Патогенетическая терапия когнитивных нарушений: результаты многоцентрового плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности препарата Миладеан

Когнитивные нарушения (КН) являются одной из основных причин утраты качества жизни и инвалидизации, рост распространенности КН прогнозируется во всех регионах мира. КН часто являются первым признаком церебрального заболевания и могут развиваться в любом возрасте, но обычно начинаются после 40—50 лет [1—3]. По мере увеличения возраста наблюдается рост распространенности КН: согласно российским эпидемиологическим исследованиям, более 80% лиц старше 60 лет на амбулаторном приеме невролога имеют признаки снижения умственной работоспособности и КН различной степени выраженности; из них более 40% составляют пациенты с легкими и умеренными КН [4]. У 85% пациентов КН имеют цереброваскулярную и/или нейродегенеративную этиологию [5—7]. Реже КН встречаются при эпилепсии, эндокринных и аутоиммунных нарушениях, психических расстройствах (тяжелые депрессии, расстройства тревожного спектра, шизофрения, зависимость от психоактивных веществ) или являются возможными последствиями травматических и инфекционных поражений головного мозга [8].

Несмотря на разнообразие заболеваний, сопровождающихся синдромом КН, в основе когнитивной дисфункции лежат схожие процессы в рамках единого патогенетического механизма. Они включают нарушение энергетических процессов в нейронах головного мозга, окислительный стресс, эксайтотоксичность и нейровоспаление, приводящие в конечном итоге к нарушению процессов синаптической передачи, а в более отдаленной перспективе к нейродегенерации [9, 10]. При хронических сердечно-сосудистых заболеваниях нарушения одного или нескольких доменов когнитивных функций — памяти, внимания, темпа обработки информации, зрительно-пространственной и управляющей функций, речи происходят на фоне хронической ишемии головного мозга (ХИМ), связанной с изменением вязкости крови и/или расстройствами сосудистой функции (повреждение эндотелия и др.) [11]. ХИМ является непосредственной причиной метаболических нарушений и энергодефицита в нейронах, патологической активации нейроглии и нейровоспаления, свободнорадикального повреждения, эксайтотоксичности (нейротоксическое действие глутаминовой кислоты, связанное с гиперактивацией глутаматных рецепторов в условиях гипоксии/ишемии и энергодефицита), разобщающих функциональную связь между нейронами [10—13]. Клиническим результатом этих процессов становятся характерные для пациента с КН жалобы (снижение памяти, работоспособности, невнимательность, ухудшение сна и настроения) и симптомы дисфункции когнитивных доменов, определяемые с помощью нейропсихологических шкал и опросников [14].

Целью терапии КН, в частности при ХИМ, является целенаправленное воздействие на патогенетические процессы в эндотелии сосудов и в синапсах жизнеспособных нейронов [10, 13, 14]. Терапия, направленная на управление факторами сердечно-сосудистого риска, общепринята и не вызывает дискуссии в медицинском сообществе, тогда как необходимость применения лекарственных средств, направленных на компенсацию нарушений синаптической передачи и окислительного стресса с целью сохранения пула функциональных нейронов, по-прежнему активно обсуждается. Неуклонно расширяется доказательная база использования средств патогенетической терапии в лечении пациентов с КН именно на додементном этапе, когда вмешательство в патобиохимические процессы в ЦНС потенциально способно не только улучшить субъективные и объективные показатели когнитивного функционирования, но и обеспечить условия для сохранения популяции жизнеспособных нейронов головного мозга. Значимую роль в развитии КН играют нарушения сна и расстройства цикла «сон — бодрствование», поэтому нормализация сна у таких пациентов является необходимым этапом терапии.

Новым средством патогенетического действия является препарат Миладеан (фиксированная комбинация 5 мг мемантина и 3 мг мелатонина в форме таблеток, диспергируемых в полости рта), обладающий прокогнитивным, нейропротективным, нейротрофическим и эндотелиопротективным эффектами, а также способностью непосредственно влиять на нейровоспаление и синаптическую передачу. Теоретическим ядром концепции разработки препарата Миладеан являлась идея комбинации двух действующих веществ с доказанной клинической безопасностью и эффективностью — мемантина и мелатонина с целью достижения синергии их эффектов [15].

Мемантин оказывает нейропротективний эффект, препятствующий возникновению эксайтотоксичности; нейротрофическое действие, связанное с активацией BDNF; противовоспалительное действие — снижение экспрессии провоспалительных цитокинов; непосредственно влияет на активность глутаматных NMDA-рецепторов, приводя к прокогнитивному эффекту [16—18]. Мемантин продемонстрировал противовоспалительное и эндотелиопротективное действие благодаря способности препятствовать образованию молекул клеточной адгезии (VCAM-1, ICAM-1 и E-selectin) на экспериментальной модели воспаления эндотелиоцитов сосудов головного мозга человека in vitro, индуцированного провоспалительным цитокином TNF-α [18]. Показана способность мемантина поддерживать энергетический статус нейронов на фоне гипогликемии [19].

Мелатонин представляет эндогенное аминокислотное соединение с идентифицированными мембранными и ядерными рецепторами, активация которых обеспечивает сомногенное действие за счет регуляци циркадных ритмов и многоуровневые нейропротекторные эффекты, реализующиеся вследствие нейтрализации избытка свободных радикалов, а также противовоспалительного действия, направленного на блокирование патологической активации нейроглии и активности индуцибельной синтазы оксида азота и циклооксигеназы-2 [20, 21]. Показана способность мелатонина предотвращать сосудотоксическое действие гомоцистеина. В эндотелиоцитах гомоцистеин усиливает синтез активных форм кислорода, которые интенсивно реагируют с глутатионом, что приводит к снижению уровня этого эндогенного антиоксиданта, а снижение экспрессии глутатионпероксидазы не позволяет эффективно восстанавливать гидропероксиды липидов и пероксид водорода. В результате окислительного стресса нарушается эластичность стенки кровеносных сосудов и инициируется апоптоз эндотелиоцитов. Мелатонин, в том числе в составе Миладеана, будучи эффективным антиоксидантом, предотвращает патологические изменения, запущенные гомоцистеином, путем прямого захвата активных форм кислорода и стимуляции экспрессии глутатионпероксидазы, оказывая эндотелио- и сосудопротективное действие [22]. Мелатонин также оказывает анксиолитическое действие [23].

Доклинические исследования препарата Миладеан в 2012—2015 гг. позволили установить, что только сочетание мемантина и мелатонина в предложенном соотношении доз оказывает значимо более выраженные антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, более значительное действие на эпизодическую память и моторную активность в отличие от монопрепаратов мемантина и мелатонина [15]. Так, на модели глутаматной эксайтотоксичности в культуре гранулярных нейронов мозжечка крысы, вызванной L-глутаматом in vitro, был показан значимо больший нейропротективный эффект Миладеана по сравнению с мемантином (p<0,0001) или мелатонином (p<0,0001). На модели болезни Альцгеймера у крыс и трансгенных мышей с мутациями в генах белка-предшественника амилоида и пресенилина-1 выявлено более значимое влияние Миладеана на выраженность нарушений памяти, управляющей функции и содержание агрегатов β-амилоида, чем мемантина и мелатонина, что позволяет говорить о способности препарата замедлять процессы нейродегенерации. Показана способность Миладеана снижать патологическую активацию нейроглии, уменьшать активность нейровоспаления и образования β-амилоида. Таким образом, была обнаружена способность Миладеана предотвращать процессы эксайтотоксичности, снижать патологическую активность нейроглии (реактивный глиоз) и нейровоспаление, что может приводить к сохранению жизнеспособности пула функционально активных нейронов и улучшению когнитивных функций. Полученные результаты показали наличие устойчивой синергии двух действующих веществ в дозовом соотношении, реализованном исключительно в составе препарата Миладеан.

В период с 2015 по 2021 г. проведен цикл клинических исследований по изучению фармакокинетических параметров, режима дозирования и клинических эффектов Миладеана. Клинические исследования (КИ) I и II фаз продемонстрировали безопасность применения препарата у здоровых добровольцев и пациентов с КН. В КИ II фазы показано значимое превосходство Миладеана над плацебо в отношении улучшения когнитивных функций по шкале Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog) у пациентов с КН после 8 нед терапии (снижение на 4,7 балла от исходного уровня в группе Миладеана против 2,6 балла в группе плацебо, p<0,05) [24, 25].

Цель исследования — оценка эффективности и безопасности применения препарата Миладеан в терапии пациентов с КН сосудистого генеза (ХИМ).

Многоцентровое, проспективное, рандомизированное сравнительное КИ III фазы с контролем плацебо (двойное слепое) и активным контролем (открытое) было одобрено Министерством здравоохранения РФ (№186 от 07.04.21) и проведено в 11 клинических центрах 7 городов России в период с июня 2021 г. по декабрь 2022 г. в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики, Хельсинкской декларацией, а также действующим законодательством и требованиями регуляторных органов РФ.

Критерии включения: пациенты обоего пола в возрасте 30—75 лет с ХИМ (основные нозологические формы по МКБ-10: I67.8 Другие уточненные поражения сосудов мозга, I67.9 Цереброваскулярная болезнь неуточненная, I67.2 Церебральный атеросклероз, I70.8 Атеросклероз других артерий); наличие КН, подтвержденных результатами нейропсихологического тестирования по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE).

Критерии невключения: непереносимость компонентов препарата; беременность; грудное вскармливание; тяжелые острые и/или хронические соматические и психические заболевания; любые другие заболеваниями, кроме ХИМ, которые могут сопровождаться КН; любая терапия по поводу КН за 30 дней и менее до визита скрининга и/или терапия препаратами мемантина и/или мелатонина за 3 мес и менее до скрининга. Применение препаратов, оказывающих ноотропное, адаптогенное, метаболическое, нейропротективное действие, хинолонов/фторхинолонов, рифампицина, непрямых антикоагулянтов, системных глюкокортикоидов, гормонов щитовидной железы, бензодиазепинов, снотворных, антидепрессантов, противопаркинсонических средств, антацидов в течение 30 дней до момента начала терапии в течение КИ было запрещено.

После подписания информированного согласия на участие в КИ и прохождения процедур скрининга пациенты были рандомизированы блоковым методом в соотношении 1:1:1 в три группы: больные 1-й группы принимали Миладеан по 2 таблетки в вечернее время (суточная доза: мемантин 10 мг и мелатонин 6 мг) (n=100), 2-й группы — мемантин 10 мг в вечернее время (дозировка мемантина 10 мг была выбрана для оценки сопоставимости эффектов с аналогичной дозировкой мемантина в препарате Миладеан, n=100), 3-й группы — плацебо по схеме, аналогичной таковой в 1-й группе (n=99). Общая продолжительность терапии составила 8 нед, в течение которых пациент осуществлял 4 визита к врачу-исследователю (на 1-й, 2-й, 4-й и 8-й неделях) для оценки эффективности и безопасности лечения.

В качестве первичного критерия эффективности оценивалось изменение суммарного балла по шкале ADAS-cog к моменту завершения терапии по сравнению с исходным уровнем. В качестве вторичных критериев эффективности оценивались: доля пациентов с улучшением когнитивных функций по шкале ADAS-cog на 1 балл по окончании терапии; доля пациентов с улучшением качества сна по Питтсбургскому опроснику качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI); изменение индекса качества сна по PSQI между исходным уровнем и завершающим визитом; изменение количества баллов и ошибок в тесте зрительной ретенции Бентона (оценка зрительно-пространственных функций) между исходным уровнем и завершающим визитом. Тест Бентона является одним из способов исследования зрительно-пространственной памяти и непосредственного зрительного восприятия [26]. Стимульный материал теста представляет собой 10 карточек, на которых изображены геометрические фигуры в различных комбинациях. Каждая из карточек последовательно предъявляется пациенту в течение 10 с, с тем чтобы он ее максимально точно запомнил, а затем воспроизвел изображение на специальном бланке. Результат выполнения теста оценивают по количеству правильно воспроизведенных изображений (чем больше правильных ответов, тем лучше результат) и количеству ошибок.

Критерии безопасности терапии в КИ: лабораторные показатели, параметры ЭКГ и жизненно важных функций, количество и частота нежелательных явлений (НЯ) и их связь с терапией.

Статистический анализ. Размер выборки был рассчитан на основании принятия следующих параметров: критический уровень значимости (вероятность ошибки I рода) — 5,0%, мощность исследования не менее 80%, граница превышающей эффективности (минимальное значимое изменение балла по шкале ADAS-cog) принята за 0,5 балла на основании результатов КИ II фазы, размер плацебо-очищенного эффекта — 2 балла, стандартное отклонение — 4 балла. Таким образом, для итогового анализа необходимо, чтобы не менее 87 пациентов в каждой группе завершили исследование согласно протоколу. Учитывая возможное выбывание пациентов на скрининге и в ходе лечения, было запланировано скринировать и включить в исследование 300 участников (около 100 пациентов в каждой группе). При статистическом анализе доказывались гипотезы о превосходстве препарата Миладеан над плацебо и о превосходстве препарата Миладеан над мемантином. Анализ параметров безопасности проводился для данных по всем пациентам, принявшим участие в исследовании, с использованием пакета прикладных статистических программ R версии 4.0.2, с применением алгоритмов вариационной статистики, учитывающих типы и шкалы измерений каждого показателя [27].

Для количественных показателей было выполнено сравнение групп при помощи однофакторного дисперсионного анализа или критерия Краскела—Уоллиса в зависимости от результатов проверки нормальности распределения данных в группах посредством критерия Шапиро—Уилка и оценки гомоскедастичности с использованием критерия Левене. Для категориальных показателей сравнение групп проводилось при помощи критерия хи-квадрат Пирсона (χ²) или точного критерия Фишера (в зависимости от ожидаемого количества частот в таблицах сопряженности). При применении критерия χ² в случае дихотомических (бинарных) переменных использовалась поправка Йейтса (поправка на непрерывность).

Средний возраст участников 1-й группы составил 58,8±10,7 года, 2-й — 58,8±11,3 года, 3-й — 58,9±11,4 года; длительность ХИМ составила 3,8±3,4, 3,2±2,9 и 3,4±3,8 года соответственно. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями оказались гипертоническая болезнь (41% пациентов в 1-й группе, 47,5% — во 2-й, 49,5% — в 3-й), дислипидемия (11% — в 1-й группе, 12,8% — во 2-й, 14,1% — в 3-й), ишемическая болезнь сердца (6% в 1-й группе, 8,9% — во 2-й, 2% — в 3-й), атеросклероз (4% в 1-й группе, 5% — во 2-й, 6% — в 3-й), ожирение (6% в 1-й группе, 3% — во 2-й, 4% — в 3-й). Вся сопутствующая терапия, применяемая в КИ, не противоречила требованиям протокола. Наиболее распространенными средствами сопутствующей терапии были аторвастатин (15,2; 16,8 и 20,2% в трех группах соответственно), бисопролол (15,1; 7,9 и 15,2% соответственно), ацетилсалициловая кислота (14,0; 14,8 и 16,2% соответственно), эналаприл (8,0; 14,8 и 12,1% соответственно), лозартан (13,2; 6,9 и 12,1% соответственно), индапамид (11,2; 11,9 и 10,1% соответственно), амлодипин (9,5; 9,9 и 11,11% соответственно), а также периндоприл и диуретики (5,3; 13,8 и 10,1% соответственно). Значимых различий в исходных демографических и клинических данных между группами не выявлено (p<0,05).

Среднее снижение суммарного балла по шкале ADAS-cog к моменту завершения терапии по сравнению с исходным уровнем составило 6,1±4,0, 4,7±4,3 и 2,4±3,7 балла в трех группах соответственно (рис. 1). Медианное значение статистически значимо снижалось во всех группах к завершению терапии (p<0,001). Межгрупповое различие между средними изменениями суммарного балла шкалы ADAS-cog в 1-й и 3-й группах составило –1,4 (95% ДИ –2,6; –0,26) балла (p=0,009), во 2-й и 3-й группах — –3,7 (95% ДИ –4,8; –2,6) балла (p<0,05).

Рис. 1. Среднее изменение суммарного балла по шкале ADAS-cog к завершению терапии по сравнению с исходным уровнем.

* — p=0,009 по сравнению с 3-й группой, ** — p<0,05 по сравнению с 3-й группой.

Таким образом, Миладеан и мемантин продемонстрировали значимо более высокую эффективность в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с КН по сравнению с плацебо (p<0,05). Спустя 8 нед терапии в 1-й группе показатели когнитивного функционирования по шкале ADAS-cog значимо улучшились по сравнению с пациентами других групп, причем это улучшение по сравнению со 2-й группой оказалось больше на 23%.

Доля пациентов с улучшением когнитивных функций по шкале ADAS-cog на 1 балл и более составила 96,9% (95% ДИ 91,3—99,4%), 86,7% (95% ДИ 78,4—92,7%) и 64,9% (95% ДИ 54,6—74,4%) в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно (рис. 2). Различия между 1-й и 2-й, а также 1-й и 3-й группами были статистически значимы (p=0,019 и p<0,001 соответственно). Таким образом, по вторичному критерию эффективности улучшение когнитивных функций у больных, получавших Миладеан, было значимо более выраженным, чем у больных, получавших мемантин и плацебо. Спустя 8 нед терапии доля пациентов с улучшением когнитивных функций в 1-й группе превосходила таковую во 2-й группе на 10%.

Рис. 2. Доля (%) пациентов с улучшением когнитивных функций по шкале ADAS-cog на 1 балл и более к завершению терапии.

* — p=0,019 по сравнению со 2-й группой; p<0,001 по сравнению с 3-й группой.

Доля пациентов с улучшением качества сна по шкале PSQI при завершении терапии составила 84,7% (95% ДИ 76,0—91,2%), 64,3% (95% ДИ 53,9—73,7%) и 63,9% (95% ДИ 53,5—73,4%) в трех группах соответственно (рис. 3). Различия между 1-й и 2-й, а также 1-й и 3-й группами были статистически значимы (p=0,002 в обоих случаях). Таким образом, доля пациентов с улучшением качества сна в 1-й группе была значимо больше, чем в 3-й группе, и на 20% больше, чем во 2-й группе.

Рис. 3. Доля (%) пациентов с улучшением качества сна по шкале PSQI к завершению терапии.

* — p=0,002 по сравнению со 2-й и 3-й группами.

Среднее снижение значений индекса PSQI по сравнению с исходными к завершению терапии в 1-й и 3-й группах составило 3,2±2,8 и 1,8±2,9 балла соответственно (p<0,001); во 2-й группе снижение составило 2,2±3,4 балла (p=0,004 при сравнении с показателем в 1-й группе). Таким образом, улучшение качества сна в 1-й группе было значимо более выраженным, чем во 2-й и 3-й группах. Миладеан достоверно улучшал качество сна и превосходил мемантин по выраженности изменения индекса PSQI (на 44%) (рис. 4).

Рис. 4. Среднее изменение суммарного балла по шкале PSQI по сравнению с исходным к завершению терапии.

* — p=0,004 по сравнению со 2-й и 3-й группами p=0,004 по сравнению с группой мемантин и p<0,001 по сравнению с плацебо.

Среднее изменение оценки в тесте Бентона в группах 1 и 3 составило 1,20±1,66 и 0,64±1,69 балла соответственно (p=0,026). Среднее уменьшение количества ошибок в тесте Бентона в 1-й и 3-й группах на завершающем визите составило соответственно 2,12±3,00 и 0,76±2,87 балла (p=0,006). Таким образом, пациенты 1-й группы продемонстрировали значимо лучшие результаты, чем пациенты 3-й группы.

В популяцию для оценки безопасности вошли 100 пациентов 1-й группы, 101 пациент 2-й группы и 99 пациентов 3-й группы. НЯ возникли у 21% пациентов 1-й группы (29 НЯ), у 26,7% пациентов 2-й группы (45 НЯ) и у 21,2% пациентов 3-й группы (31 НЯ). В 1-й группе наиболее частыми НЯ были головная боль (9 случаев у 7% пациентов), сонливость (3 случая у 3% пациентов) и тошнота (3 случая у 3% пациентов). Во 2-й группе наиболее часто отмечались головная боль (5 случаев у 4,95% пациентов), расстройства сна (5 случаев у 4,95% пациентов), сонливость (4 случая у 1,98% пациентов), тошнота (3 случая у 2,97% пациентов), головокружение (3 случая у 2,97% пациентов), чувство тревоги и кошмары (по 2 случая у 1,98% пациентов). В 3-й группе наиболее частыми НЯ были тошнота (3 случая у 3% пациентов), сонливость (2 случая у 2% пациентов), чувство тревоги (2 случая у 2% пациентов). Другие НЯ были единичными. Статистически значимые межгрупповые различия связи НЯ с приемом препаратов и тяжести НЯ отсутствовали (p>0,05). Клинически значимые изменения лабораторных показателей, отклонения жизненно важных показателей и результатов объективных обследований носили единичный характер. Не выявлено негативного лекарственного взаимодействия с препаратами разрешенной сопутствующей терапии (антикоагулянты, антиагреганты, антигипертензивные, антиаритмические, диуретики, статины).

Результаты проведенного исследования показывают, что Миладеан оказывает клинически значимое положительное влияние на когнитивную функцию пациентов с ХИМ. По первичному критерию эффективности Миладеан значимо превосходит плацебо в отношении улучшения когнитивных функций у пациентов с КН на фоне ХИМ: среднее изменение балла по шкале ADAS-cog было наибольшим у больных, получавших Миладеан, по сравнению с другими группами. Величина изменения балла по шкале ADAS-cog (6,1 балла) через 8 нед терапии препаратом Миладеан является не только статистически, но и клинически значимой. Анализ данных литературы по изучению эффектов мемантина у пациентов с сосудистыми и нейродегенеративными КН свидетельствует о том, что на фоне монотерапии изменение по шкале ADAS-cog составляло 1,85 и 1,91 балла соответственно через 24 нед терапии [28].

Динамика других параметров эффективности терапии КН продемонстрировала статистически значимое превосходство препарата Миладеан в сравнении не только с плацебо, но и с мемантином: доля пациентов с улучшением когнитивных функций в группе исследуемого препарата к окончанию терапии значимо превышала таковую в группах больных, получавших мемантин (на 10%) или плацебо (на 32%). Более выраженное влияние препарата Миладеан на когнитивные функции по сравнению с мемантином обусловлено, вероятно, синергией мемантина и мелатонина в отношении нейропротекции, эндотелиопротекции, коррекции нейровоспаления как этапов патогенеза и факторов прогрессии КН. Следствием синергии становится улучшение синаптической передачи и сохранение пула функционально активных нейронов. Результаты проведенного КИ согласуются с данными доклинических исследований, где также была показана большая эффективность Миладеана в отношении улучшения памяти по сравнению с мемантином [15].

В КИ продемонстрировано не только улучшение интегрального показателя общего состояния когнитивных функций по шкале ADAS-cog при приеме Миладеана, но и положительная динамика состояния одного из когнитивных доменов — зрительно-пространственных функций. Пациенты, принимавшие Миладеан, продемонстрировали значимо лучшие результаты при выполнении теста Бентона, чем получавшие плацебо. При сравнении результатов выполнения теста Бентона с данными позитронно-эмиссионной томографии в другом исследовании была показана корреляция показателей теста с выраженностью нейродегенерации и нарушением кортикального метаболизма глюкозы [29]. С учетом этих данных можно предположить, что улучшение результатов выполнения теста Бентона при приеме Миладеана связано с его положительным влиянием на замедление нейродегенерации и нейропротективным действием.

Улучшение когнитивных функций на фоне приема Миладеана сопровождалось положительной динамикой показателей качества сна и увеличением доли пациентов с его улучшением. По этим показателям группа пациентов, получавших Миладеан, значимо превосходила остальные группы более чем на 20%. Известно, что нарушения циркадных ритмов тесно связано с ухудшением состояния КН [30, 31]. Положительное влияние Миладеана на нормализацию ритма «сон — бодрствование» может указывать на способность препарата оказывать положительное действие на механизмы развития КН, связанные с нарушениями сна.

При оценке безопасности лечения статистически значимых различий между препаратами Миладеан, мемантин и плацебо не выявлено, взаимодействия с лекарственными средствами разрешенной терапии не отмечено. Количество НЯ при приеме препарата Миладеан было в 1,5 раза меньше, чем при приеме мемантина. Данные по безопасности препарата Миладеан согласуются с результатами КИ I и II фаз, где продемонстрирована его хорошая переносимость: ни в одном исследовании не отмечено возникновения неожидаемых, тяжелых и серьезных НЯ. Миладеан хорошо переносился пациентами с сопутствующей артериальной гипертонией и ИБС (таких пациентов в исследовании было более 40%) без развития НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Мемантин не оказывает воздействия на рецепторы ГАМК, глицина, а также на дофаминовые, гистаминовые, адренергические рецепторы, не влияет на активность потенциал-зависимых каналов Ca²⁺, Na⁺ и K⁺, не ингибирует hERG-каналы и не вызывает пролонгацию интервала QT в терапевтическом диапазоне доз, что указывает на отсутствие клинически значимых проаритмогенных рисков [32].

Таким образом, нейропротективное, нейротрофическое и противовоспалительное действие Миладеана на основные этапы патогенеза КН, а также его прямое влияние на глутаматергическую синаптическую передачу приводит к доказанному прокогнитивному эффекту в виде улучшения памяти и зрительно-пространственных функций и к значимому клиническому улучшению у пациентов с КН. Показанный в экспериментальных исследованиях эндотелиопротективный эффект мемантина и мелатонина, содержащихся в составе Миладеана, также может положительно влиять на предотвращение развития ишемии как этапа патогенеза КН. Сочетание в одном препарате множества различных патогенетических эффектов позволяет предположить наличие у Миладеана способности замедлять скорость развития КН и стабилизировать состояние пациентов с КН. Уникальная комбинация действующих веществ в составе Миладеана доказанно эффективна и безопасна в терапии пациентов с КН.

Миладеан обладает нейропротективным, противовоспалительным, эндотелиопротективным, нейротрофическим, прокогнитивным и сомногенным эффектами, нормализует циркадный ритм «сон — бодрствование», способствует сохранению жизнеспособного пула функционирующих нейронов. Миладеан эффективен в терапии пациентов с КН по результатам оценки по шкале ADAS-cog: показано снижение общего балла шкалы, статистически значимое по сравнению с плацебо, и увеличение доли пациентов с клинически и статистически значимым улучшением по сравнению с мемантином в монотерапии. Спустя 8 нед терапии доля пациентов с улучшением когнитивных функций в группе Миладеана превосходила таковую в группе мемантина на 10%. Миладеан значимо улучшает зрительно-пространственную функцию по сравнению с плацебо. Миладеан улучшает сон у 85% пациентов с КН, превосходя плацебо и мемантин в монотерапии. Доля пациентов с улучшением сна при приеме Миладеана на 20% больше, чем при приеме мемантина. Миладеан хорошо переносился пациентами, серьезных НЯ и взаимодействия с препаратами базовой терапии не зарегистрировано, что подтверждает благоприятный профиль безопасности препарата и возможность его назначения разным группам пациентов с КН.

Статья подготовлена при поддержке АО «Валента Фарм».

The article was prepared with the support of Valenta Pharm JSC.