Естественное течение спинальной мышечной атрофии I типа

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — группа генетически гетерогенных нервно-мышечных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей потерей двигательных нейронов в передних рогах спинного мозга, в ряде случаев сопровождающихся дегенерацией ядер ствола головного мозга [1, 2]. Распространенность СМА составляет приблизительно 1 случай на 10 тыс. живорожденных, при этом частота носительства СМА значимо различается у представителей разных этнических групп [3—8]. Наиболее часто встречающийся вариант СМА имеет аутосомно-рецессивный характер наследования и обусловлен делециями или заменами в гене SMN1, кодирующем белок выживаемости мотонейронов [1, 9]. У человека есть 2 высокогомологичные копии гена SMN, расположенные на хромосоме 5q13: SMN1 и SMN2. Теломерная копия SMN1 кодирует полноразмерный белок SMN, а SMN2, центромерная копия, продуцирует нестабильную изоформу вследствие точечной мутации в экзоне 7. Замена нуклеотида Ц на Т в позиции c.850 приводит к исключению экзона 7 из мРНК на этапе сплайсинга [10—13]. Важно отметить, что, несмотря на делецию 7-го экзона в гомозиготном состоянии в гене SMN1, образуется примерно 10—15% полноценных транскриптов с гена SMN2, с которых синтезируется функционально полноценный белок SMN [14]. Помимо этого, ген SMN2 может иметь несколько копий, количество которых ассоциировано с тяжестью клинических проявлений СМА: большее количество копий положительно коррелирует с более мягким фенотипом заболевания [13, 15].

Выделяют 3 основных типа СМА, основываясь на возрасте дебюта и достигнутых двигательных навыках [8, 16]. На долю СМА I типа (болезнь Верднига—Гоффмана) приходится около 60% случаев. У большинства пациентов со СМА I типа имеются 2 копии гена SMN2 [1, 2, 9]. Признаки заболевания проявляются в течение первых 6 мес жизни; наиболее частым первым клиническим симптомом является мышечная гипотония [17]. Дети со СМА I типа не могут переворачиваться, сидеть без поддержки. Необходимость длительной искусственной вентиляции легких возникает в возрасте до 2 лет; у пациентов часто наблюдаются трудности глотания, что приводит к кормлению через назогастральный зонд и наложению гастростомы [1, 3, 7]. Без лечения, модифицирующего уровень белка SMN, летальность детей с этим заболеванием в течение первых 2 лет близка к 100%. Основными причинами смерти являются респираторный дистресс-синдром, бульбарные нарушения, инфекции дыхательных путей [18, 19]. В ряде случаев от СМА I типа следует отличать СМА 0 типа, наиболее тяжелую пренатальную форму заболевания, которая проявляется уменьшением количества шевелений плода во внутриутробном периоде и выраженной дыхательной недостаточностью в постнатальном периоде, СМА 0 типа характеризуется наименьшей продолжительностью жизни [20].

У пациентов со СМА II или III типа отмечается более поздний дебют заболевания и лучший прогноз выживаемости, тем не менее частота тяжелой инвалидизации высока [21, 22]. При СМА II типа манифестация заболевания происходит между 6 и 18 мес жизни. К моменту появления первых симптомов пациенты обычно уже способны сидеть без поддержки, но они никогда не смогут ходить. По определению СМА III типа, к таким пациентам относятся дети и взрослые, которые в какой-то момент жизни достигли возможности ходить самостоятельно. Для этого типа характерно отсутствие поражения рук, а также сопутствующих ортопедических заболеваний. При СМА III типа продолжительность жизни не изменяется относительно общей популяции. Отдельно выделяется IV тип заболевания, при котором первые симптомы проявляются во взрослом возрасте и схожи с таковыми при III типе. При всех формах заболевания остаются сохранными когнитивные функции.

Появление препаратов, способствующих повышению уровня белка SMN, стало прорывом в лечении СМА. До этого единственным методом лечения была поддерживающая или паллиативная терапия. Радикальные изменения в лечении пациентов со СМА I типа подчеркивают острую необходимость сбора и систематизации данных естественного течения заболевания, так как они могут иметь решающее значение при оценке эффективности новых терапевтических подходов.

Цель обзора — описать естественное течение СМА на глобальных данных, оценить средние показатели выживаемости и влияние на них генетических факторов.

Поиск литературы осуществлялся 22 марта 2024 г. в базах данных PubMed, Medline, Web of Science. Ключевыми словами для поиска были: «спинальная мышечная атрофия» в различных комбинациях со словами «выживаемость», «естественное течение», «наблюдательное», «проспективное», «исследование». Поиск выполнялся на английском и русском языках. Извлекались данные о возрасте на момент смерти, и/или необходимости длительной вентиляционной поддержки, или выживаемости без длительной вентиляции. Последняя определялась как интубация или трахеостомия с искусственной вентиляцией легких.

Для описания результатов применялись методы описательной статистики. Для того, чтобы привести данные к единообразному виду, в тех статьях, где для описания результатов использовались среднее и стандартное отклонение (M±SD), рассчитывался доверительный интервал (ДИ) для среднего по формулам:

ДИ=x±(t¹·(σ/√n)) (если размер выборки <30)

и

ДИ=x±(Z²·(σ/√n)) (если размер выборки >30),

где ¹ — t-значение высчитывалось в зависимости от размера выборки; ² — значение Z-критерия принималось равным 1,96, исходя из предположения о нормальности распределения и 95% уровне доверия.

Для результатов, представленных в днях, производилась конвертация в месяцы, 1 мес считался равным 30,417 дня.

Были проанализированы данные ретроспективных и проспективных исследований, опубликованных за последние 16 лет (см. таблицу). Всего в анализ включено 12 исследований. Публикации в основном описывали результаты, полученные в Европе, Северной Америке и Азии, 1 исследование описывает результаты, полученные в Австралии и 1 — является глобальным. Год публикации варьировал от 2008 до 2021, описываемые данные включают период времени с 1979 по 2020 г. В анализ включены исследования, сообщающие о естественном течении заболевания, а также исследования, в которых группа естественного течения была контрольной. Было включено 4 проспективных и 8 ретроспективных исследований, объем выборок — от 14 до 111 пациентов. В большинстве исследований оценивали возраст на момент смерти и (или) функцию выживания. В более поздних исследованиях основное внимание уделялось комбинированной конечной точке: смерть/необходимость длительной вентиляционной поддержки; или суррогатной конечной точке: выживаемость без длительной вентиляции, где длительная вентиляция определяется как интубация или трахеостомия с искусственной вентиляцией легких [23—34].

Исследования естественного течения СМА в различных регионах

Всего во все рассматриваемые исследования были включены 646 детей со СМА I типа, у которых симптомы появились в возрасте <6 мес и которые не могли самостоятельно сидеть. В ряде случаев диагноз устанавливался без генетического тестирования на основании только клинической картины. Средний возраст появления первых симптомов составил 2,1±0,7 мес, медиана (Me) — 1,2 мес. Первыми документально подтвержденными симптомами были мышечная гипотония, респираторный дистресс-синдром и трудности с кормлением. У части детей симптомы заболевания, такие как паралитическая гипотония, апноэ, цианоз, выявлялись при рождении [32].

Для 297 (46%) детей было известно количество копий гена SMN2: у 11 (3,7%) — 1 копия, у 242 (81,5%) — 2 копии, у 43 (14,5%) — 3 копии, у 1 (0,3%) — 4 копии.

Возраст на момент смерти — конечная точка, традиционно используемая в клинических исследованиях рассматриваемого заболевания, исследовалась в работах [23, 25—27, 30—33]. J. Cobben и соавт. [23] провели первое проспективное когортное исследование продолжительности жизни пациентов со СМА I типа, в рамках которого каждый случай заболевания был подтвержден генетическим тестированием. Me возраста на момент смерти составила 176 дней (95% ДИ 150—214 дней). Сравнение результатов исследования с более ранними данными показало отсутствие тенденции к увеличению продолжительности жизни у детей с этим диагнозом. Авторы предполагают, что это может быть связано с клинической практикой, принятой в Нидерландах, в соответствии с которой предполагается обеспечение ребенка оптимальным комфортом, а не увеличение продолжительности жизни.

В работе F. Petit и соавт. [25] ретроспективно исследовалась корреляция между генотипом и фенотипом при СМА различных типов. Оценка продолжительности жизни являлась вторичной задачей исследования, однако было показано, что средний возраст на момент смерти в группе СМА I типа составил 10,7 мес (размах — от 10 дней до 6,5 года). Несмотря на подтверждение обратной корреляционной зависимости между количеством копий гена SMN2 и тяжестью клинических проявлений СМА, существует достаточно выраженная вариабельность степени поражения ЦНС и продолжительности жизни у пациентов с одинаковым количеством копий. Данное обстоятельство, по мнению авторов, свидетельствует о существовании иных, кроме количества копий гена SMN2, модификаторов, влияющих на фенотип заболевания.

Проведено проспективное исследование естественного течения СМА I типа и сравнения результатов с ретроспективно собранными данными за аналогичный период [26]. Основной целью работы были изучение подходов к паллиативной помощи и оценка опыта лиц, осуществляющих уход за данными пациентами. Me возраста на момент смерти суммарно в обеих группах составила 6 мес (размах — от 1 до 27 мес). Авторы показали, что, несмотря на развитие средств паллиативной поддержки, врачи и родители делают выбор в пользу бóльшего комфорта ребенка.

Целью другого исследования явилось изучение связи между более ранним началом неинвазивной респираторной поддержки и увеличением продолжительности жизни пациентов со СМА I типа [27]. По дизайну данное исследование являлось когортным ретроспективным, Me продолжительности жизни оказалась больше, чем ожидалась в соответствии с существующими данными литературы, и составила 7,6 мес в группе проактивной респираторной поддержки и 8,8 мес в группе поддерживающей терапии. Увеличение продолжительности жизни авторы связывают с развитием неинвазивных способов респираторной поддержки. Несмотря на найденные тенденции, авторы не смогли показать статистически значимых различий между группами проактивной и поддерживающей респираторной терапии по всем изученным показателям клинических характеристик.

H. Park и соавт. [30] оценивали продолжительность жизни пациентов со СМА I типа в Корее. Средняя продолжительность жизни составила 22,8±2,0 мес. Выраженное увеличение данного показателя по сравнению с историческими данными авторы объясняют улучшением качества поддерживающей терапии или возможным искажением, связанным с небольшим размером выборки. Оценка естественного течения СМА в Китае проводилась X. Ge и соавт. [31] на ретроспективных данных. Средний возраст на момент смерти в группе пациентов со СМА I типа составил 11,2±15,0 мес. Сопоставление полученных результатов с данными аналогичных исследований на европейской и американской популяциях показало, что продолжительность жизни у пациентов из Китая выше. Данное сравнение не было подкреплено статистической гипотезой, однако авторы статьи не отвергают присутствие дополнительного неизвестного генетического фактора, который способен влиять на продолжительность жизни. Исследование естественного течения СМА у пациентов в Тайване показало, что средний возраст на момент смерти составил 31,9±52,1 мес при Me 8,8 (размах — от 0,5 до 259,5 мес). Помимо этого, показано, что в период с 1995 по 2015 г. выживаемость пациентов значительно превосходила таковую в период с 1979 по 1994 г., что, вероятно, связано, с улучшением доступности медицинской помощи для населения в Тайване [32].

M. Farrar и соавт. [33] изучали связь между течением СМА и патогенезом заболевания в Австралии. В группе пациентов со СМА I типа было показано, что возраст манифестации заболевания является прогностическим фактором выживаемости: более ранний возраст проявления симптомов связан с уменьшением продолжительности жизни. Me возраста на момент наступления смерти в этой группе составила 7,4 мес (размах — от 3 до 56 мес). Авторы исследования поддерживают гипотезу о том, что увеличение продолжительности жизни у детей со СМА I типа в последние десятилетия связано с применением искусственной вентиляции легких.

В связи с тем, что в разных публикациях используются различные параметры описательной статистики, но не приводятся базы данных, нет возможности объединить все представленные данные для анализа. Минимальная Me возраста на момент смерти составила 5,8 [23], максимальная — 8,8 [32] мес. Метаанализ данного параметра показал, что Me возраста на момент смерти, по данным исследований [23, 26, 27, 32, 33], составляет 7,5 мес (95% ДИ 5,5; 8,7). Средний возраст на момент смерти колебался от 10,7 [25] до 31,9 мес [30] (см. рисунок), среднее значение, вычисленное по данным работ [25, 30—32], составило 19,2±10,1 мес.

Средний возраст на момент наступления смерти, мес.

Течение заболевания и возраст наступления исходов зависели от количества копий гена SMN2. Так, в исследовании J. Cobben и соавт. [23] средний возраст на момент смерти у пациентов с 2 копиями гена составил 6,6 мес, а у пациентов с 3 копиями — 22,7 мес, причем 2 таких пациента были живы на момент написания статьи. S. Ou и соавт. [32] показали, что средняя продолжительность жизни колебалась от 9,2 до 60,7 мес для пациентов с 2 и 3 копиями соответственно. В большинстве работ не проводился анализ связи продолжительности жизни или времени до наступления комбинированной конечной точки с количеством копий SMN2 вследствие недостаточного числа детей в группах 1 и 3 копий для достижения статистической значимости теста.

На продолжительность жизни значимо влияло наличие поддерживающей терапии: проведение трахеостомии позволило увеличить средний возраст на момент смерти с 18,3±37,2 до 87,5±70,4 мес (p<0,0001), а проведение гастростомии — с 31,9±55,3 до 99,0±84,6 мес [32]. В то же время дети, у которых применялась проактивная респираторная терапия, имели более длительную продолжительность жизни по сравнению с теми, кто получал поддерживающую терапию после появления симптомов [27]. Тем не менее статистической значимости при сравнении показателей выживаемости выявлено не было (p=0,85).

Комбинированная конечная точка определяется как возраст на момент наступления летального исхода или на момент начала длительной респираторной поддержки (16 ч и более в сутки не менее 2 нед). Использование именно такой конечной точки является во многом обоснованным в связи с тем, что практика респираторной поддержки пациентов значимо варьирует в различных странах, при этом значительно влияя на продолжительность жизни. Данная конечная точка исследовалась в серии исследований [24, 28, 29, 34].

Проведены исследования, посвященные изучению естественного течения СМА в зависимости от количества копий SMN2 для предоставления данных исторического контроля в клинических исследованиях препаратов для лечения этого заболевания. Полученные результаты показывают, что в клинических исследованиях пациенты должны быть стратифицированы в зависимости от количества копий SMN2. Также необходимо принимать во внимание региональные стандарты оказания медицинской помощи таким больным, так как они способны значительно влиять на конечную точку исследования [24, 28]. Проведено проспективное лонгитудинальное исследование естественного течения СМА с контрольной группой из здоровых детей [29]. Полученные результаты подтверждают данные литературы о зависимости времени до наступления комбинированной конечной точки от количества копий SMN2. В работе также представлены данные оценки двигательной активности и электрофизиологических изменений в мышцах.

Целью глобального многоцентрового наблюдательного исследования ANCHOVY явилась оценка естественного течения СМА I типа в различных регионах мира [34]. Несмотря на то что задача работы — предоставление внешнего контроля для клинического исследования препарата рисдиплам, она дополняет существующие данные по естественному течению заболевания. Me возраста до данной конечной точки колебалась от 6,5 [24] до 13,5 мес [27]. Me этого показателя, рассчитанная по данным всех исследований, где она вычислялась, составила 7,7 мес (95% ДИ 3,8; 13,9).

Количество копий гена SMN2 влияет на время до наступления комбинированной конечной точки аналогичным образом, как и на продолжительность жизни. В исследовании S. Rudnik-Schoneborn и соавт. [24] средняя продолжительность жизни составила 7,8 мес для детей с 2 копиями и 28,9 мес — с 3. Me возраста на момент достижения конечной точки в исследовании R. Finkel и соавт. [28] оказалась равна 10,5 мес, Me аналогичного показателя в группе с 3 копиями не была достигнута на момент публикации статьи, однако 25-й процентиль распределения составил 22,0 мес. Также показано, что количество копий гена SMN2 обратно пропорционально риску наступления смерти или потребности в длительной респираторной поддержке (ОР: 8,13; 95% ДИ 1,05; 63,00) [29].

До появления лекарственных препаратов, модифицирующих течение СМА, лечение данного заболевания было преимущественно симптоматическим. Представленный нами анализ данных 12 клинических исследований, проведенных с 1979 по 2020 г., показал, что данные были сопоставимы между собой и показывали низкую выживаемость детей со СМА I типа, независимо от региона исследования или периода сбора данных. Средняя продолжительность жизни пациентов не менялась значительно за последние десятилетия, несмотря на внедряемые методы поддерживающей терапии. Последние обеспечивают некоторое продление жизни, однако большинство пациентов, получающих такие вмешательства, все же умирают в течение первых 2 лет жизни. Более того, методы инвазивной респираторной и нутритивной поддержки значительно снижают качество жизни как самих пациентов, так и членов их семей и связаны с внушительными финансовыми затратами.

Ключевыми положительными прогностическими факторами течения заболевания являются наличие более 2 копий гена SMN2 и более поздний дебют заболевания. Определение количества копий гена SMN2 проводилось менее чем в ¹/₂ исследований, так как на момент их проведения определение количества копий гена SMN2 существенно не влияло на выбор тактики терапии из-за отсутствия патогенетических опций с модификацией сплайсинга с гена SMN2. Тем не менее полученные результаты подтверждают данные о наибольшей распространенности двух копий SMN2 в популяции пациентов со СМА I типа.

Ограничением для данного исследования стал относительно малый набор данных, а также использование допущения о нормальности распределения при вычислении доверительных интервалов при анализе. Низкая распространенность заболевания приводит к относительно малым размерам выборок и, как следствие, к сильной вариабельности данных. Помимо этого, в настоящем исследовании не была заложена статистическая гипотеза. Так как Me более устойчива к наличию в распределении экстремально высоких или низких значений, результаты, описанные с ее помощью, оказались ниже, чем описанные с помощью среднего.

Приведены результаты анализа данных о естественном течении СМА I типа, полученных в разных регионах мира и в разные периоды времени, начиная с 80-х гг. прошлого века. Несмотря на значительное развитие технологий респираторной и нутритивной поддержки и увеличение продолжительности жизни пациентов с данным заболеванием, сохраняются достаточно низкие значения возраста на момент смерти, и большинство таких пациентов не доживают до 2 лет. Появление препаратов для патогенетического лечения СМА позволило надеяться на улучшение исходов заболевания, однако сохраняющаяся потребность в таком лечении обусловливает необходимость разработки новых методов терапии. Клиническая разработка препаратов для лечения СМА затруднена тем, что при их изучении с этической точки зрения недопустимо использование группы плацебо. В связи с этим новые исследуемые препараты могут сравниваться с внешним контролем, например с историческими данными. Настоящий обзор предоставляет данные, которые могут быть использованы в качестве справочных для проведения непрямого сравнения новых препаратов для лечения СМА I типа и других исследований в этой нозологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.