Микроструктурные изменения головного мозга у пациентов с фокальной височной эпилепсией по данным диффузионно-куртозисной МРТ

Эпилепсия является одной из наиболее значимых медицинских и социальных проблем. В 2016 г. в мире было зарегистрировано 45,9 [95% ДИ=39,9—54,6] млн больных эпилепсией [1]. МРТ наряду с клинической картиной и изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) является одним из основных методов определения локализации эпилептического очага. В последние десятилетия для оценки характера и выраженности структурных изменений в головном мозге при эпилепсии все чаще применяется МРТ с напряженностью магнитного поля в 3,0 Т с выполнением эпилептического протокола (эпи-МРТ). Тем не менее не всегда полученные при клиническом наблюдении и при ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ-мониторирование, данные о локализации очага подтверждаются МРТ [2]. Это может быть связано с незначительными изменениями в веществе головного мозга в виде минимального фиброза, изменений локальной плотности нейронов и архитектоники, нарушений миелинизации аксонов и их реорганизации, которые не выявляются на структурных режимах МРТ [3, 4]. Предполагается, что эти изменения могут влиять на диффузию молекул воды [3, 5], что позволит визуализировать их на диффузионно-взвешенной (ДВ), в частности на диффузионно-тензорной (ДТ), МРТ.

ДТ МРТ позволяет учитывать не только степень свободной диффузии молекул воды, но также ее направление, и тем самым оценивать микроструктуру проводящих трактов головного мозга [6]. Получение ДВ и ДТ МРТ-изображений основано на допущении, что молекулы воды подвержены нормальному (гауссовому) распределению диффузии в биологических системах, однако вещество головного мозга имеет сложное и комплексное строение, и распределение диффузии молекул воды в нем значительно отклонено от нормального. В целях оценки неоднородности диффузии в биологических тканях как математическое дополнение ДТ МРТ была предложена методика диффузионно-куртозисной МРТ (ДК МРТ) [7, 8]. Куртозис — это безразмерная величина, описывающая «ненормальное» распределение диффузии молекул воды в вокселе. Соответственно, ДК МРТ позволяет учитывать ограничение диффузии воды в вокселе, обусловленное наличием отдельных компонентов в биологических тканях [9]. Возможность оценки неоднородности диффузии воды и наличие двухкомпонентной модели позволяют более детально оценивать микроструктуру головного мозга [10].

В связи с этим ДК МРТ может быть важным инструментом в диагностике и оценке распространенности микроструктурных изменений при эпилепсии [11]. У пациентов с фокальной эпилепсией, особенно при фармакорезистентной форме, определение локализации и размеров эпилептического очага имеет существенное значение для выбора тактики лечения, в том числе хирургического, и для определения прогноза после операции [12]. В нескольких исследованиях было показано, что изменения показателей ДК и их оценка могут служить дополнительным инструментом в уточнении локализации и размеров эпилептического очага и предоперационном планировании [13, 14]. У пациентов с фокальной эпилепсией и отсутствием структурных изменений на МРТ комплексная оценка различных показателей куртозиса может стать важным дополнительным компонентом в уточнении локализации эпилептического очага, в том числе в рамках предоперационного планирования.

Цель исследования — изучение микроструктурных изменений в эпилептогенной и зеркальной областях у больных фокальной височной эпилепсией на основании оценки показателей диффузии и куртозиса с помощью ДК МРТ.

В исследование были включены 12 пациентов с диагнозом «фокальная эпилепсия» (основная группа), которые проходили лечение в ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» ФМБА России в 2023—2024 гг., и 15 здоровых добровольцев (контрольная группа). Критериями включения в основную группу были пациенты с фармакорезистентной височной эпилепсией с очагом в правой височной доле, подтвержденным ЭЭГ и МРТ в режиме эпипротокола. Все пациенты получали противоэпилептические препараты в режиме политерапии. В контрольную группу были включены добровольцы без анамнестических указаний на эпилептические приступы и другие пароксизмальные состояния, без неврологических заболеваний и без изменений на ЭЭГ и МРТ. Клинико-демографические данные обеих групп отражены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические и клинические показатели основной и контрольной групп

В обеих группах всем участникам были выполнены клинико-неврологическое обследование, ЭЭГ и МРТ головного мозга в режиме эпипротокола с оценкой структурных (изотропные T1 и T2 FLAIR, тонкие T2, SWAN, диффузионно-взвешенные изображения) и ДК-показателей. Кроме этого, в основной группе всем больным было проведено видео-ЭЭГ-мониторирование.

ЭЭГ выполнялась на аппаратах Нейрон-Спектр-4/П и Нейрон-Спектр-65 компании «Нейрософт». Исследование проводилось в соответствии с рекомендациями Международной федерации клинической нейрофизиологии с использованием 21 электрода с расположением по схеме 10—20. Продолжительность исследования составляла не менее 30 мин с проведением стандартных функциональных нагрузок (фотостимуляция — ритмическая световая стимуляция с нарастанием частоты от 2 до 50 Гц и источником света в 30 см от глаз и гипервентиляция в течение 3 мин).

Продолженное видео-ЭЭГ-мониторирование также проводилось на аппаратах Нейрон-Спектр-4/П и Нейрон-Спектр-65 компании «Нейрософт» по стандартным протоколам с наложением дополнительных каналов ЭКГ. В ходе видео-ЭЭГ-мониторинга исследовалась биоэлектрическая активность головного мозга в состоянии активного и пассивного бодрствования, с проведением стандартных функциональных проб (гипервентиляция, фотостимуляция). Во время видео-ЭЭГ проводилась запись сна.

ДК МРТ проводилась на томографах DISCOVERY MR750w и SIGNA PET/MR с мощностью магнитного поля 3 Т с использованием 24-канальной головной катушки по протоколу с тремя b-факторами (0, 1000, 2500) и с градиентами в 60 направлениях, изотропным размером вокселя 3×3×3 мм и матрицей 80×80 вокселей. В рамках постобработки в программном обеспечении Explore DTI и SPM12 (Matlab R2023a), которая включала коррекцию движения 4D диффузионных объемов, коррекцию «выбросов» Гиббса и гауссовское сглаживание, были получены и корегистрированы с анатомическими T1 FSPGR сериями карты показателей: аксиальная диффузивность (AD), радиальная диффузивность (RD), средняя диффузивность (MD), фракционная анизотропия (FA), куртозисная анизотропия (KA), аксиальный куртозис (AK), радиальный куртозис (RK), средний куртозис (MK), аксональная фракция воды (AWF), аксиальная экстрааксональная диффузия (AxEAD), радиальная экстрааксональная диффузия (RadEAD) и извитость экстрааксонального пространства (TORT) (рис. 1 на цв. вклейке, табл. 2).

Рис. 1. Карты ДК МРТ одного из исследуемых контрольной группы в цветовой гамме «turbo» и программном обеспечении MITK.

а — средний куртозис, б — аксиальный куртозис, в — радиальный куртозис, г — аксональная фракция воды, д — извилистость экстрааксонального пространства, е — куртозисная анизотропия, ж — аксиальная экстрааксональная диффузия, з — радиальная экстрааксональная диффузия (RadEAD).

Таблица 2. Параметры ДК МРТ

Для оценки областей интереса у каждого пациента при помощи FastSurferCNN [15] на основании анатомической серии T1 FSPGR был предварительно сгенерирован индивидуальный атлас головного мозга, включавший 95 зон (атлас Desikan—Killiany) [16]. Области интереса, включавшие правую и левую височные доли, были сформированы за счет объединения меток коры верхней, средней и нижней височных извилин, парагиппокампальной и боковой затылочно-височной извилин, энторинальной коры, а также гиппокампа и миндалины с обеих сторон (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Т1-взвешенная МРТ и ДК МРТ одного из пациентов.

Области интереса в височных долях, выделенные при помощи FastSurferCNN и наложенные на T1-взвешенные изображения (а — аксиальная проекция, б — корональная проекция) и карты параметра аксональной фракции воды (в).

Все пациенты и добровольцы подписали информированное согласие о включении в исследование (протокол №12 от 07.02.2023).

Статистический анализ и визуальное представление данных были проведены при помощи библиотек Scipy и Matplotlib на языке программирования Python. Для определения минимального размера выборки в каждой группе для каждой височной доли были рассчитаны средние показатели и стандартные отклонения всех параметров. На основании этих данных по методу Роснера [17] (при значениях α=0,01, B=0,2) минимальное количество наблюдений в каждой группе оказалось равным 12. Согласно критерию Шапиро—Уилка, параметры ДК МРТ в обеих группах не имели нормального распределения. При расчете статистической значимости различий между группами использовался U-критерий Манна—Уитни. Для оценки связи между показателями применяли метод корреляционного анализа Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

В основной группе наблюдались следующие клинические проявления: фокальные моторные приступы — 8 пациентов; фокальные немоторные приступы — 7; билатеральные тонико-клонические приступы — 11. В 10 наблюдениях отмечалось сочетание нескольких типов приступов (моторные/немоторные, билатеральные тонико-клонические приступы). У всех пациентов клиническое начало приступов указывало на локализацию в правом полушарии.

При проведении стандартной ЭЭГ эпилептическая активность только в правой височной доле была зафиксирована у 10 больных. В 1 случае эпилептическая активность локализовалась в правой височно-теменной области, и в 1 — не была выявлена. На основании видео-ЭЭГ-мониторинга в межприступном периоде только правосторонняя эпилептическая активность зарегистрирована у 8 пациентов, битемпоральная и мультирегиональная — у 4.

По данным МРТ, причины эпилепсии были выявлены у 9 (75%) больных: правосторонний мезиальный темпоральный склероз — у 6, улегирия, посттравматические изменения и кистозное образование — по 1. В 3 (25%) наблюдениях структурные изменения не были найдены, и в этих случаях была диагностирована фокальная эпилепсия с неуточненной этиологией.

На основании клинических, ЭЭГ и нейровизуализационных данных эпилептический очаг был достоверно локализован в правой височной доле у 9 пациентов, вероятно локализован в правой височной доле у 2 пациентов. В 1 наблюдении локализация эпилептического очага не была установлена.

По данным ДК МРТ, в основной группе в правой височной доле у всех пациентов было отмечено достоверное снижение параметров FA и KA, AK, RK и MK и AWF по сравнению с контрольной группой (рис. 3). Для других параметров между группами была отмечена тенденция к достоверным различиям (p≤0,097). При сравнении левых (условно здоровых) височных долей установлено, что в основной группе по сравнению с контрольной группой также достоверно были снижены параметры FA и KA, AK, RK и MK и AWF (см. рис. 3). Кроме этого, достоверные различия между группами были получены для показателя TORT, z=–2,01, p=0,046. Для остальных параметров между группами была отмечена тенденция к достоверным различиям (p≤0,081). Таким образом, полученные результаты отражали наличие микроструктурных изменений и в условно здоровой височной доле.

Рис. 3. Параметры аксиального, радиального и среднего куртозиса, аксональной фракции воды, фракционной и куртозисной анизотропии в правой и левой височных долях в основной и контрольной группах.

В основной группе в правой височной доле связи между продолжительностью заболевания и показателями куртозиса не было установлено. В левой височной доле была установлена достоверная ассоциация между продолжительностью заболевания и MD, AxEAD и RadEAD (r≥–0,56, p≤0,049). Для показателей AK, RK и MK, а также AWF отмечалась тенденция к достоверной ассоциации (r≥–0,49, p≤0,097).

В основной группе при оценке влияния возраста на показатели ДК МРТ в правой височной доле корреляционных связей выявлено не было. В левой височной доле наблюдалась тенденция к достоверным различиям (r≥–0,43, p≤0,096) для показателей AK, RK и MK, а также AWF. В контрольной группе была отмечена достоверная корреляционная связь между возрастом и показателями AK, RK и MK, а также AWF и в правой, и в левой височных долях (r≥–0,52, p≤0,049).

По результатам исследования, фокальные изменения на МРТ были выявлены у 9 (75%) пациентов. Преобладали пациенты с мезиальным темпоральным склерозом — 6 (67%). В 3 (25%) наблюдениях изменений на МРТ, несмотря на наличие клинических и ЭЭГ-проявлений, указывающих на правостороннюю локализацию очага, не было. По данным ряда исследований [18, 19], МР-негативные случаи при наличии клинических и ЭЭГ-изменений диагностируются в 20—40% наблюдений.

В основной группе при изучении показателей ДК МРТ в правой височной доле установлено снижение показателей FA и KA, AK, RK и MK, а также AWF по сравнению с аналогичными показателями в контрольной группе. Важно отметить, что эти изменения были не только у пациентов с верифицированным очагом на МРТ, но и у 3 пациентов, у которых не было выявлено структурных изменений на МРТ. Полученные данные свидетельствуют о микроструктурных изменениях, которые могут быть связаны с изменениями локальной плотности нейронов и архитектоники, астро- и олигодендроглиозом, нарушениями миелинизации, реорганизацией аксонов и дендритов и другими причинами [3, 4].

В основной группе, кроме изменений в правой височной доле, были выявлены изменения показателей FA и KA, AK, RK и MK, а также AWF и в левой височной доле, которые были достоверно ниже аналогичных показателей в контрольной группе. Это указывает на то, что изменения при фокальной эпилепсии могут не только выходить за пределы видимого очага, но и локализоваться в противоположном полушарии. Возможно, это связано с вторичными постприступными изменениями или с формированием очага вторичного эпилептогенеза в противоположном полушарии [20]. Необходимо отметить, что, несмотря на наличие фокального очага в правой височной доле, у 11 пациентов на протяжении заболевания отмечались повторные билатеральные тонико-клонические приступы, что могло обусловить изменения как в пораженной, так и в противоположной височной доле. Важно отметить, что вовлечение противоположного полушария при височной эпилепсии и развитие в нем микроструктурных изменений обсуждается в ряде исследований [21, 22]. Кроме этого, в исследованиях, выполненных с применением различных модальностей МРТ, установлено, что морфологические и функциональные изменения могут быть не только в структурах, непосредственно окружающих эпилептический очаг, но и на отдалении от него [23]. Более того, реальный размер эпилептогенной зоны может быть больше выявляемого на структурной МРТ [24, 25].

В основной группе была установлена связь между продолжительностью эпилепсии и снижением показателей ДК МРТ. Важно отметить, что эта связь была выявлена только в левой височной доле. Влияние длительности эпилепсии на выраженность изменений в головном мозге было также отмечено ранее [5, 26]. В правой височной доле такой связи не было установлено, что, возможно, обусловлено значительными морфологическими изменениями в области эпилептогенного очага, нивелирующими влияние продолжительности заболевания на микроструктурные изменения.

В основной группе в правой височной доле не отмечено связи между возрастом и показателями ДК МРТ. В левой височной доле отмечалась тенденция (p≤0,96) к снижению показателей AK, RK и MK, а также AWF с возрастом. В отличие от основной группы в контрольной группе и в правой, и в левой височных долях отмечалось достоверное снижение показателей AK, RK и MK, а также AWF с увеличением возраста. Корреляционная связь между параметрами ДК МРТ и возрастом здоровых добровольцев может закономерно свидетельствовать о возрастных микроструктурных изменениях в веществе головного мозга [26, 27]. В основной группе отсутствие связи между возрастом и выраженностью микроструктурных изменений, возможно, указывает на то, что имеющиеся морфологические изменения в области эпилептического очага нивелируют влияние возраста.

Изменение ряда показателей ДК МРТ в эпилептогенной зоне и зеркальной области противоположного полушария отражает микроструктурные изменения не только в области эпилептического очага в пораженной височной доле, но и в условно здоровой височной доле. Причины микроструктурных изменений в зеркальной области требуют дальнейшего уточнения. Расширение применения ДК МРТ у пациентов с эпилепсией позволит улучшить возможности нейровизуализационной диагностики данной патологии и углубить представление о патогенетических механизмах ее развития и течения.

Необходимо отметить, что результаты получены на относительно небольшой, хотя и статистически валидной выборке и требуют последующих уточнений на большем количестве наблюдений. Из ограничений методики ДК МРТ необходимо отметить, что в связи с тем, что кора больших полушарий локализуется на границе сред (кости черепа — оболочки — вещество головного мозга), часть данных при МРТ-исследовании может теряться, что необходимо учитывать в процессе постобработки полученной информации. Также следует учитывать, что изучение показателей AWF, AxEAD и RadEAD используется при оценке двухкомпонентной модели, которая в полной мере выполняется только в белом веществе. Эта модель не полностью применима в тех случаях, когда одновременно анализируется белое и серое вещество (области интереса в обеих височных долях включали в себя серое и белое вещество).

Финансирование:работа выполнена в рамках НИР «Разработка показаний для применения гибридного метода ПЭТ-МРТ при планировании хирургического лечения у пациентов с эпилепсией», шифр: 03.02.VY.

Funding:the study was performed as part of the research project “Developing Indications for the Use of Hybrid PET-MRI When Planning Surgery in Patients With Epilepsy”, code: 03.02.VY.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.