Оптиконейромиелит (ОНМ), или болезнь Девика, — редкое воспалительное заболевание ЦНС, отличное от рассеянного склероза (РС) [1]. Предыдущие диагностические критерии ОНМ требовали наличия неврита зрительного нерва и острого миелита при отсутствии клинических проявлений вне спинного мозга и зрительных нервов. Основным достижением в изучении данного заболевания стало открытие того, что большинство пациентов с ОНМ имеют сывороточные антитела, направленные на аквапорин-4 (AQP4 — иммуноглобулин G (IgG)), которые являются высокоспецифическими для клинически диагностированного ОНМ [2].
Специфичность AQP4-IgG способствовала наблюдениям, которые расширили клинический и нейровизуализационный спектр ОНМ. В 2007 г. был введен термин «заболевания спектра оптиконейромиелита» (ЗСОНМ), чтобы включать AQP4-IgG-серопозитивных пациентов с ограниченными или атипичными формами ОНМ (например, первый эпизод продольного поперечного миелита или двусторонний неврит зрительного нерва), которые имеют высокий риск будущих рецидивов [3].
Термин ЗСОНМ также включает поражения головного мозга, диэнцефалона и ствола мозга, которые развиваются у меньшего числа больных. Сюда также включены серопозитивные пациенты с AQP4-IgG с сопутствующими аутоиммунными расстройствами (например, системная красная волчанка или синдром Шегрена). Наконец, ЗСОНМ потенциально включает пациентов с диагнозом «оптикоспинальный РС», фенотип РС, более распространенный в Азии и отличающийся от западного варианта РС. Критерии диагностики ЗСОНМ достаточно хорошо известны и были определены для трех категорий больных: с наличием антител к AQP4, серонегативных, а также для тех пациентов, у которых определение AQP4-IgG невозможно [4].
Клиническое наблюдение
Под нашим наблюдением находилась больная, которая поступила в неврологическое отделение 02.06.21 с жалобами на слабость и онемение в ногах, периодические задержки мочеиспускания, потерю способности к самостоятельному передвижению, стягивающие боли в области грудной клетки, некоторое нарушение артикуляции, затруднение при самообслуживании.
Анамнез: заболела остро, когда после приема небольшого количества алкоголя возникли тошнота и ощущение общей слабости. Через 2 дня появились неоднократная рвота и повышение температуры тела до 38,0 °C. Через 1 нед рвота прекратилась, однако несколько изменилась речь, возникла выраженная дизартрия. На КТ головного мозга очаговых поражений не выявлено. На КТ органов грудной клетки обнаружена двусторонняя полисегментарная пневмония. Общий анализ крови: л. 20,2·109, палочкоядерные 20%. Биохимический анализ крови: мочевина 9,25 ммоль/л, креатинин 95,4 ммоль/л, C-реактивный белок 179,87 мг/л. Провели дезинтоксикационную терапию, антибиотикотерапию (эмсеф, азитромицин, амписульбин) — без существенного эффекта, субфебрилитет продолжал удерживаться. Через 1 мес от начала заболевания больная госпитализирована в неврологическое отделение. В неврологическом статусе выявлен горизонтальный нистагм при взгляде вправо. Легкая асимметрия лица. Девиация языка вправо, атрофия правой половины языка с периодическими фасцикуляциями. Глоточные рефлексы отсутствуют, выраженная дисфагия, дисфония, дизартрия. Мышечная сила в правых конечностях снижена до 4 баллов, в левых — 5 баллов. Мышечный тонус в конечностях обычный. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук D>S, снижены, с ног рефлексы оживленные. Положительные симптомы Бабинского, Пуссепа с двух сторон. Одиночные фибриллярные подергивания и гипотрофия мышц плечевого пояса справа.
Проведена МРТ головного мозга (16.06.20) (рис. 1): в дорсальных отделах продолговатого мозга выявлен диффузный участок с нечеткими контурами, наибольшим размером до 11×7,5 мм в аксиальной плоскости, вертикальной протяженностью до 18 мм, без перифокального отека и масс-эффекта, характеризирующийся гиперинтенсивным МР-сигналом на T2 и режиме T2 tirm, гипоинтенсивним на T1-взвешенных изображениях. Заключение: обнаруженный участок изменения МР-сигнала в дорсальных отделах продолговатого мозга может соответствовать последствиям острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, не исключается демиелинизация.
Рис. 1. МРТ головного мозга (T2-FLAIR).
Стрелки указывают на очаг демиелинизации в дорсальных отделах продолговатого мозга.
Выставлен диагноз: боковой амиотрофический склероз (БАС), преимущественно бульбарная форма с выраженным бульбарным синдромом, легким правосторонним гемипарезом (смешанным в руке, центральным в ноге), пирамидно-рефлекторной недостаточностью в левой ноге. Ишемический инсульт в вертебрально-базилярной системе по данным МРТ головного мозга от 16.06.20.
Назначено лечение: рилузол, метаболические препараты, антибиотикотерапия.
В домашних условиях больная получала рилузол 2 мес по 1 таблетке 2 раза в день, продолжала питание через зонд. Отметила улучшение, начала самостоятельно глотать примерно через 3 мес.
В марте 2021 г. внезапно на фоне полного здоровья возникло онемение в области живота, боли в грудном отделе позвоночника и ногах, в течение следующих нескольких дней развился глубокий парез ног с невозможностью самостоятельного передвижения и задержка мочеиспускания.
Осмотрена неврологом. Диагноз: очаговый процесс на грудном уровне (миелит?, инсульт?) с нижним центральным парапарезом (выраженным в правой, нерезко выраженным в левой ноге, проводниковыми расстройствами чувствительности с уровня Th10, периодическими нарушениями функции тазовых органов по центральному типу). Восстановительный период ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе (май 2020 г.) с легким бульбарным синдромом.
Проведено лечение: метилпреднизолон по 1000 мг в/в капельно 5 дней, кардиомагнил, аспаркам, омепразол. После лечения самочувствие не улучшилось.
Проведены МРТ грудного отдела позвоночника с контрастированием и МРТ головного мозга.
МРТ грудного отдела позвоночника (08.04.21): в толще спинного мозга на уровне сегментов Th3—Th12, иногда распространяясь на все его поперечное сечение, наблюдается участок неправильной формы, неоднородно повышенного МР-сигнала на T2-взвешенных, T2 tirm, DWI изображениях, с нечеткими границами, неоднородно пониженной интенсивности и T1-взвешенных изображениях, без достоверных признаков ограничения диффузии. На постконтрастных T1-взвешенных последовательностях отмечается неоднородное, неравномерное накопление парамагнетика несколькими фрагментами протяженностью на уровне сегмента Th6—Th11 127 мм и 19 мм на уровне сегмента Th12. Прослеживается слабое, неоднородное повышение сигнала на T2-взвешенных, T2 tirm изображениях, слабоинтенсивное накопление парамагнетика в спинном мозге на уровне C6—Th2 (рис. 2). Заключение: МР-картина миелопатии на уровне сегментов Th3—Th12 и, возможно, C6—Th2, что следует дифференцировать между миелитом и, менее вероятно, но полностью невозможно исключить неопластическое поражение.
Рис. 2. T2 FLAIR МР-картина миелопатии на уровне сегментов Th3—Th12.
МРТ головного мозга (08.04.21): МР-картина участка измененного сигнала в продолговатом мозге, который в сравнении с предыдущими МР-данными от 16.06.20 несколько уменьшилась в размерах.
После проведенного МРТ был назначен азатиоприн по 50 мг 2 раза в день. Через 1 мес больная постепенно отметила улучшение: уменьшение боли, чувствительных расстройств, наросла мышечная сила в ногах.
При поступлении в неврологическое отделение через 3 мес от начала второй экзацербации в неврологическом статусе выявлено: горизонтальный нистагм в обе стороны, больше вправо. Асимметрия носогубных складок. Язык с девиацией вправо, гипотрофия правой половины языка, периодические фасцикуляции. Дисфония. Глоточные рефлексы снижены. Глотание не нарушено. Мышечная сила в руках 5 баллов, в правой ноге снижена до 1—1,5 балла, в левой — до 2—2,5 балла. Сухожильные и периостальные рефлексы с рук живые, S>D, с ног высокие, S>D, отмечаются клонусы стоп. Положительный симптом Бабинского с двух сторон. Расстройства чувствительности по проводниковому типу с уровня Th8 с обеих сторон. Анестезия в стопах. Менингеальные симптомы отсутствуют. Запоры. Периодические задержки мочеиспускания.
Учитывая клинико-параклинические данные (2 атаки с поражением area postrema и продольным поперечным поражением спинного мозга >3 сегментов), с целью уточнения диагноза больной было проведено определение содержания антител к AQP4-IgG. Получен положительный результат.
Выставлен диагноз: ЗСОНМ, рецидивирующее течение с поражением спинного мозга (поперечный миелит на уровне Th3—Th12) с нижним центральным умеренным парапарезом, расстройствами чувствительности по проводниковому типу с уровня Th8, нарушением функции тазовых органов по центральному типу и поражением продолговатого мозга с легким бульбарным синдромом.
Больная прошла курс реабилитационного лечения. Выписана с некоторым улучшением: возможность передвижения с двусторонней поддержкой.
Рекомендовано продолжать патогенетическое лечение: прием азатиоприна 50 мг 2 раза в день; восстановительное и симптоматическое лечение.
Обсуждение
Данный клинический случай демонстрирует определенные трудности в диагностике ЗСОНМ, которое проявилось первой атакой с поражением продолговатого мозга без вовлечения зрительного нерва и спинного мозга. Быстрое развитие грубого бульбарного синдрома с невозможностью глотания и выраженными атрофиями привело к постановке диагноза «бульбарная форма БАС». Однако против диагноза БАС сидельствовали острое начало болезни на фоне повышенной температуры тела, наличие неукротимой рвоты, которая не проходила на фоне лечения, быстрое развитие атрофии языка, наличие очага в продолговатом мозге. Нейровизуализация имеет важное значение для диагностики и исключения диагноза БАС. Обычная МРТ наиболее подходит для выключения болезней, имитирующих БАС, таких как РС или другие воспалительные заболевания, которые проявляются радиологически [5]. При БАС МРТ демонстрирует двустороннюю симметричную гиперинтенсивность на T2 и FLAIR в любом отделе корково-спинномозгового пути (преимущественно от коры), которая распространяется каудально к стволу мозга.
При первой атаке болезни серодиагностика не была проведена, и при отсутствии данных о AQP4-IG статусе критерии для постановки диагноза ЗСОНМ были недостаточными. У больной наступило улучшение без специфической терапии (метилпреднизолон, плазмаферез или внутривенный иммуноглобулин). Регресс неврологической симптоматики на протяжении 3 мес, не характерный для БАС, также должен был послужить причиной для пересмотра диагноза. Следующая атака проявилась выраженным поражением спинного мозга с грубым неврологическим дефицитом. На момент второй атаки данная клиническая картина полностью соответствовала критериям ЗСОНМ, даже без учета AQP4-IG статуса. Приведенный клинический случай демонстрирует, что первичное поражение area postrema при ЗСОНМ ассоциировано со значительным риском развития повторного обострения.
Area postrema является третьей по частоте областью ЦНС после зрительного нерва и спинного мозга, которая поражается при оптикомиелите. Area postrema — сенсорный циркумвентрикулярный орган, расположенный по средней линии в дорсальной области продолговатого мозга, прилегающий к IV желудочку. Area postrema характеризуется отсутствием плотных соединений между сосудистыми эндотелиальными клетками и наличием фенестрированных капилляров [6]. Эти уникальные анатомические особенности способствуют не только высокому кровотоку, но и легкому проникновению антител, в частности, AQP4-IG. Area postrema также получает информацию от внутренних органов и играет ключевую роль в регулировании вегетативных функций, включая желудочно-кишечную и кардиореспираторную функции вместе с ядрами, которые находятся рядом, такими как nucleus tractus solitarius [7]. AQP4 в большом количестве экспрессируется в области area postrema, поэтому часто эта зона является селективной мишенью аутоиммунной атаки [8]. Клинические проявления синдрома area postrema включают безудержную тошноту, рвоту и икоту. В настоящее время неудержимая рвота и икота, вызванные вовлечением area postrema, признаны патогномоничным признаком при нейроиммунологических и демиелинизирующих заболеваниях [9]. Во многих случаях синдром area postrema проявляется как первый клинический симптом ЗСОНМ, что затрудняет раннюю диагностику данного заболевания [10]. Проведенные исследования показали, что при поражении ствола чаще всего среди всех симптомов возникают рвота и икота [11]. Непрерывная икота, тошнота были описаны в 8 из 47 случаев рецидивирующего течения ЗСОНМ, но только в 1 из 130 случаев РС, и быстро проходили при лечении метилпреднизолоном [12]. В недавних исследованиях показано, что большинство пациентов с синдромом поражения area postrema в дебюте ОНМ являются сероположительными [13] и чаще это были женщины [14].
На даном этапе лечение ЗСОНМ включает в себя терапию острой атаки и профилактику рецидивов. При острых приступах стандартным лечением являются высокие дозы внутривенных кортикостероидов, обычно метилпреднизолон (1000 мг/сут на протяжении 3—5 дней) [15]. При плохом ответе возможна эскалация лечения путем увеличения дозы метилпреднизолона до 2000 мг/сут либо назначением плазмафереза или иммуноадсорбции [16].
Профилактика рецидивов при ЗСОНМ важна, поскольку рецидивы могут быть инвалидизирующими с частичным регрессом симптоматики. Современные рекомендации обычно предполагают не менее 5 лет поддерживающей терапии [17]. Для длительного противорецидивного лечения болезни многие клиницисты рассматривают различные иммунодепрессанты как терапию первой линии. Наиболее часто назначаемые методы лечения: низкие дозы оральных кортикостероидов (преднизолон 5—10 мг/сут, азатиоприн 2—3 мг/кг массы тела, микофенолат мофетил 750—3000 мг/сут и ритуксимаб внутривенно 1000 мг сначала дважды с интервалом в 2 нед, после чего каждые 6 мес) [18, 19]. Кортикостероиды обычно назначают вместе с азатиоприном или микофенолат мофетилом на протяжении первых 3—6 мес, чтобы покрыть период времени, который требуется для их полного действия. Другие иммунодепрессанты, которые иногда используются, включают тоцилизумаб, метотрексат, циклофосфамид, митоксантрон, такролимус и циклоспорин, а также внутривенно иммуноглобулины. Значительное снижение активности заболевания показал тоцилизумаб, ингибитор сигнального пути интерлейкина-6, в 2 пилотных исследованиях, которые включали 15 пациентов с высокоактивным ЗСОНМ [20]. В 2019 г. Солирис (екулизумаб — моноклональное антитело, ингибирующее белок комплемента C5), а в 2020 г. Uplinza (инебилизумаб) (гуманизированное моноклональное истощающее B-клетки антитело против CD19) и Enspryng (сатрализумаб) (гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на рецептор интерлейкина-6) были одобрены FDA для лечения ЗСОНМ у взрослых пациентов с положительными антителами к AQP4 [21].
Таким образом, синдром area postrema может возникать как единственное проявление в дебюте ЗСОНМ, что приводит к затруднению постановки диагноза при первой атаке заболевания и несвоевременному назначению адекватного лечения. Отсрочка назначения патогенетической терапии при первой атаке ЗСОНМ ассоциирована с появлением новых обострений и инвалидизацией больных.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.