Настоящая статья продолжает серию исследований, систематизирующих события из истории психофармакотерапии. Ранее нами были обобщены данные из истории трициклических антидепрессантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, мультимодальных серотонинергических антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина и атипичных нейролептиков.

При работе над настоящим исследованием мы в большей степени, чем ранее, столкнулись с проблемой противоречивости взглядов на нейрохимическую активность представителей рассматриваемой группы антидепрессантов и их положение в классификации тимолептиков. Представленный исторический экскурс важен не только с общепознавательной точки зрения, но и с позиции образовательного процесса. В лекционных курсах, учебниках и руководствах информация о психофармакотерапии психических расстройств обычно освещается в «поперечном срезе», т.е. на настоящий момент. Такая подача материала не дает возможности глубоко проанализировать те или иные приводимые факты. Сведения, полученные из истории, т.е. «продольная» оценка, позволяют понять процесс формирования тех рекомендаций по применению психотропных средств, которые существуют в настоящее время, а также рассмотреть суть спорных вопросов психофармакотерапии.

Создание миансерина и его введение в клиническую практику (1966 г. — середина 70-х годов XX века)

Родоначальником группы антидепрессантов, клинические эффекты которых объясняются блокадой адренорецепторов и серотониновых рецепторов, стал миансерин. Это тетрациклическое соединение было синтезировано в 1966 г. W. Burg и другими специалистами из нидерландской фармацевтической компании Organon. Экспериментальным названием миансерина было «Соединение Org GB94». В 1970 г. W. Burg и соавт. [1] представили статью с первыми результатами экспериментального исследования эффектов миансерина, в которой описали его угнетающее действие на ЦНС, не предполагая, что изучаемое ими соединение может обладать антидепрессивной активностью.

Первое сообщение об антидепрессивной активности миансерина появилось в 1969 г. Ирландские врачи, испытывавшие миансерин в качестве соматотропного средства, заметили, что у некоторых больных улучшается настроение. Они даже назвали миансерин «таблеткой хорошего настроения». Именно с этого момента началась история изучения его антидепрессивной активности, или, как позже образно выразился один из сотрудников Organon, «была подготовлена сцена для дальнейшего исследования миансерина в качестве антидепрессанта» [2]. Таким образом, тимолептический эффект миансерина был открыт случайно, подобно тому как это произошло ранее с первыми ингибиторами моноаминоксидазы и трициклическими антидепрессантами (ТЦА).

В 1974 г. на основании результатов экспериментальных и клинических исследований миансерин был зарегистрирован в качестве антидепрессанта в Европе. В 1975 г. он начал применяться в Швейцарии, а в 1976 г. — в Великобритании, а затем стал постепенно завоевывать фармацевтические рынки других стран. В 1978 г. он уже использовался в Австралии. В середине 80-х годов нидерландская фармацевтическая компания Diosynth проводила процедуру получения разрешения на использование миансерина в США. Однако для применения в этой стране он одобрен не был. В России миансерин стал доступен для широкого использования только в начале 90-х годов, т.е. примерно через 15 лет после начала его применения в Европе.

Формирование представления о миансерине как об антидепрессанте и появление данных о его норадреналинергической активности (70-е — 80-е годы XX века)

Появление миансерина поколебало существовавшую в 50-х — 70-х годах концепцию о том, что антидепрессивное действие развивается исключительно за счет блокирования захвата моноаминов или ингибирования МАО, так как было установлено, что он не обладает такими эффектами [3, 4]. Подчеркивая особенности нейрохимической активности, в конце 70-х — начале 80-х годов миансерин стали называть атипичным антидепрессантом или антидепрессантом второго поколения. Сотрудники Organon считали его родоначальником этой группы тимолептиков [2]. Термины «атипичный антидепрессант» и «антидепрессант второго поколения» нередко используются при характеристике миансерина даже в наши дни.

Начиная с середины 70-х годов из различных исследовательских центров стали поступать сообщения о том, что миансерин блокирует пресинаптические α-адренорецепторы в периферических тканях, а с начала 80-х годов — о таком же его эффекте в головном мозге. Серию исследований в этой области провели специалисты швейцарской фармацевтической компании Ciba-Geigy [5, 6]. Одним из основных доказательств тому, что миансерин обладает такой активностью, стали данные о его способности подавлять эффекты клонидина (в 70-х годах уже было известно, что клонидин стимулирует этот тип рецепторов). Подчеркивалось, что в отношении пресинаптических α-адренорецепторов миансерин в десятки и даже сотни раз более активен, чем ТЦА. На стыке 70-х и 80-х годов даже высказывалось предположение, что такое различие может определять бóльшую эффективность лечения больных депрессией миансерином по сравнению с ТЦА [7]. Данные о способности миансерина блокировать пресинаптические α-адренорецепторы быстро получили известность.

После того как в первой половине 70-х годов S. Langer из Института фармакологических исследований в Буэнос-Айресе [8] доказал, что блокада пресинаптических α-адренорецепторов приводит к усилению высвобождения норадреналина в синаптическую щель, механизм развития антидепрессивного эффекта миансерина стал более понятным. Сложилось представление о том, что вызванная миансерином блокада пресинаптических α-адренорецепторов приводит к повышению концентрации норадреналина в синаптической щели за счет активации его выброса. В начале 80-х годов, т.е. после разделения α-адренорецепторов на подтипы, механизм развития антидепрессивного действия миансерина уже стал объясняться его способностью блокировать пресинаптические α₂-адренорецепторы [9].

Хотя результаты исследований, проведенных в начале 70-х годов, не выявили способности миансерина влиять на обратный захват норадреналина, во второй половине 70-х — в 80-х годах в ряде исследований все-таки было установлено, что он угнетает захват норадреналина (но не серотонина и дофамина). Однако в тот период считалось, что у миансерина этот эффект выражен гораздо слабее, чем у ТЦА [9]. Позже, в конце XX века, приводились данные о том, что активность миансерина в отношении белка-переносчика норадреналина лишь в 2 раза слабее, чем активность ТЦА имипрамина, амитриптилина и кломипрамина и примерно сопоставима с активностью ИОЗСН милнаципрана [10]. Однако, несмотря на довольно высокую оценку силы этого нейрохимического эффекта, при описании механизма действия миансерина внимание на нем обычно не акцентировалось.

Изучение связи «антисеротониновой» и норадреналинергической активности миансерина (80-е — 90-е годы XX века)

Данные об «антисеротониновой» активности миансерина, полученные в самых первых исследованиях его фармакологических эффектов [11, 12], вскоре были подкреплены результатами новых исследований. К началу 80-х годов представление об «антисеротониновой» активности миансерина окончательно оформилось в понимание того, что он является антагонистом серотониновых рецепторов [9, 13].

В начале 80-х годов J. Maj [13], работавший в Институте фармакологии Академии наук Польши, предположил, что серотониновые рецепторы, расположенные на терминалях норадреналинергических нейронов, ответственны за регулирование высвобождения норадреналина. Исходя их этих данных, появилось представление, что миансерин, блокируя эти рецепторы, усиливает выделение норадреналина в синаптическую щель [9]. Таким образом, в это время способность миансерина усиливать норадреналинергическую передачу стала объясняться двумя механизмами — блокадой α₂-адренорецепторов и блокадой серотониновых рецепторов, расположенных на терминалях норадреналинергических нейронов. Позже, в середине 80-х годов, были получены противоположные данные — о том, что блокада миансерином пресинаптических серотониновых рецепторов не влияет на процесс активности высвобождения серотонина в синаптическую щель [14].

В 80-х — в первой половине 90-х годов знания об антагонизме миансерина к различным типам серотониновых рецепторов постепенно расширились. Были получены данные о том, что он блокирует 5-HT₁-, 5-HT₂- и 5-НТ₃-рецепторы [15, 16]. После появления в 1994 г. новой номенклатуры серотониновых рецепторов данные о влиянии на них миансерина были уточнены. Было доказано, что миансерин блокирует 5-НТ_2А-рецепторы (до этого обозначались как 5-НТ-рецепторы) и 5-НТ_2С-рецепторы (до этого обозначались как 5-НТ_1С-рецепторы) [17]. Этими нейрохимическими эффектами стали объяснять некоторые особенности клинического действия миансерина. Например, с блокадой 5-НТ₂-рецепторов связывалась редкость возникновения при лечении миансерином нарушений сексуальной функции и возможность его использования для коррекции сексуальной дисфункции, вызванной приемом СИОЗС [18]. С блокадой 5-НТ₂-рецепторов миансерином (а позже миртазапином) связывался эффект «улучшения засыпания и поддержания непрерывности ночного сна» [19].

Появление данных о способности миансерина увеличивать концентрацию внеклеточного серотонина (1983 г. — второе десятилетие XXI века)

В 1973 г. K. Starke и H. Montel [20] из фармакологического института в немецком Эссене предположили, что стимуляция норадреналином α₂-адренорецепторов, расположенных на терминалях серотонинергических нейронов, приводит к угнетению высвобождения в синаптическую щель серотонина. Позже эта гипотеза была доказана экспериментально различными научными коллективами. В России этот вопрос был изучен в середине 90-х годов Т.П. Семеновой и М.К. Тику из Института молекулярной биофизики РАН [21]. Основываясь на указанной гипотезе, в 1983 г. специалисты из Института фармакологии и фармакогнозии в Генуе опубликовали данные о том, что миансерин подавляет процесс ингибирования высвобождения серотонина, вызванный введением экзогенного норадреналина [22]. Иными словами, представленные ими данные могли свидетельствовать о том, что блокада миансерином α₂-адренорецепторов, расположенных на пресинаптических серотонинергических нейронах, приводит к усилению выброса серотонина в синаптическую щель. Итальянские ученые стали пионерами в изучении этого эффекта миансерина. Данные, полученные итальянскими специалистами, не остались незамеченными научным сообществом. В 1987 г. один из исследователей, изучавших вопрос функционирования β-адренергических рецепторов, использовал миансерин в качестве средства, «способствующего высвобождению серотонина из нервных окончаний за счет антагонизма с α₂-адренорецепторами» [23].

Новый виток исследований, посвященных оценке способности миансерина влиять на высвобождение серотонина во внеклеточное пространство за счет блокирования α₂-адренорецепторов, произошел в середине 90-х годов (в этот же период появились первые сообщения о способности миртазапина повышать концентрацию серотонина в синаптической щели). Однако данные, полученные в этот период, оказались противоречивыми. Результаты одних исследований свидетельствовали о том, что миансерин усиливает высвобождение серотонина [24, 25], других — что миансерин не влияет на этот процесс [26]. В 1996 г. сотрудники Organon продемонстрировали, что миансерин, созданный ими в 60-х годах, в отличие от миртазапина, созданного ими в 70-х годах, не влияет на уровень внеклеточного серотонина [27]. После этого изучение способности миансерина активировать серотонинергическую нейротрансмиссию прекратилось на многие годы. Лишь в 2013 г. японские исследователи вновь показали, что введение миансерина (так же как и введение миртазапина) не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина [28].

Создание миртазапина и его введение в клиническую практику (1979 г. — середина 90-х годов XX века)

История создания и введения в клиническую практику миртазапина была менее богата событиями, чем история миансерина. Миртазапин, как и миансерин, был синтезирован специалистами Organon, но в отличие от миансерина он целенаправленно создавался как антидепрессант. Тетрациклическая молекула ORG 3770 (экспериментальное название миртазапина) представляет собой видоизмененную молекулу миансерина — 6-азамиансерин (один из атомов углерода в гетероцикле молекулы миансерина заменен атомом азота).

Миртазапин был известен уже в 1979 г. Первые сообщения о нем появились в широкой научной периодической печати в 1982 г. Одно из них было представлено M. Fink и P. Irwin [29], работавшими в университете Стоуни-Брук (США). Американские ученые изучили ЭЭГ при применении миртазапина и представили клинические исследования, результаты которых свидетельствовали об эффективности миртазапина при депрессии.

Миртазапин был разрешен для лечения больных депрессией в Европе в 1994 г., т.е. через 20 лет после введения в практику миансерина. Сначала это произошло в Нидерландах, а в течение нескольких следующих лет — в других европейских странах. В 1996 г. миртазапин стал доступен для применения в США. Таким образом, его судьба сложилась более удачно, чем миансерина, который в этой стране так и не появился. В тот период интерес к эффектам миртазапина в США был высок. В американских руководствах по психофармакотерапии ему как антидепрессанту с инновационным для этого региона механизмом действия даже специально посвящались отдельные разделы. В 2001 г. миртазапин начал использоваться в Австралии. В России миртазапин стал применяться в конце 90-х годов.

Первые данные о нейрохимической активности миртазапина и его многокомпонентном норадреналинергическом и серотонинергическом действии (80-е — 90-е годы XX века)

Нейрохимический механизм действия миртазапина был изучен быстрее, чем механизм действия миансерина. К моменту появления миртазапина уже сложилось представление о нейрохимической активности родственного ему миансерина, а экспериментальные технологии продвинулись вперед. Эти предпосылки определили то, что перед исследователями, изучавшими миртазапин, не стояли такие сложные вопросы, как перед исследователями, изучавшими миансерин. Во второй половине 80-х годов предполагалось, что антидепрессивный эффект миртазапина развивается благодаря блокаде α₂-адренорецепторов [30]. Считалось, что антагонизм миртазапина к α₂-адренорецепторам, расположенным на терминалях норадреналинергических нейронов, приводит к усилению выброса норадреналина в синаптическую щель.

В середине 90-х годов была высказана точка зрения, подкрепленная результатами экспериментальных исследований, о том, что блокада миртазапином пресинаптических α₂-адренорецепторов, расположенных на терминалях серотонинергических нейронов, приводит к усилению высвобождения в синаптическую щель серотонина [31]. Эти данные легли в основу широко распространившегося в дальнейшем мнения о том, что антидепрессивное действие миртазапина развивается за счет не только стимуляции норадреналинергической системы, но и активации серотонинергической нейротрансмиссии.

В середине 90-х годов активно изучалась способность миртазапина воздействовать на серотониновые рецепторы. Было показано, что он является сильным антагонистом серотониновых 5-НТ_2А-, 5-НТ_2С- и 5-НТ₃-рецепторов [32]. Способность блокировать 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторы в 90-х годах расценивалась как свойство, выгодно отличающее миртазапин от других новых для того периода антидепрессантов. Например, внимание акцентировалось на том, что при применении миртазапина редко развиваются тревога, нарушения сексуальной функции и желудочно-кишечные расстройства — побочные эффекты, связанные со стимуляцией серотонином 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторов и часто наблюдающиеся при терапии некоторыми другими антидепрессантами. В 90-х годах появилось мнение, что блокада миртазапином 5-НТ₂-рецепторов определяет развитие седативного эффекта.

Во второй половине 90-х годов внимание многих исследователей сосредоточилось на оценке способности миртазапина воздействовать на серотониновые 5-НТ_1А-рецепторы. Такой интерес был связан с выдвинутой в тот период гипотезой об участии этого типа рецепторов в реализации антидепрессивной активности тимолептиков. Было установлено, что миртазапин обладает аффинитетом к 5-НТ_1А-рецепторам. Однако в дальнейшем оказалось, что такая его активность очень слаба [33] и поэтому клинически незначима. Активно обсуждался вопрос о способности миртазапина стимулировать (а значит, десенситизировать) 5-НТ_1А-рецепторы непрямым путем за счет усиления выброса серотонина в синаптическую щель [34]. Предполагалось, что в условиях блокады миртазапином серотониновых 5-НТ₂- и 5-НТ₃-рецепторов основной мишенью действия серотонина (учитывая данные о том, что миртазапин активирует его высвобождение в синаптическую щель, т.е. повышает его внеклеточную концентрацию) становятся 5-НТ_1А-рецепторы [35]. Такая концепция определила то, что в конце 90-х годов некоторые исследователи назвали миртазапин антидепрессантом с 5-НТ₁-агонистической и 5-НТ₂- и 5-НТ₃-антагонистической активностью [36].

Дискуссия о нейрохимической активности миртазапина (XXI век)

Результаты, полученные в XXI веке, пошатнули представление о миртазапине как об антидепрессанте, активирующем серотонинергическую нейротрансмиссию. В 2000 г. M. Millan и его коллеги из научно-исследовательского института французской фармацевтической компании Servier [37] представили данные о том, что ни кратковременное, ни длительное применение миртазапина не сопровождается развитием такого эффекта. В 1999 и 2000 гг. H. Bengtsson и другие шведские специалисты из Гетеборгского университета [38] писали: «Неожиданно, но работа в нашей лаборатории не смогла подтвердить способность миртазапина усиливать высвобождение серотонина». Таким образом, результаты этих исследований опровергли данные, полученные в середине 90-х годов сотрудниками Organon. Примечательно, что после появления сообщений M. Millan и соавт. [37] и H. Bengtsson и соавт. [38] изучение способности миртазапина воздействовать на высвобождение серотонина на долгое время было прекращено, а на смену ему пришло новое направление — изучение способности миртазапина воздействовать на высвобождение дофамина. Лишь в 2013 г. японские исследователи вновь показали, что введение миртазапина (и миансерина) не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина [39].

XXI век не внес ясности в вопрос о непрямой способности миртазапина воздействовать на серотониновые 5-НТ_1A-рецепторы. В современных инструкциях по применению фармацевтические компании-производители указывают, что миртазапин стимулирует 5-НТ_1А-рецепторы. Значимость этого эффекта подчеркивается рядом современных психиатров [35]. Однако факт недоказанности способности миртазапина активировать высвобождение серотонина в синаптическую щель разрушает концепцию о его непрямой 5-НТ_1А-агонистической активности. В 2006 г. австралийский исследователь P. Gillman [40], проведя обзорное исследование, представил доказательства того, что убедительные данные об опосредованном влиянии миртазапина на серотониновые 5-НТ_1A-рецепторы отсутствуют.

В XXI веке результаты некоторых исследований неожиданно показали, что миртазапин усиливает выброс дофамина в синаптическую щель. Этот эффект расценивался как вторичный, а его развитие объяснялось по-разному: прямой блокадой α₂-адренорецепторов [41—43], прямой блокадой серотониновых 5-НТ_2А-рецепторов [44], непрямой стимуляцией серотониновых 5-НТ_1А-рецепторов [45]. Идея дофаминергической активности миртазапина была быстро подхвачена многими специалистами и позволила назвать его «антидепрессантом тройного действия». Остается надеяться, что эта концепция выдержит испытание временем.

Нельзя оставить без внимания возникшие в XXI веке разногласия в оценке силы воздействия миртазапина на гистаминовые H₁-рецепторы. Эта способность была продемонстрирована уже в первых экспериментальных исследованиях в 80-х годах. С ней традиционно связывались развивающиеся при приеме миртазапина седативное действие, повышение аппетита и увеличение массы тела. Однако в наши дни выраженность антигистаминового эффекта миртазапина оценивается неоднозначно. Некоторые исследователи называют миртазапин самым сильным антигистаминовым препаратом из всех существующих на мировом рынке [46] и наиболее сильным блокатором Н₁-рецепторов среди всех антидепрессантов [10]. Однако в современных инструкциях по применению миртазапина, выпускаемого различными производителями, мощность его антигистаминового действия оценивается как умеренная. Интересно, что, по мнению некоторых исследователей [46], это свойство миртазапина сознательно преуменьшается компаниями-производителями для ослабления внимания к нежелательным последствиям лечения.

Сравнение нейрохимической активности миансерина и миртазапина (1982—2002 гг.)

Поскольку миансерин и миртазапин оказались почти идентичными по химическому строению, были созданы в одной фармацевтической компании и, как оказалось позже, обладают сходными клиническими эффектами, интерес представляет прямое сравнение их нейрохимической активности. Такие экспериментальные исследования выполнены в 80-х годах XX века — в начале XXI века, хотя были немногочисленными.

В 1982 г. сотрудники Organon опубликовали результаты первого исследования [47]. Было показано, что миансерин и миртазапин примерно с равной силой блокируют α-адренорецепторы и обладают неизбирательным аффинитетом к их пресинаптическому и постсинаптическому пулам. Продемонстрировано, что миансерин и миртазапин не влияют на обратный захват серотонина и дофамина. Установлено, что миансерин в отличие от миртазапина ингибирует обратный захват норадреналина, но исследователи оставили открытым вопрос, в какой степени этот нейрохимический эффект определяет развитие антидепрессивного действия. Было выявлено, что миртазапин примерно в 2 раза более активен в отношении гистаминовых H₁-рецепторов, чем миансерин.

В 1988 г. сотрудники Organon представили результаты нового исследования [30]. Было показано, что миансерин и миртазапин примерно одинаково усиливают высвобождение норадреналина вследствие блокады α₂-адренорецепторов. Выявлено, что миансерин в отличие от миртазапина угнетает обратный захват норадреналина, но авторы предположили, что это нейрохимическое действие не является определяющим при развитии антидепрессивного эффекта. Установлено, что миансерин более активен в отношении серотониновых 5-НТ₂-рецепторов, чем миртазапин. Было показано, что миртазапин является более сильным антагонистом гистаминовых Н₁-рецепторов, чем миансерин.

В 1996—1997 гг. сотрудники Organon вновь вернулись к сравнению профилей нейрохимической активности миансерина и миртазапина. В одном исследовании было показано, что введение миртазапина в отличие от введения миансерина увеличивает концентрации внеклеточного серотонина [27]. Результаты другого исследования [48] позволили объяснить (с позиции сравнения физико-химических свойств молекул), почему миансерин в большей степени, чем миртазапин, ингибирует обратный захват норадреналина.

В 1997 г. исследователи из медицинской школы клиники Майо в США опубликовали новые данные [49]. Их ценность заключалась в том, что в отличие от результатов предыдущих исследований они были получены на материале коры головного мозга человека, а не тканей животных. Их результаты в целом соответствуют результатам, полученным ранее сотрудниками Organon. В 2002 г. специалисты из Гронингенского университета в Нидерландах и датской фармацевтической компании Lundbeck [50] продемонстрировали, что активность миансерина и миртазапина в отношении серотониновых 5-НТ_2А-рецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов сопоставима, а активность миансерина в отношении серотониновых 5-НТ_2С-рецепторов в несколько раз превышает активность миртазапина. Было показано, что миансерин в отличие от миртазапина обладает способностью ингибировать обратный захват норадреналина.

Определение положения миансерина и миртазапина в нейрохимической классификации антидепрессантов (80-е — 90-е годы XX века)

Развитие представлений о положении миансерина и миртазапина в нейрохимической классификации антидепрессантов трудно описать стройной хронологической последовательностью событий. В течение всего периода существования каждый из них причислялся то к одной, то к другой классификационной единице, а оба они то разделялись в различные нейрохимические систематические категории (гораздо чаще), то относились к антидепрессантам одной нейрохимической группы (редко) (табл. 1). Вероятно, такие разногласия были связаны не столько с объективными данными об особенностях нейрохимического действия миансерина и миртазапина на различных этапах истории его изучения, сколько с недостаточной осведомленностью о нем специалистов или даже, возможно, с их заинтересованностью в большей популяризации эффектов одного из этих тимолептиков. Такие разногласия сохраняются до сих пор (несмотря на то что проведенный анализ истории изучения нейрохимической активности миансерина и миртазапина свидетельствует больше о сходстве их нейрохимической активности, чем о различии).

Таблица 1. Точки зрения, высказанные в разное время, на положение миансерина и миртазапина в нейрохимической классификации антидепрессантов

Примечание. + — найдены источники литературы, в которых миансерин или миртазапин относятся в соответствующую группу антидепрессантов; ? — не найдены источники литературы, в которых миансерин или миртазапин относятся в соответствующую группу антидепрессантов.

В 1995 г. нейрофармаколог из Organon T. de Boer [32] впервые назвал миртазапин норадреналинергическим и специфическим серотонинергическим антидепрессантом. В дальнейшем такая характеристика миртазапина получила очень широкое распространение. Этот термин общепринят до сих пор в качестве обозначения отдельной нейрохимической группы антидепрессантов, первым и единственным представителем которой обычно называется миртазапин. Несмотря на то что история изучения способности миртазапина активировать серотонинергическую нейротрансмиссию фактически повторила историю оценки этого эффекта у миансерина, в отличие от миртазапина термин «норадреналинергический и специфический серотонинергический антидепрессант» в отношении миансерина почти не использовался. При анализе литературы удалось найти лишь несколько источников, в которых миансерин (вместе с миртазапином) обозначался бы этим понятием [51—53]. Интересно, что в XXI веке один из исследователей высказал мнение о том, что обозначение миртазапина «широко растиражированным» понятием «норадреналинергический и специфический серотонинергический антидепрессант» неоправданно, так как не существует убедительных доказательств его (так же как и миансерина) способности изменять концентрацию серотонина в синаптической щели [40, 46]. Он обосновал свою точку зрения тем, что первоначальные данные о подобной активности миртазапина, полученные специалистами Organon, в дальнейшем не были подтверждены независимыми от этой фармацевтической компании исследователями.

Во второй половине 90-х годов, учитывая способность миртазапина одновременно воздействовать на норадреналинергическую и серотонинергическую системы, специалисты из Organon и другие исследователи стали называть его «антидепрессантом двойного действия». Они приравнивали профиль его нейрохимической активности к профилю нейрохимической активности ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) венлафаксина [54]. Отношение к миртазапину как антидепрессанту двойного действия сохранилось в XXI веке. В этот период при классификации антидепрессантов он иногда рассматривался в одной группе с антидепрессантами двойного действия — ИОЗСН (венлафаксином, милнаципраном и дулоксетином).

Данные о способности миртазапина активировать дофаминергическую систему (наряду со способностью активировать норадреналинергическую и серотонинергическую системы) позволили некоторым исследователям в XXI веке назвать его «антидепрессантом тройного действия» [44, 55]. Однако те психиатры, которые в первом десятилетии XXI века активно освещали данные о наличии у миртазапина способности стимулировать дофаминергическую систему [55], во втором десятилетии XXI века уже обходили обсуждение этого вопроса [56]. По отношению к миансерину термины «антидепрессант двойного действия» и «антидепрессант тройного действия», видимо, не использовались.

В 1998 г. на симпозиуме «Оценка эффективности антидепрессантов: переэкзаменовка», проходившем в американском городе Phoenix, J. Feighner [57] назвал миртазапин «мультирецепторным антидепрессантом». При классификации тимолептиков он поставил его в один ряд с тразодоном, нефазодоном и, вероятно ошибочно, с бупропионом и венлафаксином. J. Feighner подчеркнул, что такая классификационная характеристика отражает способность перечисленных антидепрессантов прямо воздействовать на рецепторы моноаминов, участвующих в развитии антидепрессивного эффекта (без влияния на гистаминовые и ацетилхолиновые нейрорецепторы, которое сопровождается развитием побочных эффектов). Описание миртазапина как «мультирецепторного антидепрессанта» распространения не получило, хотя в наши дни иногда выделяется смешанная классификационная единица «антидепрессанты, действующие на рецепторные мишени», в которой миртазапин объединяется, например, с тразодоном и агомелатином [58]. Некоторые современные специалисты называют миртазапин «мультимодальным антидепрессантом» [59] или антидепрессантом с «мультифакториальным механизмом активности» [60].

Положение миансерина в нейрохимической классификации тимолептиков на всем протяжении его существования определялось более однозначно, чем положение миртазапина. Акцент (с некоторыми вариациями) делался только на его норадреналинергической активности. Миансерин причислялся к следующим группам: «антидепрессанты со специфическим норадреналинергическим действием» (наряду с вилоксазином и метапрамином, но не с мапротилином) [61, 62]; вероятно, не вполне обоснованно — «селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина» (наряду с мапротилином) [63—65] или «селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина / антагонисты норадреналина» (наряду с мапротилином) [66]; «блокаторы α₂-адренорецепторов» (наряду с сетиптилином) [66—69].

Попытки объединения миансерина и миртазапина в одну нейрохимическую группу (90-е годы XX века — второе десятилетие XXI века)

Несмотря на то что при классификации антидепрессантов большинство исследователей не объединяли миансерин и миртазапин в одну нейрохимическую группу, некоторые специалисты все-таки рассматривали их как соединения, сходные по нейрохимической активности. Некоторые исследователи даже высказывали мнение об отсутствии различий профилей и силы нейрохимической активности миансерина и миртазапина, которые могли бы иметь клиническое значение [40].

Начиная с 80—90-х годов, учитывая представление о том, что антидепрессивный эффект миансерина и миртазапина развивается благодаря их способности блокировать α₂-адренорецепторы, каждый из них в отдельности нередко обозначался термином «блокатор α₂-адренорецепторов» [30, 47, 66, 70]. α₂-адреноблокирующая активность миансерина и миртазапина не раз становилась критерием, по которому они отбирались в одну группу и отделялись от других групп тимолептиков при планировании экспериментальных исследований [27]. Однако обнаружить научные источники, в которых при классификации антидепрессантов миансерин и миртазапин строго объединялись бы в группу «блокаторы α₂-адренорецепторов», не удалось.

С.Н. Мосолов в монографии «Клиническое применение современных антидепрессантов» (1995) [71] описывает миансерин и миртазапин как тимолептики рецепторного действия с одинаковым профилем нейрохимической активности (хотя ошибочно причисляет их к «блокаторам пресинаптического захвата» наряду с ТЦА и СИОЗС). P. Janichak и соавт. (1997) [72] описывают миансерин и миртазапин в одном подразделе, тем самым фактически объединяя их в одну группу.

В очередном издании фундаментального руководства «Клиническая фармакология по Гудману и Гилману» в 2001 г. R. Baldessarini [10] и в 2005 г. S. Montgomery [73] фактически отнесли миансерин и миртазапин в группу блокаторов α₂-, 5-НТ_2А-, 5-НТ_2С- и 5-НТ₃-рецепторов. К.С. Раевский (2001) [74] и М.П. Андрусенко (2005) [75] рассматривают миансерин и миртазапин в группе «антидепрессантов преимущественно с рецепторным действием», подчеркивая, что миансерин стал ее родоначальником. С.Н. Мосолов в отечественном справочнике «Психиатрия» (2010) [76] рассматривает миансерин и миртазапин в группе «антагонисты серотониновых и α₂-адренорецепторов», хотя в разных ее подгруппах.

В 2018 г. авторы российского национального руководства «Психиатрия» объединили миансерин и миртазапин в группу «антагонисты серотониновых и α₂-адренорецепторов», хотя разнесли их в разные подгруппы [77]. Наконец, в этом же году В.Л. Козловский [78] объединил миансерин и миртазапин в группу «антагонисты рецепторов — либераторы высвобождения моноаминов». В конце 2019 г. на сайте Российского общества психиатров был размещен проект клинических рекомендаций по лечению больных с диагнозом «депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство» [53]. Там миансерин и миртазапин, вероятно, впервые в российской истории были отнесены в одну группу — «норадреналинергические и специфические серотонинергические антидепрессанты», что свидетельствует об осознании психиатрами значительного сходства нейрохимической активности обоих тимолептиков. Однако, учитывая спорность данных об их способности стимулировать серотонинергическую систему, данное название не является оптимальным. Приведенное выше название, предложенное В.Л. Козловским, по всей видимости, пока является наиболее удачным из всех предложенных, поскольку наиболее полно и правильно описывает механизм действия обоих антидепрессантов, а также сходство их нейрохимической активности. Его недостатки заключаются в том, что автор не обозначил типы блокируемых рецепторов, не перечислил моноамины, выделение которых усиливается, и не указал на то, что данные об активации высвобождения в синаптическую щель серотонина оспариваются.

Расширение группы стимуляторов высвобождения норадреналина и серотонина — блокаторов α₂-адренорецепторов и 5-НТ>₂-серотониновых рецепторов (80-е годы XX века — первое десятилетие XXI века)

Кроме миансерина и миртазапина были синтезированы другие средства, стимулирующие высвобождение моноаминов и блокирующие α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы. Особенно активно этот процесс протекал в 80-е годы. Некоторые из этих соединений стали применяться в клинической практике для лечения депрессии. Все они имели четырехциклическую структуру и по строению молекул были сходны с родоначальником группы — миансерином.

В первой половине 80-х годов специалисты из Ciba-Geigy создали ряд соединений, структурно схожих с миансерином и миртазапином [79]. Было показано, что профили их нейрохимической активности подобны профилю активности миансерина, а некоторые из них (экспериментальные названия: CGS 11049A и CGS 15413A) даже сильнее блокируют α₂-адренорецепторы. Видимо, в это же время в Ciba-Geigy было синтезировано структурно схожее с миансерином и миртазапином соединение аптазепин (экспериментальное название: CGS 7525A). Было установлено, что он является антагонистом α₂-адренорецепторов и серотониновых 5-НТ₂-рецепторов и не влияет на обратный захват моноаминов [80]. Было показано, что аптазепин обладает обратной агонистической активностью в отношении гистаминовых H₁-рецепторов. В 80-е годы проводились его клинические испытания при лечении больных депрессией. Он был назван антидепрессантом, но в широкой клинической практике никогда не использовался. В настоящее время аптазепин иногда обозначается как норадреналинергический и специфический серотонинергический антидепрессант.

В 80-е годы было синтезировано средство сетиптилин, структурно сходное с миансерином и миртазапином. В его создании и изучении фармакологических эффектов участвовали коллективы фармацевтической компании Organon (экспериментальное название соединения: Org 8282) и японской фармацевтической компании Mochida (Mo-8282). Исследования фармакологических и клинических эффектов сетиптилина проводились в 80-е годы, в основном в японских научных центрах, хотя некоторое участие в этом процессе приняли специалисты из Польши. Было показано, что сетиптилин блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы. Также было установлено, что он подобно миансерину ингибирует обратный захват норадреналина и обладает обратной агонистической активностью по отношению к гистаминовым Н₁-рецепторам [81]. Сетиптилин был зарегистрирован государственными надзорными органами в сфере здравоохранения для применения в качестве антидепрессанта в Японии в 1989 г. В настоящее время в классификациях антидепрессантов его относят в группу либо блокаторов α₂-адренорецепторов, либо «норадреналинергических и специфических серотонинергических антидепрессантов».

В 90-е годы исследователи из австралийского Университета Монаша создали и изучили свойства новых соединений, схожих по строению с миансерином (экспериментальные названия: FCC5 и FCC13). В самом начале XXI века нидерландские ученые из университета Гронингена, специалисты из Lundbeck и немецкой фармацевтической компании Merck KGaA синтезировали и изучили фармакологические эффекты соединения 6-метоксимиансерина [50]. Было показано, что профили нейрохимической активности FCC5, FCC13 и 6-метоксимиансерина схожи с профилями активности миансерина и миртазапина, хотя 6-метоксимиансерин обладает меньшим сродством к α₂-адренорецепторам и гистаминовым Н₁-рецепторам.

В 80-е годы XX века специалисты из Organon показали, что блокада α₂-адренорецепторов происходит благодаря активности правовращающего стереоизомера миртазапина (так же как миансерина) [70]. Были получены данные о том, что правовращающий стереоизомер блокирует серотониновые 5-HT₂-рецепторы, тогда как левовращающий стереоизомер — 5НТ₃-рецепторы. Хотя результаты дальнейших исследований уже не были столь однозначными, интерес к эффектам энантиомеров миртазапина привел к появлению нового лекарственного средства — эсмиртазапина (экспериментальное название: Org 50081) — правовращающего стереоизомера миртазапина. Он был создан сотрудниками Organon, а изучение его действия проводилось при поддержке американской фармацевтической компании Merck & Co. Предполагалось, что благодаря высокой активности в отношении серотониновых 5-НТ_2А-рецепторов и гистаминовых Н₁-рецепторов и короткому периоду полувыведения (примерно в 2 раза короче, чем у миртазапина) эсмиртазапин будет применяться для лечения бессонницы и вазомоторных нарушений (приливов) в период менопаузы. Первые исследования его эффектов в рамках клинических испытаний были проведены в середине первого десятилетия XXI века. В 2010 г. они были приостановлены, но возобновились во втором десятилетии XXI века.

Заключение

История антидепрессантов, тимолептическая активность которых объясняется усилением высвобождения в синаптическую щель норадреналина и (предположительно) серотонина за счет блокады пресинаптических рецепторов, длится более 50 лет. Основные события этой истории разворачивались в странах Западной Европы и США, хотя некоторые из них произошли в Японии, Австралии и Польше. Советские и российские специалисты сыграли небольшую роль в истории этой группы лекарственных средств. В настоящее время в клинической практике применяются три ее представителя — миансерин, миртазапин и сетиптилин, хотя она более многочисленна за счет экспериментальных средств — аптазепина, эсмиртазапина, 5-метоксимиансерина и некоторых других соединений. Для применения в России разрешены два представителя — миансерин и миртазапин.

История изучения нейрохимической активности миансерина и миртазапина более богата событиями, чем антидепрессантов других нейрохимических групп. Это связано с многокомпонентностью и неоднозначностью механизма их действия. Обсуждались различные механизмы развития их тимолептического эффекта: первичная блокада пресинаптических α-адренорецепторов с последующим усилением выброса норадреналина в синаптическую щель, первичная блокада пресинаптических α-адренорецепторов с последующим усилением выброса серотонина в синаптическую щель, первичная блокада пресинаптических серотониновых 5-НТ₂-рецепторов с последующим усилением выброса норадреналина в синаптическую щель и др. Анализ исторических фактов свидетельствует о том, что общее признание получил только эффект первичной блокады пресинаптических α-адренорецепторов с последующим усилением выброса норадреналина в синаптическую щель. Остальные нейрохимические эффекты оспариваются или отвергнуты.

История определения положения миансерина и миртазапина в нейрохимической классификации антидепрессантов отличается непоследовательностью. Различные авторы относили каждый из них в различные группы антидепрессантов: «блокаторы α₂-адренорецепторов», «антидепрессанты со специфическим норадреналинергическим действием», «селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина», «селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина / антагонисты норадреналина», «норадреналинергические и специфические серотонинергические антидепрессанты», «антидепрессанты двойного действия», «антидепрессанты тройного действия», «мультирецепторные антидепрессанты», «мультимодальные антидепрессанты». Порой такое отнесение не было обоснованным с нейрохимических позиций. Миансерин и миртазапин почти никогда не объединялись в одну нейрохимическую группу.

Анализ исторических фактов свидетельствует о рациональности отнесения миансерина, миртазапина, сетиптилина, аптазепина, эсмиртазапина, 5-метоксимиансерина в одну нейрохимическую группу и обозначения ее термином «антидепрессанты — стимуляторы высвобождения норадреналина и (предположительно) серотонина — блокаторы α₂-адренорецепторов и серотониновых 5-НТ₂-рецепторов» (табл. 2). Такое обозначение подчеркивает: 1) сходство механизма развития тимолептической активности этих средств и антидепрессантов других групп — увеличение концентрации моноаминов в синаптической щели (вынесение словосочетания «стимуляторы высвобождения норадреналина и (предположительно) серотонина» на первое место в названии); 2) противоречивость мнений о способности этих средств повышать концентрацию серотонина в синаптической щели (употребление в названии слова «предположительно»); 3) важную, но не определяющую роль в реализации тимолептического действия и других клинических эффектов этих средств блокады α₂-адренорецепторов и серотониновых 5-НТ₂-рецепторов (постановка словосочетания «блокаторы α₂-адренорецепторов и серотониновых 5-НТ₂-рецепторов» на второе место в названии).

Таблица 2. Полученные в разное время данные, касающиеся профиля нейрохимической активности миансерина, миртазапина и сходных с ними по химическому строению соединений

Примечание. Таблица составлена на основании данных из источников литературы, приведенных в основном тексте. Стрелками обозначены: ↓ — блокирующий эффект; ↑ — активирующий эффект. В основной части таблицы: + — эффект присутствует; –* — эффект отсутствует (показано в единственном исследовании, а результатов исследований, свидетельствующих о наличии эффекта, в изученной литературе не найдено); ?/+ — эффект не описан в изученной литературе, но гипотетически можно предположить его наличие; ? — эффект не описан в изученной литературе.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

The author declares no conflicts of interest.