Воспалительные маркеры при органических непсихотических расстройствах

Органические непсихотические расстройства связаны с различными патогенетическими факторами и широко распространены в психиатрической и общесоматической практике [1—3]. В структуре непсихотических расстройств органического регистра чаще встречаются органические эмоционально-лабильные (астенические) расстройства, которые характеризуются полиморфной клинической картиной с преобладанием астенических проявлений, эмоциональной неустойчивости, когнитивных затруднений. Клиническое обследование пациентов свидетельствует о церебрально-органической природе симптомов, а также о влиянии сочетанных экзогенных, соматических и церебрально-органических факторов [4, 5]. Органические расстройства склонны к прогредиентному течению, изменению основной психопатологической симптоматики при неблагоприятных условиях с постепенным доминированием в клинической картине тревожных состояний и формированием органического тревожного расстройства [5].

Органические непсихотические психические расстройства формируются на фоне соматической патологии с преобладанием сосудистых нарушений, которая приводит к первичным или вторичным поражениям головного мозга, нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) с последующей активацией микроглии и усилением продукции хемокинов, цитокинов, острофазных белков и других медиаторов воспаления [6, 7]. Непосредственно связаны с процессами воспаления факторы врожденного и адаптивного иммунитета — лейкоцитарная эластаза (ЛЭ), α1-протеиназный ингибитор (α1-ПИ), аутоантитела к нейроспецифическим антигенам — к белку S100b и основному белку миелина (ОБМ).

ЛЭ — сериновая протеаза, содержащаяся в азурофильных гранулах нейтрофилов, секретируется во внеклеточное пространство при активации нейтрофилов в процессе развития неспецифического иммунного ответа [8, 9]. Являясь звеном воспалительных реакций, имеющих санационный характер, в ряде случаев этот фермент может проявлять значительный деструктивный потенциал в отношении сосудистого эндотелия, а при поражении мозга — эндотелия сосудов ГЭБ, способствуя вторичным метаболическим повреждениям мозга [10]. Основным регулятором активности ЛЭ является α1-ПИ, который относится к острофазным белкам, синтезирующимся в печени и создает условия для ограничения очага воспаления и/или деструкции. Соотношение протеаз и их ингибиторов, так называемый протеазно-ингибиторный индекс (ПИИ), характеризует активность протеолитической системы, является важнейшей составляющей воспалительных реакций и в большой мере определяет их направленность в плане разрешения или, напротив, хронификации процесса [11].

Нейроспецифические белки, в частности кальций-связывающий белок нервной ткани S100b и ОБМ, являются чувствительными маркерами степени повреждения головного мозга, а повышенный уровень аутоантител к нейроспецифическим антигенам ассоциируется с наиболее тяжелыми проявлениями заболевания [12—15].

Вместе с тем исследованию аспектов воспаления при органических непсихотических расстройствах не уделено достаточного внимания, практически отсутствуют данные комплексного изучения компонентов врожденного и адаптивного иммунитета при данных расстройствах.

Цель исследования — определение показателей системного воспаления в образцах периферической крови больных с органическими непсихотическими расстройствами. В задачи исследования входило определение в общей группе пациентов иммунных показателей (энзиматическая активность ЛЭ, функциональная активность α1-ПИ, ПИИ, уровень аутоантител (аАТ) к белку S100b и ОБМ); сравнительный анализ уровня маркеров при разных преобладающих синдромах заболевания; выделение иммунотипов, отражающих различные варианты воспалительной реакции.

Исследование проводилось в лаборатории нейроиммунологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (Москва) совместно с сотрудниками НИИ психического здоровья ФГБНУ «Томский НИМЦ» (Томск). В обследование были включены 60 пациентов (17 мужчин и 43 женщины) в возрасте 39—71 (56,9±7,7) года, с длительностью заболевания 7,3±5,55 года, проходивших курс стационарного лечения в клинике НИИ психического здоровья Томского НИМЦ.

Критерии включения: верифицированный диагноз по МКБ-10 «Органическое эмоционально лабильное (астеническое) расстройство» (F06.6) и «Органическое тревожное расстройство» (F06.4).

Критерии невключения: наличие психотических расстройств, шизофрения, аффективные и аддиктивные расстройства, острые и хронические инфекционные заболевания в стадии обострения.

Пациенты с органическим астеническим расстройством по преобладающим в клинической картине симптомам были разделены на две группы: 36 пациентов с астеноцефалгическим синдромом (АЦС); 10 — с астенодистимическим синдромом (АДС); в третью группу (14 пациентов) включены больные с органическим тревожным расстройством (ОТР).

Контрольную группу составили 65 здоровых (21 мужчина и 44 женщины) в возрасте 53,1±12,4 (от 28 до 70 лет) года, сопоставимых по возрасту и полу с пациентами, не состоящих на диспансерном учете и не имеющих на момент обследования признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний.

Забор крови для биологических исследований осуществляли из локтевой вены утром натощак; использовали вакутейнеры с активатором свертывания крови для получения сыворотки; сыворотку разливали по 0,2—0,3 мл в эппендорфы и хранили при –80 °C до использования.

Исследование проведено с соблюдением принципов информированного согласия Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и одобрено локальным Этическим комитетом при НИИ психического здоровья Томского НИМЦ (протокол №115 от 26.11.2018, дело 115/1.2018).

Иммунологические методы. Для определения энзиматической активности ЛЭ (нмоль/мин·мл) и функциональной активности α1-ПИ (ингибиторные единицы в мл — ИЕ/мл) применяли спектрофотометрический метод [16, 17]. Вычислялся ПИИ — соотношение активности ЛЭ к α1-ПИ. Уровень аутоантител к S100b и ОБМ в сыворотке крови определяли методом стандартного твердофазного иммуноферментного анализа и выражали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.).

Статистическую обработку данных осуществляли с применением пакета программ Statistica для Windows, версия 12.0 и IBM SPSS Statistica 26. Межгрупповые различия определяли с использованием критерия Манна—Уитни. Описательная статистика представлена медианой (Me) и межквартильным интервалом [Q₁; Q₃]. Для выделения групп в структуре исследуемой совокупности использовали кластерный анализ (метод к-средних). Использовали уровень достоверности p<0,05.

Органические непсихотические расстройства формировались на фоне соматической патологии, часто с преобладанием сосудистых нарушений (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь); инфекционных заболеваний, в том числе перенесенных в раннем детском возрасте; последствий черепно-мозговых травм; эндокринных заболеваний и др. У обследованных пациентов с органическим эмоциональнолабильным (астеническим) расстройством астеническая симптоматика была полиморфна и проявлялась в виде повышенной утомляемости при умственных или физических нагрузках, быстрой истощаемости, слабости; гиперестезии с эмоциональной лабильностью, плаксивостью, раздражительностью; с нарушениями сна и вегетативными нарушениями (проявляющимися в виде головной боли, сердцебиений, головокружений). По преобладающим в клинической картине симптомам пациенты были разделены на две группы: с АЦС и АДС. АЦС у пациентов первой группы включал разнообразные по проявлениям и локализации головные боли, на которых акцентировали внимание пациенты, определяя их как причину сниженной работоспособности. Пациенты с АДС отличались вспыльчивостью, нетерпеливостью, чувством внутреннего напряжения, неспособностью сдержать свое раздражение по незначительному поводу, что, наряду с остальными проявлениями астении, тяготило их самих и негативно отражалось на отношениях с ближайшим окружением. Пациенты третьей группы, с ОТР, предъявляли жалобы на выраженное беспокойство, ощущение неопределенности, необоснованное предчувствие беды, а в ряде случаев на непредсказуемые, повторные приступы выраженной тревоги, развитие которых обнаруживало временную связь с развитием основного соматического заболевания.

В табл. 1 приведены результаты определения анализируемых воспалительных и аутоиммунных маркеров в сыворотке крови пациентов с органическими расстройствами.

Таблица 1. Иммунные показатели у пациентов с органическим непсихотическим расстройством

Примечание. Медиана [25; 75 перцентиль], минимум-максимум; p₁ — достоверное изменение по отношению к контролю; ↑ — повышение.

Как видно из табл. 1, в общей группе пациентов отмечено статистически значимое повышение энзиматической активности ЛЭ, функциональной активности α1-ПИ и уровня аАТ к S100b по отношению к контрольным показателям, что свидетельствует о вовлеченности воспаления в патофизиологию этих расстройств. При этом ПИИ пациентов с органическим расстройством был значимо снижен по сравнению с контролем, что свидетельствует о снижении активности протеолитической системы воспаления [11, 18, 19]. Присоединение аутоиммунного компонента (аАТ к S-100b) свидетельствует о тяжести патологического процесса [20, 21].

При АЦС показано статистически значимое повышение активности ЛЭ, α1-ПИ и уровня аАТ к S100b по сравнению с контролем, ПИИ не отличался от контроля; при АДС показано статистически значимое повышение только активности ЛЭ по сравнению с контролем, остальные показатели были в пределах нормы. При ОТР показано статистически значимое повышение α1-ПИ и снижение ПИИ по сравнению с контролем, активность ЛЭ и уровень аАТ к S100b не отличались от контрольных исследований. По возрасту и длительности заболевания группы пациентов не отличались. Таким образом, выделенные синдромы наиболее значимо различались по протеазно-ингибиторной системе воспаления, т.е. по соотношению активности ЛЭ, а также по ПИИ. Вместе с тем в рамках каждого выделенного синдрома выявлена значительная вариабельность иммунных показателей (см. табл. 1).

В связи с широким разбросом иммунологических показателей была проведена кластеризация всей группы пациентов по активности ЛЭ. В результате выделено 2 кластера (иммунотипа). В табл. 2 приведены иммунологические показатели, а также возраст и длительность заболевания пациентов двух кластеров.

Таблица 2. Характеристики иммунологических кластеров при органическом непсихотическом расстройстве

Первый кластер характеризовался повышением воспалительных маркеров, таких как энзиматическая активность ЛЭ, функциональная активность α1-ПИ, а значения ППИ свидетельствовали о преобладании протеолитической активности. Такое соотношение изучаемых иммунных маркеров характеризует сбалансированный воспалительный процесс, нацеленный на восстановление гомеостаза. В первый кластер вошли 29 (48,3%) человек.

Второй кластер характеризовался снижением энзиматической активности ЛЭ на фоне повышения функциональной активности α1-ПИ. Это нашло отражение в достоверном снижении ПИИ, характеризуя низкую протеолитическую активность и дисбаланс воспаления, что является неблагоприятным прогностическим фактором в плане дальнейшего развития заболевания. Вероятно, низкая протеолитическая активность определяется функциональным истощением нейтрофилов вследствие длительно текущего патологического процесса. Во 2-й кластер вошел 31 (51,7%) пациент.

Таким образом, выделенные иммунотипы отражают различные варианты воспалительной реакции.

В каждый кластер вошли пациенты с разными синдромами, доминирующими в клинической картине заболевания. Основная часть пациентов (61,1%, n=22) с АЦС преобладали в 1-м кластере (40%, n=4 — с АД и 21,4%, n=3 — с ОТР), со сбалансированным воспалением, в то время как большая часть пациентов (78,6%, n=11) с ОТР преобладали во втором кластере (с АЦС 38,9%, n=14 с АДС 60%, n=6), с несбалансированным воспалением (χ²=6,35, p=0,0117). Не выявлено разницы по кластерам между распределением пациентов с АДС и ОТР (χ²=0,97, p=0,3237), а также между АЦС и АДС (χ²=1,42, p=0,2335), т.е. можно говорить, что в этих кластерах было равномерное распределение пациентов с разными синдромами. В рамках каждого синдрома выявлены пациенты с различным типом иммунного ответа.

В настоящем исследовании показаны значимые отличия уровня воспалительных иммунных маркеров у пациентов с органическим непсихотическим расстройством от здорового контроля, что подтверждает гипотезу о вкладе системного воспаления в патогенез этих расстройств. Представляется важным, что отклонения от нормальных показателей иммунных маркеров воспаления устойчиво обнаруживаются в образцах крови, взятых как в общей группе пациентов, так и при разных синдромах.

Предпринятый кластерный анализ показателей маркеров воспаления в периферической крови больных с органическими расстройствами позволил выделить 2 иммунотипа со сбалансированным и несбалансированным воспалительным процессом, подтверждающие клиническое разнообразие заболевания. Полученные результаты по соотношению протеазной активности свидетельствуют о возможной способности организма к компенсации, а также могут определяться различной тяжестью расстройств. Так, 60% пациентов с АЦС относятся к первому кластеру, при котором соотношение иммунных маркеров характеризует сбалансированный воспалительный процесс, нацеленный на восстановление гомеостаза. При более тяжелом течении заболевания с формированием ОТР около 80% пациентов относятся ко второму кластеру, который характеризует низкую протеолитическую активность и дисбаланс воспаления и является неблагоприятным прогностическим фактором в плане дальнейшего течения заболевания и терапии.

Таким образом, полученные результаты подтверждают значимость воспалительного звена в прогрессировании органических непсихотических психических расстройств. Выявленные особенности иммунного ответа могут служить дополнительным параклиническим критерием для дифференциальной диагностики и оценки прогноза дальнейшего развития заболевания.

Исследование выполнено за счет бюджетного финансирования тем НИР учреждений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.