Проблема сохранения и восстановления когнитивных функций становится междисциплинарной с учетом увеличения в популяции доли лиц старшего возраста и повышением выживаемости пациентов, перенесших инфаркт миокарда или инсульт. Достигнуты определенные результаты в изучении патогенеза когнитивных нарушений (КН), что, прежде всего, связано с успехами нейровизуализации, новыми подходами к изучению нейропластичности головного мозга. До развития выраженных КН у пациентов может наблюдаться субъективное снижение памяти или управляющих функций мозга [1—3]. Субъективное когнитивное снижение (СКС), которое совместно с легкими КН входит в структуру предумеренного когнитивного нарушения (англ.: premild cognitive impairment), рассматривается в качестве возможного предшественника деменции и характеризуется ухудшением когнитивных функций, связанных с переживаниями пациента без явных нарушений при нейропсихологическом тестировании [4].

До 90% пациентов с СКС предъявляют жалобы на снижение толерантности к умственной нагрузке, повышенную забывчивость, снижение концентрации внимания, трудности подбора нужного слова в разговоре [5, 6]. Эти жалобы являются весомым поводом для обращения за медицинской помощью. Активность в повседневной жизни у таких пациентов не страдает [6]. Предполагается, что в основе СКС могут лежать функциональные и структурные изменения в головном мозге [7, 8]. Возможно, нарушение функциональных связей гиппокампа с другими областями головного мозга может быть связано с развитием СКС [9].

Гетерогенный характер возможных причин поражения мозговых структур затрудняет уточнение патологического субстрата СКС [10, 11]. В последние годы развитие функциональной МРТ (фМРТ) предоставило новые возможности для изучения функционального коннектома головного мозга [12]. фМРТ позволяет картировать распределение нейрональной активности, о которой косвенно судят по изменению интенсивности сигнала, зависящего от оксигенации крови (англ.: Blood Oxygenation Level Dependent, BOLD), связанной с содержанием дезоксигемоглобина. Для увеличения интенсивности BOLD-сигнала используют парадигмы — задания, которые предлагается выполнять пациентам во время проведения фМРТ и направленные на активацию определенных областей мозга [13]. Тест Струпа — классическая нейропсихологическая методика исследования управляющих функций мозга при проведении фМРТ, часто используемая в качестве когнитивной парадигмы [12]. В тесте Струпа испытуемым требуется на скорость называть цвета словесных стимулов, игнорируя их значения. Цвет шрифта совпадает либо не совпадает со значением слова (1,5 с/изображение), чередование изображений носит случайный характер. Перед пациентом ставится задача реагировать про себя словом «да», если цвет шрифта совпадает со значением. Если цвет шрифта не совпадает со значением слова (например, слово синий, написанное шрифтом желтого цвета), наблюдается эффект интерференции: цвета неконгруэнтных стимулов называют медленнее, нежели цвета контрольных стимулов [14]. Таким образом, анализ функциональной связанности между активностью мозговых структур и церебральным кровотоком с помощью фМРТ может помочь изучению особенностей СКС и представлять собой объективный критерий ранней диагностики СКС и оценки риска перехода в деменцию [12]. В качестве демонстрации сложностей в диагностике СКС и выборе препарата для их коррекции приведем клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Пациентка А., 64 лет, образование высшее, работает экскурсоводом (искусствовед по образованию). Наблюдается на кафедре неврологии ФПДО ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России с 2016 г. Впервые обратилась за консультацией после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения в вертебрально-базилярной артериальной системе в 2016 г. с жалобами на сохраняющееся головокружение, неустойчивость при ходьбе. По данным МРТ-исследования головного мозга при выписке из больницы в 2016 г. выявлены признаки очаговых изменений вещества головного мозга дисциркуляторного характера. В правой затылочной доле определяется гиперинтенсивная на изображениях в режимах T2, FLAIR и DWI и слабогипоинтенсивная — T1 зона с относительно четкими и ровными контурами, размерами 1,2×0,7 см. Гиперинтенсивность белого вещества. Наружная заместительная гидроцефалия на фоне кортикальной субатрофии.

Из анамнеза известно, что в июне 2019 г. перенесла эпизод транзиторной глобальной амнезии с госпитализацией в стационар. С сентября 2019 г. основные жалобы на рассеянность, сложности в подборе нужных слов в разговоре, которые мешают профессиональной деятельности. По этому поводу получала курсовое лечение нейрометаболическими и ноотропными препаратами без существенного положительного эффекта. На фоне приема препаратов ноотропного ряда пациентка отмечала эпизоды повышения артериального давления (АД). В связи с этим ноотропная терапия часто менялась. В 2020 г. перенесла острую новую коронавирусную инфекцию в легкой форме, впоследствии была вакцинирована. Настоящее обращение пациентки (май 2022 г.) связано с необходимостью подбора медикаментозной терапии для улучшения памяти и концентрации внимания.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка А. страдает артериальной гипертензией (АГ) 2 ст., адаптирована к уровню АД 130/70 мм рт.ст. Наблюдается у кардиолога, постоянно принимает антигипертензивные препараты (телмисартан 80 мг и гидрохлоротиазид 12,5 мг ¹/₂ таблетки в сутки, бисопролол 2,5 мг утром, амлодипин 2,5 мг вечером), статины (розувастатин 10 мг/сут), антитромботические препараты (кардиомагнил 75 мг/сут).

При осмотре: кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски, отеков нет, следов травм нет, венозный рисунок не усилен. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, проводится с двух сторон. Частота дыхания 18 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 72 удара в 1 мин, АД 130/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. На пальпацию не реагирует. Перистальтика сохранена. Печень по краю реберной дуги. Область почек не изменена. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный с двух сторон. Мочеиспускание свободное, безболезненное, учащенное, отмечает эпизоды недержания мочи. Рост 170 см, вес 72 кг. ИМТ=24,9 кг/м².

Сознание ясное. Эмоционально лабильна, фиксирована на своих ощущениях. Менингеальных знаков нет. Глазные щели D=S, зрачки D=S. Установочный нистагм в крайних отведениях. Лицо симметрично. Глотание сохранено. Язык по средней линии. Легкая дизартрия. Рефлексы орального автоматизма. Парезов конечностей нет, мышечный тонус нормальный, сухожильные рефлексы D=S, симметрично оживлены. Патологических стопных рефлексов нет. Координаторные пробы выполняет неуверенно слева, в пробе Ромберга отмечается легкое пошатывание. Чувствительность не изменена. Функции тазовых органов не нарушены.

Результаты нейропсихологического тестирования от мая 2022 г.: тестирование по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) — 26 баллов (норма), краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) — 28 баллов (норма), тесту Шульте — 45 с (пограничное значение; норма ≤45 с), госпитальной шкале оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) — 8 баллов по подшкале тревоги (норма), 6 баллов по подшкале депрессии (норма).

Результаты рутинных лабораторных исследований от мая 2022 г.: общий анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи в пределах нормы. В биохимическом анализе крови отмечается повышение уровней общего холестерина — 5,9 (норма для данной лаборатории: 3,08—5,18) ммоль/л, липопротеинов высокой плотности — 0,80 (норма: 0,90—1,94) ммоль/л; индекса атерогенности — 6,4 (норма: 0,0—4,0). При исследовании уровней гормонов щитовидной железы отклонений от нормы не обнаружено.

Результаты инструментальных исследований: электрокардиография — положение электрической оси сердца горизонтальное, ритм — синусовая нормокардия, ЧСС 80 ударов в 1 мин.

Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий: в бифуркации правой и левой общей сонной артерии (ОСА) с переходом на внутреннюю сонную артерию (ВСА) визуализируются концентрические, гетерогенные, преимущественно повышенной эхогенности с кальцинозом, с неровными поверхностями атеросклеротические бляшки; слева стеноз ОСА 30—35%, ВСА 30—35%; справа стеноз ОСА 25—30%, ВСА 20—25%.

Эхокардиография: уплотнение аорты, створок аортального, митрального клапанов. Камеры сердца не расширены. Толщина стенок левого желудочка (ЛЖ) в норме. Сократительная функция ЛЖ в норме (функция выброса 58%). Зоны нарушения локальной сократимости не выявлены. Признаков легочной гипертензии нет. Митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальная регургитация 1 ст. Легочная регургитация 1 ст.

С целью исследования функциональной связанности между активностью мозговых структур и церебральным кровообращением в ответ на когнитивные стимулы проведена фМРТ с использованием теста Струпа. Нейровизуализационное обследование выполнено на МР-томографе Siemens Magnetom, Verio, напряженность поля 3 Тл.

При фМРТ-исследовании головного мозга с использованием блоковой парадигмы в виде модифицированного теста Струпа с наложением на анатомические данные в режиме FLAIR выявлены зоны активации в правой дорсолатеральной префронтальной коре (T=11,57, pFWEcorr=0,00), зоне Брока (T=18,85, pFWEcorr=0,00), дополнительной моторной коре (T=8,97, pFWEcorr=0,00), верхних теменных дольках с обеих сторон (слева T=9,31, pFWEcorr=0,00; справа T=8,54, pFWEcorr=0,00), сенсомоторной коре с обеих сторон (слева T=19,29, pFWEcorr=0,00; справа T=15,05, pFWEcorr=0,00) и зрительной коре с обеих сторон (слева T=22,14, pFWEcorr=0,00; справа T=19,09, pFWEcorr=0.00) (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. фМРТ головного мозга с выполнением теста Струпа.

Зоны активации в правой дорсолатеральной префронтальной коре, зоне Брока, дополнительной моторной коре, верхних теменных дольках, сенсомоторной и зрительной коре.

На основании данных жалоб, анамнеза, результатов нейропсихологического тестирования и инструментальных методов обследований пациентке поставлен диагноз: I 67.8 Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга. Субъективные когнитивные нарушения (КН). Артериальная гипертензия II ст., 2 ст., риск сердечно-сосудистых осложнений 2 степени. Атеросклеротическое двустороннее поражение сонных артерий. Лакунарный инфаркт от 2016 г.

С целью коррекции имеющихся КН рекомендована немедикаментозная профилактика (умственная, физическая активность, оптимизация питания, образа жизни) и назначен препарат Проспекта (ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ») — ноотроп нового поколения. В состав препарата входят антитела к мозгоспецифическому белку S-100, аффинно очищенные, модифицированные [15]. Механизм действия препарата Проспекта реализуется через модификацию функциональной активности мозгоспецифического белка S-100 и последующее увеличение количества комплексов «лиганд+рецептор» для серотониновых (5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₃), дофаминовых (D₃), ГАМК_В1А/В2-подтипов рецепторов. Таким образом, Проспекта улучшает интегративную деятельность мозга на всех уровнях организации нейронных систем, благодаря этому препарат способствует нормализации активности головного мозга [16—19].

На повторной консультации пациентки через 3 мес отмечена положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия. Субъективные впечатления пациентки от проведенной терапии: «...Практически сразу улучшилась мотивация, через некоторое время уменьшилось недержание мочи. В конце курса приема Проспекты улучшилась речь, стало легче подбирать слова. Улучшился сон. Раньше вставала ночью в туалет. В течение курса улучшились память, концентрация внимания. Во время последнего исследования (прим. ред.: фМРТ) успевала выполнить тест в контрольное время и еще оставалась примерно 1 с, чего при первом исследовании не наблюдалось…».

При тестировании по шкале МоСА — 26 баллов (норма). Выполнение теста Шульте — 40 с (норма). Результаты повторной фМРТ головного мозга с использованием теста Струпа через 3 мес приема препарата Проспекта: выявлены зоны активации в правой дорсолатеральной префронтальной коре (T=3,43, pFWEcorr=0,042), зоне Брока (T=18,85, pFWEcorr=0,000), дополнительной моторной коре (T=8,97, pFWEcorr=0,000), верхних теменных дольках с обеих сторон (T=9,31, pFWEcorr=0,000), сенсомоторной коре с обеих сторон (слева T=19,29, pFWEcorr=0,000; справа T=15,05, pFWEcorr=0,000) и зрительной коре с обеих сторон (слева T=22,14, pFWEcorr=0,000; справа T=19,09, pFWEcorr=0,000). По сравнению с предыдущим исследованием отмечается увеличение выраженности и объема зон активации (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. фМРТ головного мозга с выполнением теста Струпа через 3 мес терапии препаратом Проспекта.

Зоны активации в правой дорсолатеральной префронтальной коре, зоне Брока, дополнительной моторной коре, верхних теменных дольках, сенсомоторной и зрительной коре с увеличением выраженности и объема зон активации.

Нежелательных явлений, в том числе влияния препарата на показатели АД, не обнаружено. Рекомендовано продолжить терапию в течение 3 мес.

Обсуждение

По данным международных исследований [20—22], риск развития деменции у пациентов с СКС значимо выше, чем в среднем в популяции. Поэтому даже изолированные жалобы на снижение когнитивных функций, не подтвержденные нейропсихологическим обследованием, должны учитываться клиницистами при ведении пациентов с СКС. В первую очередь при СКС страдает скорость переключения внимания, в дальнейшем — память, зрительно-конструктивные навыки и др. [2]. Нарушения различных составляющих управляющих функций мозга не может служить основанием для постановки какого-либо определенного нозологического диагноза, но их наличие является показанием для профилактики КН, а в случае прогрессирования симптоматики — активной терапевтической тактики [3].

Наибольший клинический интерес при СКС вызывают жалобы пациентов на невозможность справляться с привычными умственными нагрузками. Ряд авторов отмечают данные жалобы как патогномоничный симптом начальных проявлений КН до достижения уровня деменции [1]. На ранних стадиях цереброваскулярного заболевания или нейродегенеративного процесса клиническая симптоматика может отсутствовать, несмотря на вовлечение в патологический процесс церебральных структур. Это объясняется компенсаторными возможностями мозга или церебральным резервом [23]. От возможностей компенсаторных реакций головного мозга будет зависеть длительность ложноотрицательного результата исследования управляющих функций мозга. Однако в повседневной жизни пациенты могут сталкиваться со сложностями при выполнении ежедневных задач в случае истощения церебрального резерва, например при утомлении, после вирусной болезни, на фоне обострения соматических заболеваний и др. По всей видимости, в описанном клиническом наблюдении у пациентки имело место истощение церебрального резерва, о чем может свидетельствовать длительность течения цереброваскулярного заболевания с развитием острого нарушения мозгового кровообращения в 2016 г. Продолжительность и характер течения цереброваскулярного расстройства в совокупности с другими факторами сердечно-сосудистого риска свидетельствуют в пользу формирования КН сосудистого генеза в данном клиническом примере.

Результаты фМРТ демонстрируют изменения в гиппокампе, дорсолатеральной префронтальной коре и дополнительной моторной коре при выполнении тестов, связанных с мобилизацией всех регуляторных компонентов управляющих функций мозга с участием рабочей памяти [24, 25]. В нашем клиническом примере у пациентки с СКС зоны активации головного мозга совпадают с зонами, задействованными при выполнении тестовых заданий при фМРТ, описанными в литературе.

Исследование активности дорсолатеральной префронтальной коры, имеющей ключевую роль в реализации управляющих функций мозга, наряду с вовлечением других зон головного мозга и связей между ними, может помочь изучить особенности возникновения и течения СКС.

Следует подчеркнуть особую роль дорсолатеральной префронтальной коры в инициации и поддержании когнитивных процессов посредством согласования сенсорных, моторных ответов на внешние и внутренние события с высшим корковым контролем исполнения поставленных задач [26]. На фоне терапии препаратом Проспекта пациентка отметила восстановление когнитивных функций до нормального уровня, что нашло подтверждение в повышении скорости переключения внимания (тест Шульте) при отсутствии динамики по шкале МоСА ввиду использования данного опросника для диагностики более «грубых» КН.

В данном клиническом примере выбор препарата Проспекта патогенетически обоснован вследствие способности улучшать интегративную деятельность мозга на всех уровнях организации нейронных сетей даже у пациентов с субъективным снижением когнитивных функций. Увеличение выраженности и объема зон активации по данным фМРТ может быть объяснено вовлечением новых межнейрональных коммуникаций на уровне 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₃, D₃, ГАМК_В1А/В2-подтипов рецепторов в области гиппокампа, ответственных за реализацию когнитивных функций, при терапии препаратом Проспекта.

Заключение

Выявление субклинических форм КН с высоким риском развития деменции — актуальное направление, практическая значимость которого связана со своевременной диагностикой ухудшения когнитивных функций даже на субъективном уровне. СКС, с высокой вероятностью трансформирующиеся впоследствии в умеренное когнитивное расстройство, представляют на определенных этапах промежуточное состояние между деменцией и возрастной нормой. Несмотря на кажущуюся простоту диагностики СКС, необходимо помнить о важности раннего выявления СКС и целесообразности назначения соответствующей превентивной терапии на ранней, доклинической стадии патологического процесса.

Финансирование. Работа выполнена при поддержке ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ».

Financing. The work was supported by OOO «NPF «MATERIA MEDICA HOLDING».

Конфликт интересов. Авторы заявили о следующих конфликтах интересов в связи с авторством и публикацией статьи: автор Фатеева В.В. является сотрудником компании ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Препарат Проспекта — коммерческий препарат, производит ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ». Патенты на технологию, которая использована для приготовления препарата Проспекта, принадлежат основателю компании. Авторы полностью раскрыли эти интересы журналу неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.

Conflict of interest. The authors declared the following potential conflicts of interest with respect to authorship, and/or publication of this article: Author Fateeva V.V. is an employee of OOO «NPF «MATERIA MEDICA HOLDING». Drug Prospekta is produced by OOO «NPF «MATERIA MEDICA HOLDING». Patent on Drug belong to the founder of the company. The authors have disclosed those interests fully to Journal of Neurology and Psychiatry S.S. Korsakov.