Прогрессирование при рассеянном склерозе (РС) — постепенное неуклонное нарастание неврологического дефицита/инвалидизации, объективно подтвержденное, без однозначных улучшений. При этом возможны флуктуации и периоды стабилизации [1]. Прогрессирование является характерной чертой прогрессирующих форм РС [1], среди которых выделяют первично-прогрессирующий (ППРС) и вторично-прогрессирующий РС (ВПРС). Диагностика ВПРС, несмотря на опубликованные рекомендации совета экспертов [2], является достаточно непростой задачей в повседневной клинической практике. Во многом это связано с отсутствием четких клинических, нейровизуализационных, иммунологических или патологических критериев для определения времени перехода ремиттирующего РС (РРС) в ВПРС [1, 3]. Не менее актуальной является проблема терапии ВПРС, основной стратегией которой является предотвращение или замедление прогрессирования [2], и эффективность которой наиболее заметна на ранних стадиях ВПРС, когда наибольший вклад в его развитие еще вносят воспалительные механизмы [4]. Лекарственные средства из группы препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС) (интерфероны бета-1b и бета-1a) включены в рекомендации для терапии ВПРС только с обострениями [5, 6], так как продемонстрировали свою эффективность лишь у пациентов с сохраняющейся клинической и радиологической активностью [7—9]. Митоксантрон показал способность уменьшать вероятность достижения точки подтвержденного прогрессирования инвалидизации (ППИ) при ВПРС [10], но его применение ограничено высокими рисками развития серьезных нежелательных явлений, в первую очередь — лейкемии и кардиотоксичности [2], да и эффективность при ВПРС без активности является весьма сомнительной. Использование окрелизумаба при ВПРС с обострениями возможно, но, несмотря на продемонстрированную способность уменьшать риск трансформации РРС в ВПРС [11, 12], данные об его эффективности при ВПРС без обострений отсутствуют [2]. Нет исследований об его способности уменьшать вероятность достижения ППИ у пациентов с ВПРС в отличие от продемонстрированных результатов при ППРС [13]. Натализумаб не продемонстрировал свою эффективность при ВПРС [14].

Эффективность сипонимода в отношении прогрессирования при РС была показана в исследовании EXPAND. Исследование было проведено у больных с ВПРС, которые характеризовались достаточно высоким уровнем инвалидизации и наличием продолжающегося прогрессирования [15]. В EXPAND включали пациентов в возрасте 18—60 лет с подтвержденным диагнозом ВПРС, уровнем инвалидизации по EDSS (Expanded Disability Status Scale) от 3,0 до 6,5 баллов и ППИ в течение 2 лет до включения в исследование. Из них 64% пациентов не имели обострений за последние 2 года и только у 21% были активные Gd+ очаги [15]. В этом исследовании получен достоверный результат по первичной конечной точке — снижению вероятности развития прогрессирования инвалидизации, подтвержденного через 3 месяца на 21% в группе сипонимода по сравнению с плацебо (p=0,013). Также продемонстрированы достоверные результаты по вторичным конечным точкам. В частности, вероятность развития прогрессирования инвалидизации, подтвержденного через 6 месяцев, в группе сипонимода по сравнению с плацебо была меньше на 26% (p=0,0058), средняя частота обострений — на 55% (p<0,0001), количество очагов накопления контрастного вещества на Т1-взвешенном изображении оказалось меньше на 86% (p<0,0001). Скорость атрофии головного мозга замедлялась под влиянием сипонимода по сравнению с плацебо. Межгрупповое различие скорректированных средних значений, обозначающих изменение объема головного мозга (%) от исходного уровня между 12 и 24 месяцами составило 0,15% (p=0,0002) [15].

Таким образом, полученные результаты являются достаточно оптимистичными и позволяют предположить появление новой эффективной молекулы для лечения пациентов с ВПРС. Результаты данного исследования (эффективность и благоприятный профиль безопасности) стали основанием для регистрации сипонимода по показанию ВПРС/активный ВПРС в странах ЕС [16] и США [17]. В РФ сипонимод (Кайендра ®) был зарегистрирован в декабре 2020 года по показанию «для лечения взрослых пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом» [18].

Целью нашего обзора является анализ вероятных причин успешного применения сипонимода у пациентов с ВПРС с позиций особенностей механизма его действия с учетом патофизиологических механизмов, вызывающих прогрессирование.

Механизмы прогрессирования

Аутоиммунное воспаление и нейродегенерация являются основными патофизиологическими механизмами прогрессирования при РС [19]. До сих пор остается дискуссионным вопрос о том, что первично: воспаление является вторичным ответом на дегенеративные изменения в ЦНС или имеется вторичная воспалительная нейродегенерация [19]. В настоящее время достигнут существенный прогресс в понимании механизмов развития аутоиммунного воспаления при РС [2]. К иммунным механизмам, лежащим в основе прогрессирования, относят клональную пролифераци B-лимфоцитов, формирование эктопических фолликулоподобных структур в ЦНС, активацию микроглии, астроцитов, CD8+ цитотоксических T-лимфоцитов [19]. Патогенез нейродегенеративных изменений остается неясным [2]. К обсуждаемым механизмам нейродегенерации и аксональных нарушений относят митохондриальную дисфункцию нейронов, высвобождение ионов железа из поврежденных олигодентроцитов и накопление его в ЦНС, аномальное распределение ионных каналов, глутаматную эксайтотоксичность, накопление кальция в аксонах нейронов, нарушение аксонального транспорта [19]. Особое внимание уделяется утрате миелиновой оболочки нейронами вследствие преобладания процессов демиелинизации над ремиелинизацией на фоне хронического течения воспаления в ЦНС с нарушением в результате трофической функции нейроглии [19].

В развитии прогрессирования при РС важную роль играет образование эктопической лимфоидной ткани в мозговых оболочках [20], формирование так называемого центрального компартментализированного [21] и низкоактивного воспаления (НАВ) [22], протекающего за гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). Для прогрессирующих форм РС характерным является наличие в ЦНС фолликулоподобных структур, содержащих B-лимфоциты (более свойственно ВПРС), менингеальных и периваскулярных агрегатов T- и B-лимфоцитов без формирования фолликулоподобных структур (более характерно для ППРС). В развитии и поддержании НАВ воспаления важное значение имеет микроглия и активированные астроциты [22, 23]. Несомненно, что на темпы прогрессирования оказывает влияние и периферическое воспаление, на которое воздействуют современные ПИТРС (бета-интерфероны, окрелизумаб, митоксантрон), что и объясняет их эффективность при активном ВПРС. В частности, известно, что большая часть процессов созревания B-клеток происходит за пределами ЦНС во вторичной лимфоидной ткани. B-клетки могут свободно перемещаться через тканевой барьер, поддерживая интратекальное воспаление. Эффективная их деплеция за пределами ГЭБ при использовании анти-B-клеточной терапии опосредованно воздействует на их интратекальный пул, ингибируя количество мигрирующих B-лимфоцитов в ЦНС [24]. Однако по данным последних работ именно интратекальное воспаление связано с тяжестью патологического процесса при РС, особенно при его прогрессирующих формах [25, 26]. Некоторыми авторами показано, что, например, анти-CD20-моноклональные антитела плохо проникают в лептоменингеальные очаги [27] и B-клетки внутри герминативных центров третичных лимфоидных органов могут быть устойчивыми к анти-CD20-иммунотерапии [28]. Таким образом, для эффективного его ингибирования при прогрессирующих формах РС требуются препараты, проникающие в ЦНС [26].

Нейродегенерация, по мнению многих исследователей, развивается независимо от воспалительной активности в нервной ткани. Возникающая на ранних этапах РРС потеря аксонов со временем нарастает, постепенно приводя к клиническим проявлениям ВПРС, при котором наблюдается недостаточность компенсаторных механизмов [29]. Однако другая часть авторов склоняется к тому, что нейродегенерация при РС является процессом вторичным, и развивается вследствие протекающей воспалительной демиелинизации, в том числе с вовлечением серого вещества головного мозга [30, 31] и утратой трофической функции нейроглии, а также недостаточной ремиелинизации [32]. По результатам анализа аутопсийного материала пациентов с прогрессирующими формами РС было продемонстрировано, что воспалительная активность в очагах сохраняется, при этом значимо снижены процессы ремиелинизации [32]. Такие механизмы нейродегенерации как митохондриальная дисфункция [33], глутаматная эксайтотоксичность [19], а также синаптопатия [34] при прогрессирующих формах РС также рассматриваются как следствие воспалительно-демиелинизирующих процессов при неполноценном восстановлении миелина.

Таким образом, представляется целесообразным считать, что современные лекарственные средства, используемые в терапии прогрессирующих форм РС и ВПРС, должны не только эффективно подавлять воспалительный процесс вне пределов ЦНС, но и интратекально проникать через ГЭБ. Также важным является способность препарата влиять на ремиелинизацию, что позволяет опосредованно замедлять нейродегенерацию. В настоящий момент лекарственных средств, напрямую влияющих на нейродегенерацию при РС, нет.

Обзор молекулы сипонимода

Сипонимод — селективный модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Селективная модуляция рецепторов представляет собой тип взаимодействия, который имеет различные эффекты в различных тканях. Селективные модуляторы рецепторов могут действовать как агонист в одних и как антагонист в других тканях [35]. Молекула сипонимод создавалась на основе финголимода. В отличие от финголимода сипонимод в основном действует на рецепторы S1P 1 типа (S1PR1) и 5 типа (S1PR5) человека. Селективность препарата в отношении этих рецепторов более чем в 1000 раз превышает селективность в отношении S1PR3 и S1PR2 и более чем в 750 раз — селективность в отношении S1PR4 [36]. При создании сипонимода ставились задачи усиления селективности в отношении S1PR1 и S1PR5, уменьшить воздействие на S1PR3 и сократить период полувыведения [36]. В отличие от финголимода, он не воздействует на S1PR3, тем самым нивелируется провоспалительный эффект, присущий финголимоду. S1PR3 экспрессируются в большом количестве на астроцитах, агонистическое воздействие на которые приводит к выработке цитокинов, способствует развитию и поддержанию воспаления в ЦНС и формированию астроглиоза [23]. В экспериментальных моделях продемонстрировано, что активация S1PR3 способствует увеличению продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ЦОГ-2), увеличивается проницаемость ГЭБ. Например, в опыте на мышах финголимод увеличивал выработку ЦОГ-2 астроцитами через воздействие на S1P3 рецепторы [23]. Сипонимод в отличие от финголимода не является пролекарством, не нуждается в фосфорилировании in vivo для перехода в активную форму, имеет значительно более короткий период полувыведения [36, 37]. В исследовании INFORM у пациентов с ППРС финголимод по сравнению с плацебо не продемонстрировал способность достоверно снижать риск развития подтвержденного усиления инвалидизации [38], что в том числе может быть связано с провоспалительным действием препарата при РС через S1PR3.

Следует отметить, что сипонимод в отличие от финголимода способен оказывать терапевтические эффекты, не вызывая побочных реакций, опосредованных S1PR3 (повышение сосудистого тонуса, потенциально ведущее к развитию артериальной гипертензии, брадикардия, нарушение проводимости в сердце). Согласно исследованиям с подбором доз ни один из режимов не ассоциировался с клинически значимой брадикардией или нарушением проводимости [39].

Сипонимод липофилен и хорошо проникает через ГЭБ [37, 40]. В исследовании EXPAND в ЦСЖ у всех из 5 оцениваемых пациентов с ВПРС были обнаружены значимые концентрации сипонимода [40,41].

Благодаря способности проникать через ГЭБ сипонимод кроме периферических имеет и центральные механизмы действия при РС. Подтверждение центрального эффекта препарата было получено на животных моделях и требует дальнейшего его изучения в исследованиях с участием пациентов [42]. Сипонимод, действуя на S1PR1 на лимфоцитах, приводит к длительной их интернализации (инактивации) и предотвращает выход клеток из лимфатических узлов в кровоток [36]. В результате уменьшается пул активированных лимфоцитов и их количество, проходящих через ГЭБ для участия в аутоиммунно-воспалительном процессе в ткани мозга. Сипонимод оказывает не только периферическое противоспалительное действие, подавляя выход лимфоцитов из лимфатических узлов, но и центральное противовоспалительное действие [36, 37, 43]. Он проникает через ГЭБ и модулирует активность астроглии через S1PR1 на астроцитах и олигодендроглии — через S1PR5 [43], выступая в качестве функционального антагониста 1 типа рецепторов и действуя как агонист рецепторов 5 типа [44]. Воздействие на S1P1 в ЦНС, сенситизация которых при РС повышена, ведет к снижению миграции и пролиферации астроцитов [23]. При модуляции данного типа рецепторов происходит снижение астроглиоза, который является одним из маркеров воспаления в ЦНС, уменьшается активность микроглии. Вышеперечисленные эффекты реализуются независимо от влияния на периферическую иммунную систему [45—47]. Таким образом снижается активность НАВ в ЦНС.

Активация S1PR5 олигодендроцитов влияет на их созревание, выживаемость и способствует ремиелинизации [36, 43]. Модуляция сипонимодом S1PR5 в ЦНС стимулирует восстановительные механизмы ЦНС, включая ремиелинизацию [44]. Перспективы применения S1P —модуляторов в отношении ремиелинизации продемонстрированы в научных публикациях, реализация которых может идти как через 1 тип сфингозиновых рецепторов на поверхности предшественников олигодентроцитов, стимулируя их дифференцировку в зрелые олигодентроциты, так и через 5-й их тип на зрелых олигодентроцитах, стимулируя ремиелинизацию [48]. Установлено, что такая модуляция способна оказывать нейропротективное действие в экспериментальных моделях РС [44]. Возможность модуляторов S1PR [49], в том числе сипонимода [49,50], способствовать ремиелинизации была продемонстрирована на доклинических моделях. Сипонимод усиливал ремиелинизацию в ткани мозжечка мышей после токсической демиелинизации [49], оказывал такое же действие в зрительных нервах [50]. Наличие у сипонимода центральных механизмов влияния на репарацию миелина у пациентов с ВПРС продемонстрировано в клиническом исследовании EXPAND. По данным МРТ-подисследования сипонимод по сравнению с плацебо значимо подавлял снижение индекса переноса намагниченности (англ., MTR) на 24-м месяце лечения. Индекс MTR — предполагаемый маркер изменений плотности миелина в мозге [40,51]. Сипонимод по сравнению с плацебо уменьшал снижение MTR через 24 месяца на 55% (p <0,05) в корковом сером веществе и на 98% — в белом веществе мозга (p <0,05) [40, 51]. Полученные доклинические данные, результаты МР-подисследования в совокупности с данными субанализа результатов исследования EXPAND о способности сипонимода снижать вероятность достижения ППИ в подгруппе пациентов с ВПРС без обострений [52] позволяют с высокой степенью вероятности говорить о способности сипонимода влиять на прогрессирование благодаря улучшению процессов ремиелинизации в ЦНС. Непосредственное влияние сипонимода на нейродегенерацию при РС, как и у других ПИТРС, не является доказанным. В публикациях, в названии которых заявляется о влиянии препарата на нейродегенерацию, делается вывод об опосредованном влиянии сипонимода на нее благодаря противоспалительному и ремиелинизирующему эффектам [44].

Таким образом, сипонимод, являясь функциональным антагонистом S1PR1 и агонистом S1PR5, практически не оказывая влияние на S1PR3 и хорошо проникая через ГЭБ, оказывает периферическое и центральное противовоспалительное действие через S1PR1, а также активирует процессы ремиелинизации через S1PR5. Сипонимод замедляет прогрессирование, влияет на нейродегенеративный процесс по данным МРТ, замедляя скорость нарастания атрофии головного мозга. Препарат не оказывает прямого действия на нейродегенеративный процесс, но опосредованное влияние на него продемонстрировано на экспериментальных моделях. В клиническом исследовании EXPAND у пациентов с ВПРС показал способность влиять на миелинизацию. Регистрация лекарственного средства сипонимод с полимодальным механизмом действия в ЕС, США и РФ открывает новые широкие перспективы в терапии пациентов с ВПРС, особенно в субпопуляции больных с ВПРС без обострений, которые долгое время не имели возможность получать терапию в связи отсутствием зарегистрированных по данному показанию препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.