Факторы риска развития генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов de novo у пациентов с супратенториальными менингиомами после нейрохирургического лечения

Одной из проблем, влияющей на качество жизни больных с опухолями головного мозга супратенториальной локализации, являются эпилептические приступы [1]. Впервые в жизни возникающие эпилептические приступы (de novo) могут быть как проявлением этого заболевания, так и развиться впоследствии нейрохирургического лечения [2]. Эпилептические приступы, возникшие после операции, разделяют на ранние, развивающиеся в течение первых 7 сут после операции, и поздние, возникающие после этого срока [3].

Менингиома — одно из наиболее часто встречаемых интракраниальных новообразований, гистологически верифицируемое у 37% пациентов с первичной опухолью головного мозга [4]. У 24% больных с супратенториальной менингиомой эпилептические приступы развиваются до операции, а у 9—16% — они впервые возникают после нейрохирургического вмешательства [5—8].

У пациентов с супратенториальными менингиомами достоверно не установлено влияние ранних эпилептических приступов de novo после нейрохирургического вмешательства на течение заболевания [2]. Соответственно для таких больных не существует рекомендаций о необходимости медикаментозной профилактики эпилептических приступов de novo, времени ее проведения [9].

Цель исследования — выявление факторов риска возникновения эпилептических приступов de novo в раннем послеоперационном периоде у пациентов с менингиомами супратенториальной локализации.

Проведено ретроспективное исследование «случай—контроль» в соотношении 3:1. Были изучены 248 историй болезни пациентов с супратенториальной менингиомой, которым было проведено хирургическое удаление новообразования в период с 01.01.17 по 31.12.20 в нейрохирургическом отделении НИИ СП им. Н.В. Склифосовского. Для анализа были отобраны больные, у которых была морфологически подтвержденная впервые установленная менингиома. У 21% пациентов с супратенториальной менингиомой (n=53) при поступлении в стационар в анамнезе упоминались генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы (ГТКП), эти больные были исключены из анализа. Поскольку исследование имело ретроспективный характер, мы не могли гарантировать отсутствие немоторных приступов у больных и учитывали только ГТКП. Пациенты с биопсией новообразования, множественными новообразованиями головного мозга, индексом Карновского ниже 60% до операции из анализа были исключены. Также критерием исключения было отсутствие приема противоэпилептических препаратов до развития эпилептического приступа de novo в раннем послеоперационном периоде.

Критериям включения и исключения удовлетворяли 133 пациента. Из них у 10% (n=14) был зафиксирован впервые в жизни возникший ГТКП в раннем послеоперационном периоде. Эти больные составили основную группу. Среди 14 пациентов основной группы было 13 женщин, возраст Me 62 (95% ДИ/Q₁—Q₃ 57—66) года. Среди оставшихся 119 больных для формирования контрольной группы были отобраны 42 пациента, сопоставимых по возрасту, локализации и объему опухоли с больными основной группы, из них 34 женщины, возраст Me 64 (95% ДИ/Q₁—Q₃ 51,25—69) года.

У всех пациентов проводили оценку клинического состояния, результатов предоперационной, послеоперационной КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением (в течение 24 ч после хирургического лечения), особенностей течения интраоперационного периода, а также длительности и исходов госпитализации. По результатам предоперационной МРТ головного мозга с контрастным усилением были проанализированы такие критерии, как объем и локализация менингиомы, перитуморального отека, наличие или отсутствие в структуре опухоли кальцинатов, кист, кровоизлияний, степень дислокации срединных структур головного мозга и компрессии желудочковой системы. В послеоперационном периоде нами были оценены следующие нейровизуализационные критерии: тотальность резекции менигиомы, объем отека головного мозга, развитие внутричерепных кровоизлияний и их характер, наличие или отсутствие гидроцефалии, а также объем пневмоцефалии. Среди интраоперацонных факторов были оценены степень резекции опухоли по шкале Simpson, методика удаления менингиомы, использование нейронавигационного, ультразвукового, нейрофизиологического контроля, а также длительность оперативного вмешательства, степень кровопотери и интраоперационные эпилептические приступы при условии их развития. Исходы госпитализации анализировались по шкале исходов Глазго и шкале Карновского.

Первичной конечной точкой исследования являлось развитие ГТКП de novo у пациентов с впервые выявленной супратенториальной менингиомой в раннем послеоперационном периоде. Нами проведен анализ различных переменных относительно изучаемого явления для выявления факторов риска возникновения ГТКП de novo.

Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна—Уитни. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполняли с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления <10). В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей вычисляли отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ОШ; 95% ДИ).

Частота ГТКП de novo в нашей выборке составила 10%. Анализ характеристик ГТКП de novo показал, что однократный ГТКП развился у 4 (29%) пациентов, серия — у 10 (71%) (табл. 1). В числе последних у 1 больного был отмечен переход в эпилептический статус. Наиболее часто — у 50% больных — ГТКП de novo возникал в 1-е сутки после хирургического лечения.

Таблица 1. Характеристики больных с ГТКП denovo в раннем послеоперационном периоде после удаления супратенториальной менингиомы

При возникновении ГТКП de novo у пациентов с менингиомой увеличивался период госпитализации за счет удлинения срока лечения в реанимационном отделении. Также увеличивалась длительность искусственной вентиляции легких у больных с ГТКП de novo, среднее количество дней искусственной вентиляции легких увеличивалось с 0 до 1 (p<0,001, U-критерий Манна—Уитни).

После развития ГТКП de novo противоэпилептическая терапия была инициирована у всех пациентов. В настоящее время отсутствуют стандарты лечения больных с ранними эпилептическими приступами de novo после удаления опухолей головного мозга. В связи с этим длительность противоэпилептической терапии определялась в зависимости от предпочтения лечащего врача. Таким образом, при анализе историй болезни было установлено, что 1 пациенту противоэпилептические препараты вводились однократно в момент развития ГТКП de novo, 13 — на протяжении всей дальнейшей госпитализации. На момент выписки из стационара в большинстве случаев — 10 пациентам с ГТКП de novo — был рекомендован длительный прием противоэпилептических препаратов.

При проведении статистического анализа на представленной выборке было выявлено 2 статистически достоверных фактора риска развития ранних ГТКП de novo у пациентов, оперированных по поводу супратенториальной менингиомы: нарастание отека головного мозга по сравнению с предоперационным по данным послеоперационной КТ и геморрагическая трансформация зоны отека-ишемии (табл. 2).

Таблица 2. Роль факторов периоперационного периода в развитии ГТКП denovo у больных менингиомой супрантенториальной локализации

Нами проведена оценка многих периоперационных факторов, среди которых в большинстве случаев не было выявлено статистически значимой связи с возникновением ГТКП de novo. Однако при анализе послеоперационных критериев была установлена более высокая частота развития ГТКП de novo при субтотальном удалении менингиомы по данным послеоперационной КТ по сравнению с тотальным.

Пациентка Ц., 63 лет, была госпитализирована в НИИ СП им. Н.В. Склифосовского для планового нейрохирургического лечения. При поступлении больная предъявляла жалобы на ежедневную головную боль умеренной интенсивности, которая беспокоила ее на протяжении последних 8 мес. Эпилептические приступы в анамнезе отсутствовали. На предоперационной МРТ головного мозга с контрастным усилением (см. рисунок, а, на цв. вклейке) выявлена внемозговая опухоль, компримирующая левую лобную долю головного мозга. Больная была оперирована на 3-и сутки госпитализации, произведено тотальное удаление опухоли (Simpson I). В течение 1-х суток после хирургического лечения развился ГТКП de novo, который имел серийный характер, с полным восстановлением сознания между приступами. На контрольной КТ головного мозга (см. рисунок, б, на цв. вклейке) отмечено нарастание объема отека головного мозга, его геморрагическое пропитывание. Была инициирована противоэпилептическая терапия, которая продолжалась в течение всей госпитализации.

МРТ головного мозга пациентки Ц.

а — предоперационная МРТ головного мозга с контрастным усилением (синей стрелкой указана менингиома, красными — перитуморальный отек); б — послеоперационная КТ головного мозга (синей стрелкой указана геморрагическая трансформация зоны перитуморального отека, красными — зона отека головного мозга).

В настоящее время научное сообщество активно занимается актуальными проблемами нейроонкологии, одной из которых являются эпилептические приступы у больных с супратенториальными внемозговыми опухолями. Изучаются наиболее эффективные методы диагностики, консервативного и хирургического лечения этого состояния, в том числе его фармакорезистентных форм [4, 10]. Цель большинства исследований, посвященных изучению эпилептических приступов при менингиомах головного мозга, заключается в выявлении факторов риска их развития до хирургического лечения, а также в попытках урежения иктальных событий в послеоперационном периоде. Меньшее количество работ затрагивает проблему впервые возникших ранних приступов при хирургическом удалении супратенториальных менингиом. В предыдущих исследованиях большинство авторов не разграничивали иктальные события раннего и позднего послеоперационных периодов.

Среди демографических показателей W. Chen и соавт. [11] выделяют мужской пол как фактор риска развития ранних эпилептических приступов. В других работах не было выявлено влияния пола и возраста на развитие ГТКП de novo после хирургического лечения супратенториальных менингиом [12]. В нашем исследовании не удалось установить связь эпилептических приступов de novo с полом и возрастом пациентов.

Во многих исследованиях, затрагивающих изучение ранних эпилептических приступов, были оценены данные предоперационной нейровизуализации. Ряд авторов в своих работах выделяют конвекситальное расположение менингиомы как фактора риска развития ранних послеоперационных приступов [12, 13]. В других исследованиях отмечается связь между парасагиттальным расположением опухоли и изучаемым осложнением хирургического вмешательства [8, 11, 14]. Ряд авторов [15, 16] выделяют лобно-теменную локализацию новообразования как фактор риска развития приступов de novo. Однако K. Hess и соавт. [17] в своей работе не удалось установить взаимосвязь между локализацией менингиомы и ГТКП de novo. При изучении нами научной литературы по теме исследования была обнаружена работа, в которой указано, что смещение срединных структур по данным предоперационной нейровизуализации также является фактором риска ранних послеоперационных приступов [5]. В двух публикациях диаметр менингиомы >3,5 см был определен как фактор риска развития приступов de novo [13, 18]. B. Brokinkel и соавт. [8] выявлена связь между гетерогенным накоплением контрастного вещества менингиомой, наличием внутриопухолевых кальцификатов и развитием ранних эпилептических приступов. Нами также оценивалось влияние локализации и объема менингиомы, предоперационной и послеоперационной поперечной дислокации головного мозга на развитие ГТКП de novo и статистически достоверной связи между ними выявлено не было. В нашем исследовании была оценена и структура опухоли по данным предоперационной нейровизуализации, включая наличие кальцификатов, кист, кровоизлияний. Нами не установлено статистически достоверной связи между неоднородным строением менингиомы, неравномерным накоплением контрастного вещества новообразованием и развитием ГТКП de novo.

B. Brokinkel и соавт. [8], проанализировав 752 истории болезни пациентов с интракраниальными менингиомами без эпилептических приступов до операции, в числе которых у 9% развились эпилептические приступы de novo в раннем послеоперационном периоде, выявили, что индекс Карновского ниже 80% до операции был фактором риска развития приступов de novo. Нам не удалось установить достоверной связи между баллом по шкале Карновского и изучаемым явлением.

По результатам проведенного нами исследования не выявлено достоверной взаимосвязи степени удаления менингиомы по шкале Simpson и ГТКП de novo, однако отмечено, что эпилептические приступы развивались чаще у больных, у которых по данным послеоперационных КТ головного мозга было выявлено субтотальное удаление опухоли по сравнению с тотальным. Среди интраоперационных факторов B. Chozick и соавт. [15] выделяют субтотальную резекцию как фактор риска развития ранних послеоперационных приступов. Ряд авторов также отмечают тенденцию к повышению вероятности развития приступов de novo у пациентов при субтотальной резекции менингиомы [17, 19]. При анализе послеоперационных критериев нами была установлена более высокая частота развития ГТКП de novo у больных при субтотальном удалении менингиомы по сравнению с тотальным по данным послеоперационной КТ, хотя тенденция не была статистически значимой, что, вероятно, обусловлено малым размером выборки пациентов.

Согласно результатам проведенного нами ретроспективного исследования, ряд изменений, по данным послеоперационной нейровизуализации, выделен как факторы риска развития приступов de novo — геморрагическая трансформация зоны перитуморального отека, а также нарастание объема отека головного мозга по сравнению с предоперационным. Результаты работ нескольких групп авторов подтверждают, что внутричерепное кровоизлияние может провоцировать эпилептические приступы в раннем послеоперационном периоде, но ученые не уточняют его тип (эпидуральное, субдуральное, субарахноидальное, внутримозговое с формированием гематомы или по типу геморрагической трансформации зоны перитуморального отека) [1, 8, 11]. В нашем исследовании был проведен анализ этого критерия.

В настоящее время ряд авторов также относят нарастание объема перифокального отека в послеоперационном периоде к факторам риска возникновения приступов de novo при хирургическом удалении менингиом [11, 20]. Однако K. Hess и соавт. [17] не выявили связь между возникновением ГТКП de novo и увеличением объема отека головного мозга после проведенного хирургического лечения. Развитие гидроцефалии в послеоперационном периоде также индуцирует ранние эпилептические приступы согласно результатам исследований ряда авторов [8, 11, 15]. У анализируемых нами больных этого осложнения не возникало.

Существуют противоречивые данные о взаимосвязи между высокой степенью злокачественности менингиомы и впервые возникшими ранними иктальными событиями в послеоперационном периоде [14—16]. Нами также проводился анализ влияния степени злокачественности менингиомы на вероятность развития приступов de novo, достоверной связи между этими факторами не было выявлено.

Результаты нашего исследования и анализ публикаций выявили противоречивые сведения о факторах риска развития ГТКП de novo при удалении супратенториальных менингиом. Наиболее вероятно они обусловлены ретроспективным характером исследований, малыми выборками, сложностями интерпретаций эпилептических приступов с немоторными проявлениями.

Исследование является ретроспективным, в связи с чем присутствовали ограничения в спектре изучаемых критериев, которые могут являться факторами риска развития приступов de novo у пациентов с супратенториальными менингиомами. В проведенном нами анализе учитывалось развитие только ГТКП, поскольку они являются наиболее инвалидизирующими и клинически значимыми. Кроме этого, в отличие от сенсорных или вегетативных эпилептические приступы с моторными проявлениями хорошо распознаются врачами и пациентами, их всегда упоминают в медицинской документации. Другим ограничением являются малый размер выборки пациентов основной группы и неоднородность контрольной в связи с недостаточно подробным описанием в протоколах МРТ и КТ головного мозга изучаемых нами нейровизуализационных критериев в предоперационном и послеоперационном периодах.

Нами установлены факторы риска развития приступов de novo: нарастание объема отека головного мозга по сравнению с предоперационным, по данным послеоперационной КТ, и развитие геморрагической трансформации отека головного мозга. Риск развития ГТКП de novo наиболее высокий в течение 1-х суток после операции. Чаще всего у больных с ГТКП de novo отмечается серийный характер приступов, что приводит к увеличению продолжительности их нахождения в реанимационном отделении и госпитализации. Необходимо проведение проспективного исследования для определения факторов риска приступов de novo и определения необходимости профилактического лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.