами не обнаружена ассоциация между использованием данной группы лекарственных средств и функциональным статусом пациентов. Полученные нами данные полностью подтверждаются результатами исследования A. Perdomo-Pantoja и соавт. [27]. Отсутствие действия блокаторов РААС на клинико-неврологический статус пациентов с дегенеративными заболеваниями пояснично-крестцового отдела позвоночника можно объяснить нейропротективным и нейрорегенеративным действием активации рецепторов АТ II 2-го подтипа (АТ II-2). Так, R. Lucius и соавт. экспериментально подтвердили, что активация рецепторов АТ II-2 стимулирует регенерацию аксонов ганглиозных клеток сетчатки крыс [30]. В другом исследовании K. Reinecke и соавт. сообщили о выраженном регенеративном действии агонистов рецепторов АТ II-2 в эксперименте с повреждением седалищного нерва у крыс [31]. Аналогичное нейрорегенеративное действие агонистов рецепторов АТ II-2 обнаружено в экспериментах с повреждением и заболеваниями спинного мозга [32—34].

Заключение

Таким образом, проведенное исследование наглядно показало, что применение блокаторов (антагонистов) рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента по поводу артериальной гипертензии является статистически значимым предиктором снижения интенсивности сигнала спинного мозга и его корешков по данным Т2-взвешенных изображений магнитно-резонансной томографии у пациентов с дегенеративными заболеваниями пояснично-крестцового отдела позвоночника. Наличие артериальной гипертензии у пациентов с дегенеративными заболеваниями структур поясничного отдела позвоночника статистически значимо ассоциируется с низким функциональным статусом.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Степанов И.А., Белобородов В.А., Королишин В.А., Бринюк Е.С.

Сбор и обработка материала — Степанов И.А., Королишин В.А.

Статистический анализ данных — Степанов И.А., Королишин В.А.

Написание текста — Степанов И.А., Бринюк Е.С.

Редактирование — Коновалов Н.А., Белобородов В.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Комментарий

Тема статьи является актуальной для неврологов, нейрохирургов и врачей общей практики, так как в ней представлены данные о широко распространенных в популяции заболеваниях — дегенеративно-дистрофических изменениях пояснично-крестцового отдела позвоночника в сочетании с артериальной гипертензией и проблеме нейропротекции и ангиопротекции у данной когорты пациентов. Работа содержит обзор современных зарубежных источников литературы по проблеме взаимосвязи ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), антигипертензивных средств из группы блокаторов рецепторов ангиотензина II 1-го подтипа и ингибиторов АПФ и их влияния на функционирование центральной нервной системы.

Дегенеративно-дистрофические изменения позвоночника встречаются у значительного числа людей, начиная с молодого возраста, но частота их возрастает в старших возрастных группах. К тому же у пожилых пациентов широко распространена коморбидная патология, в частности артериальная гипертензия, атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа. У так называемых коморбидных пациентов качество жизни может быть значительно ниже, чем при наличии одной патологии, и хуже прогноз восстановления. Авторы проверяют нестандартную теорию влияния конкретной антигипертензивной терапии на функции спинного мозга. В материалах и результатах исследования проведена обширная работа по подсчету различных показателей (сопутствующие заболевания, антигипертензивная терапия, оценка по шкалам качества жизни). Согласно теории авторов, применение блокаторов РААС может оказывать протективное действие на спинной мозг и его корешки при дорсопатиях различного генеза, что доказано ими с помощью инструментальных методов исследования (по данным Т2-ВИ МРТ): снижение интенсивности сигнала от спинного мозга и корешков свидетельствует о снижении вазогенного отека и нейровоспалениия. Очевидно, что эта теория только начала свое развитие, и потребуется еще множество исследований для уточнения влияния РААС на развитие и функциональный исход дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, но результаты уже являются очень интересными.

А.О. Гуща (Москва)