Лобно-височная деменция (ЛВД) — нейродегенеративное заболевание, при котором патологический процесс в ЦНС затрагивает преимущественно области лобных и височных долей. Топическая распространенность нейродегенеративного процесса определяет клиническую картину заболевания, которая представлена несколькими фенотипическими вариантами: вариант с поведенческими нарушениями (пвЛВД) и два варианта с речевыми нарушениями по типу первичной прогрессирующей афазии (ППА) — аграмматический (авППА) и семантический (свППА). Кроме того, в фенотип ЛВД могут входить различные двигательные нарушения: паркинсонизм, тремор, миоклонус, синдром поражения мотонейрона (боковой амиотрофический склероз (БАС)) [1].
Частота встречаемости ЛВД в различных популяциях составляет 1—9 на 100 000 населения (по данным портала orpha.net). По мнению многих исследователей, истинная частота ЛВД неизвестна; считается, что заболевание недостаточно диагностируется, например из-за того, что многие пациенты с поведенческими нарушениями могут находиться под наблюдением психиатров с другим диагнозом [2]. ЛВД, дебютирующая началом до 65 лет, является вторым по частоте нейродегенеративным заболеванием с деменцией после болезни Альцгеймера. Однако манифестация заболевания возможна в более раннем или более позднем возрасте (от 20 до 80 лет).
По патогенезу ЛВД можно отнести к многофакторным заболеваниям, в реализации которых генетическая предрасположенность играет важную роль. Согласно данным литературы [3], семейные случаи этого заболевания могут составлять до 40% всех случаев ЛВД. В настоящее время описано несколько десятков генов, мутации/полиморфизмы в которых приводят к развитию заболевания или ассоциированы с ним [4]. Наиболее часто вовлекаемые гены — C9orf72, MAPT и GRN. Мутации в остальных генах встречаются значительно реже. Самым частым геном, мутации в котором приводят к развитию ЛВД, является C9orf72. Мутация в данном гене представляет собой экспансию гексануклеотидных GGGGCC-повторов в первом интроне с патогенным количеством повторов более 50 (по некоторым данным, более 30) [5]. Классическими фенотипами этого генетического варианта, помимо ЛВД, также являются случаи БАС (преимущественного бульбарная форма) и сочетанные фенотипы ЛВД—БАС [5]. Мутация в гене C9orf72 является второй по частоте генетической причиной БАС в российской популяции после мутаций в гене супероксиддисмутазы (SOD1) [6].
В российской популяции изучались нейропсихологические профили пациентов [7—10], однако генетическая структура ЛВД ранее не оценивалась, поэтому распространенность мутации в гене C9orf72 среди пациентов с ЛВД в нашей стране неизвестна.
Цель исследования — оценить частоту C9orf72-ассоциированной формы ЛВД в российской популяции, изучить особенности клинической картины носителей экспансии GGGGCC-повторов.
Материал и методы
В исследование включены 28 пациентов с диагнозом ЛВД (все — носители русского языка, проживающие на территории европейской части России). В группе ЛВД 53,6% (n=15) составили пациенты с пвЛВД и 46,4% (n=13) — с авППА. Все больные соответствовали действующим диагностическим критериям пвЛВД [11] и авППА [12]. Демографические и клинические характеристики представлены в табл. 1. Пациенты с логопеническим вариантом ППА из данного исследования исключались ввиду частой ассоциации данной патологии с болезнью Альцгеймера.
Таблица 1. Характеристика подгрупп пациентов (общая выборка)
| Параметр | Общая группа ЛВД | Подгруппа пвЛВД | Подгруппа авППА |
| Количество, n (%) | 28 | 15 (53,57%) | 13 (46,43%) |
| Пол, м/ж | 11/17 | 6/9 | 5/8 |
| Возраст дебюта, годы | 62±11 (34—80 лет) | 66±9 (53—80 лет) | 57±11 (34—78 лет) |
| Длительность заболевания*, годы | 4±2 (1—10 лет) | 4±2 (1—10 лет) | 4±2 (1—9 лет) |
| Образование, n (%) | |||
| начальное | 2 (7) | 1 (7) | 1 (8) |
| среднее | 6 (21) | 5 (33) | 1 (8) |
| высшее | 20 (72) | 9 (60) | 11 (84) |
| Отягощенный семейный анамнез, % | 46 | 40 | 54 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — на момент обследования.
У всех пациентов проводились подробный сбор семейного анамнеза, оценка неврологического статуса, нейропсихологическое обследование, оценка данных МРТ головного мозга. Использовались следующие шкалы: Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA), батарея лобной дисфункции (FAB), тест с построением маршрута (Trail-making Test) — часть В, госпитальная шкала депрессии и тревоги (HADS) и шкала функциональной оценки БАС (ALS-FRS-R) для определения степени тяжести болезни мотонейрона.
Протокол ДНК-диагностики. Образцы геномной ДНК выделяли из цельной крови набором Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega, Cat. #A1125, США) согласно стандартному протоколу. Скрининг экспансии GGGGCC-повторов в гене C9orf72 проводили в два этапа. Сначала методом оценки длин фрагментов на генетическом анализаторе ABI Prism 3130 («Applied Biosystems»/«HITACHI») с использованием программного обеспечения GeneMapper v.4.0 («Applied Biosystems», США) анализировали ампликоны, содержащие область GGGGCC-повторов. Для установления поправочного коэффициента в целях точного расчета количества повторов 10 образцов с количеством повторов от 2 до 14 были секвенированы и проанализированы с помощью пакета программ Data Collection Software v.3.0, Sequencing Analysis Software v. 5.2 («Applied Biosystems», США). На втором этапе для всех образцов ДНК, идентифицированных как гомозиготные (определялся только один пик на электрофореграмме), в целях выявления возможного наличия 2-го ампликона с большим количеством повторов применяли метод полимеразной цепной реакции с использованием праймера, специфичного области повторов.
Все пациенты подписывали разрешение на обработку персональных данных и информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр неврологии».
Результаты
В исследованной группе GGGGCC-экспансия в гене C9orf72 обнаружена у 4 пациентов (табл. 2). Таким образом, частота мутаций в гене C9orf72 в общей выборке пациентов с ЛВД составила 14%. Средний возраст дебюта заболевания у данных пациентов 63 года (разброс 55—75 лет). Частота встречаемости среди мужчин составила 18%, среди женщин — 12%. При оценке встречаемости мутации в отдельных подгруппах обнаружено преобладание C9orf72-ассоциированной формы в подгруппе с пвЛВД — 20%, тогда как в подгруппе с авППА встречаемость была меньше — 8%. У большинства пациентов отмечен положительный семейный анамнез. Частота встречаемости мутации среди семейных случаев составила 31%, среди спорадических — 7%. У всех пациентов с экспансией повторов в гене C9orf72 в клинической картине отмечены двигательные нарушения: у 1/2 это был синдром паркинсонизма и у 1/2 — синдром БАС. При этом синдром паркинсонизма отмечен только среди пациентов подгруппы пвЛВД, а БАС — у пациентов обеих подгрупп (пвЛВД и авППА).
Таблица 2. Характеристика пациентов с гексануклеотидной экспансией в гене C9orf72
| Пациенты | Пол | Вариант ЛВД | Двигательные симптомы | Семейный анамнез | Возраст начала (годы) | Длительность заболевания* (годы) |
| 1 | Муж | пвЛВД | Паркинсонизм | Нет | 55 | 11 |
| 2 | Жен | пвЛВД | Паркинсонизм | Есть | 58 | 4 |
| 3 | Жен | авППА | БАС | Есть | 63 | 2 |
| 4 | Муж | пвЛВД | БАС | Есть | 77 | 1 |
Далее приводим клинические описания выявленных случаев заболевания с экспансией GGGGCC-повторов в гене C9orf72.
Пациент 1, 66 лет, образование высшее. При расспросе жалоб самостоятельно не предъявляет. Со слов супруги, отмечается выраженная апатия — безразличие к окружающим, домашним делам и семье, снижение речевой активности, эпизодическое дрожание рук при удержании предметов, общая замедленность. Из анамнеза известно, что впервые легкий постуральный тремор рук появился в молодости, в течение последних 7—10 лет появились эпизоды тремора покоя в правой руке, который изначально существенно не нарушал повседневной активности. Около 6 лет назад появились застывания при ходьбе, трудности в пространственной ориентации. Около 4 лет назад после эпизода повышения артериального давления (АД) до 200/100 мм рт.ст. появились повышенная сонливость, скованность и замедленность движений, усилился тремор рук, снизилась речевая активность. Длительное время наблюдался с диагнозом «прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия». На МРТ головного мозга обнаружено симметричное расширение субарахноидальных пространств лобно-височной области (рис. 1, а). Несмотря на проводимую в дальнейшие 4 года антигипертензивную терапию, лечение антихолинэстеразными препаратами и мемантином, состояние продолжало ухудшаться в виде постепенного нарастания вышеописанных жалоб. В связи с наличием синдрома паркинсонизма в клинической картине пациент в течение 1 года принимал препараты леводопы в суммарной суточной дозе 300 мг/сут с незначительным положительным эффектом в виде уменьшения выраженности тремора, дальнейшее повышение дозы до 450 мг/сут не сопровождалось положительной динамикой. При последующем наблюдении в течение 1 года отмечались нарастание выраженности апатии, однократный эпизод сексуальной расторможенности. Семейный анамнез без особенностей (см. рис. 1, б), однако мать пациента умерла в сравнительно молодом возрасте от несчастного случая, в связи с чем трактовка данных семейного анамнеза затруднена.
Рис. 1. Нейровизуализация и родословная пациента 1.
а — МРТ головного мозга, б — родословная.
Неврологический статус. Пациент апатичен, при обращении отвечает односложно; гипомимия, эпизодически миоклонические подергивания периоральной области, брадилалия, гипофония, легкий постурально-кинетический тремор рук D>S (со слов супруги, эпизодически он бывает значительно выраженным); брадикинезия без декремента амплитуды и скорости при выполнении динамических проб D>S. Походка шаркающая, замедленная, при ходьбе сохраняется тремор рук D>S. Оценка нейропсихологического профиля затруднена ввиду выраженной апатии пациента, требуются дополнительная мотивация и эмоциональное подкрепление. Сюжетную картинку самостоятельно не описывает, хотя может односложно отвечать на наводящие вопросы. Беглость речи значительно снижена. Называние предметов сохранно. Повторение отдельных слов доступно, повторение предложений — нет. Понимание отдельных слов доступно, простые инструкции выполняет правильно. При чтении смысл прочитанного доступен (не отвечает на вопросы, однако имеется некоторое эмоциональное выражение — улыбается при чтении сюжетного рассказа). Письмо без ошибок, необходимо долго мотивировать, чтобы пациент начал писать. При тестировании по шкале FAB — 3 балла. Выполнение Trail-making test, оценка по шкале HADS недоступны.
Таким образом, учитывая наличие у пациента выраженной апатии, эпизода социально неприемлемого поведения, снижение социального интереса и характерной картины по данным нейровизуализации, может быть поставлен диагноз пвЛВД («клинически вероятный» согласно критериям International Consensus Criteria for Behavioral Variant of FTD, FTDC, 2011) [11]. Выявление экспансии повторов в гене C9orf72 повышает диагностическую категорию данного случая до «достоверного» диагноза пвЛВД.
Пациентка 2, 61 года, образование среднее. Направлена на консультацию неврологом по месту жительства с диагнозом «деменция с тельцами Леви». При первичном обращении жалоб самостоятельно не предъявляет, устные вопросы пониманию недоступны. Из анамнеза известно, что около 3 лет назад появилось подволакивание левой ноги, постепенно походка стала более замедленной и шаркающей. Около 1 года назад поставлен диагноз «болезнь Паркинсона», назначены препараты леводопы 375 мг/сут с положительной динамикой в виде облегчения движений. Около 2 лет назад впервые появились когнитивные флюктуации в виде эпизодов возникновения речевых нарушений (переставала понимать обращенную речь) и снижения повседневной активности (апатия, безразличие к окружающим) длительностью от нескольких дней до нескольких недель. На фоне проводимой симптоматической терапии (противопаркинсонические препараты, мемантин, метаболическая терапия) отмечалась положительная динамика в виде улучшения речевой функции и повышения активности (начинала активно понимать обращаемую к ней речь, могла принимать участие в беседе). В течение последних месяцев отмечается нарастание эмоциональной лабильности и раздражительности, появились тревожность и дисфория, снизились аппетит, социальный интерес. При МРТ головного мозга (рис. 2, а) отчетливых признаков атрофии не выявлено, менингиома супраселлярной области диаметром 0,8 см, единичные очаги в обоих полушариях большого мозга сосудистого генеза. Семейный анамнез: брат-близнец, наблюдается с диагнозом «шизофрения», с 30 лет отмечаются поведенческие нарушения; младший брат погиб в возрасте 42 лет в результате несчастного случая (подробные обстоятельства неизвестны), также были отклонения в поведении; подобные изменения поведения были у отца (с какого точно возраста — неизвестно) (см. рис. 2, б).
Рис. 2. Нейровизуализация и родословная пациентки 2.
а — МРТ головного мозга, б — родословная.
Во время первичного обращения при осмотре: словесный контакт затруднен — пациентка практически не понимает обращенную речь, выборочно выполняет только самые простые письменные инструкции. Спонтанная речь сохранна, но говорит невпопад, не отвечая на заданный вопрос. Отмечаются выраженные зрительно-пространственные нарушения и дезориентировка в месте при отсутствии дезориентировки во времени (дату указывает верно). Эпизодически пациентка не узнает дальнюю родственницу, пугается в незнакомом помещении. Легкая гипомимия, легкое повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу D>S, легкий тремор покоя в правой руке с постуральным компонентом, легкая брадикинезия при выполнении динамических проб без декремента амплитуды и скорости D>S, при ходьбе подволакивание правой ноги.
При повторном осмотре через 1 мес отмечалась кардинально другая клиническая картина: пациентка полностью ориентирована и контактна, хорошо понимает обращенную речь и выполняет все инструкции. Предъявляет жалобы на эпизоды повышения АД (что сопровождается тревогой и волнением по этому поводу), общую слабость и неспособность выполнять повседневные дела в прежнем объеме, эпизоды «плохого» самочувствия, когда не понимает обращенную речь. Пациентка эмоционально лабильна (периодически начинает плакать во время беседы). Сохраняются признаки синдрома паркинсонизма прежней степени выраженности. При оценке функции речи — речь грамматически правильная, беглая; при описании картинки смысл доступен не сразу, видит отдельные детали, интерпретирует с подсказкой; понимание отдельных слов и простых предложений сохранно, ошибки при понимании инвертированных конструкций, конструкций родительного падежа; информация об объектах сохранена; чтение и письмо сохранны; при пересказе текста не может удерживать в голове детали, требуются подсказки. Отсутствуют зрительно-пространственные и амнестические нарушения. Оценка по шкале FAB 15 баллов. Выполнение Trail-making test занимает >180 с (при норме до 180 с). Оценка по шкале HADS: тревога — 5 баллов, депрессия — 11 баллов.
Учитывая наличие когнитивных флюктуаций (не связанных с приемом препаратов), синдрома паркинсонизма, нарушений повседневного самообслуживания, может предполагаться диагноз «деменция с тельцами Леви» [13], патоморфологической основой которого являются депозиты альфа-синуклеина в нейронах головного мозга. С другой стороны, снижение повседневной активности и социального интереса, нарушение управляющих функций при отсутствии зрительно-пространственных и амнестических нарушений позволяет поставить диагноз пвЛВД («возможный», согласно критериям International Consensus Criteria for Behavioral Variant of FTD, FTDC, 2011); выявление экспансии повторов в гене C9orf72 повышает диагностическую категорию диагноза до «достоверного» [11]. Известно, что экспансия повторов в гене C9orf72 ассоциирована с депозитами белка TDP-43 (transactive response (TAR) DNA-binding рrotein of 43 kDa) в нейрональных клетках и клетках глии, т.е. приводит к развитию TDP-43 протеинопатии. Таким образом, в данном клиническом случае можно предполагать изолированную TDP-43 протеинопатию с когнитивными флюктуациями или сочетание TDP-43 протеинопатии и альфа-синуклеинопатии.
Пациентка 3, 64 лет, образование высшее. Предъявляет жалобы на изменение речи (стала более замедленной и нечеткой), трудности при попытке сформулировать мысль, периодические сложности в понимании обращенной речи, неловкость в правой руке. Со слов дочери, около 1 года назад появились легкие изменения речи в виде замедленности и нечеткости, которые постепенно прогрессируют (речь стала заметно беднее по содержанию). В течение последних нескольких месяцев стала не всегда правильно понимать обращенную речь, появилась неловкость в правой руке (в связи с чем начала более активно пользоваться левой; сама пациентка утверждает, что в детстве была левшой, переученной впоследствии), стала менее эмоциональной и более безразличной к окружающим. При МРТ головного мозга выявлена выраженная симметричная атрофия лобно-височных долей (рис. 3, а). В связи с подозрением на болезнь двигательного нейрона выполнена игольчатая электронейромиография: признаки поражения нижнего мотонейрона на двух уровнях (продолговатый мозг, шейные сегменты). Семейный анамнез: мать умерла в 75 лет (инфаркт миокарда), отец умер в 65 лет (инфаркт миокарда); у родной сестры с возраста 64 лет появилась слабость в руках и ногах, в течение последующих 6 мес «повисла» голова, умерла в 65 лет (см. рис. 3, б).
Рис. 3. Нейровизуализация и родословная пациентки 3.
а — МРТ головного мозга, б — родословная. ИМ — инфаркт миокарда.
При первичном обращении пациентка полностью ориентирована, на вопросы отвечает по существу. В неврологическом статусе элементы орофациальной апраксии (не может надуть щеки, высунуть надолго язык, посвистеть), признаки поражения верхнего мотонейрона (повышен глоточный рефлекс, дизартрия, мышечный тонус повышен по пирамидному типу в правой ноге, гиперрефлексия D>S, правый ахиллов рефлекс с клоноидным компонентом, кистевой аналог рефлекса Россолимо с двух сторон), признаки поражения нижнего мотонейрона (фасцикуляции в языке, правосторонний гемипарез до 4 баллов, гипотрофии мышц рук). Показатели по шкале ALS-FRS-R 47/48 баллов. При обследовании речи: снижена беглость речи, апраксия речи (речь с запинками, ошибками и искажениями при произношении звуков), нарушение понимания сложных конструкций, сохранно понимание значения отдельных слов и назначение объектов, чтение сохранно. Заметны нарушения управляющих функций (Trail-making test >180 с) при относительно сохранных зрительно-пространственных функциях. При письме отмечаются единичные аграмматизмы. Оценка по шкале MoCA 27 баллов (с изолированными нарушениями в сфере речи). Оценка по шкале FAB 13 баллов. По шкале HADS отсутствие тревоги и депрессии.
При последующем наблюдении в течение 6 мес у пациентки отмечено значительное нарастание бульбарного синдрома с развитием нарушений глотания, потребовавших установки гастростомы, а также значительного нарастания слабости в правых руке и ноге и появления слабости в левых конечностях. При тестировании по шкале ALS-FRS-R 36 баллов.
Таким образом, согласно клиническим данным, описанный случай является примером комплексного заболевания ЛВД—БАС. Ведущим синдромом здесь являются речевые нарушения, что, согласно критериям международного экспертного общества от 2011 г., позволяет поставить пациентке диагноз ППА [12]. Согласно этой же классификации, данный вид речевых нарушений может быть классифицирован как авППА (наличие одного ключевого критерия — апраксии речи и трех поддерживающих критериев — нарушения понимания сложных конструкций, сохранения понимания значения отдельных слов, сохранения понимания назначения объектов). Выявление экспансии повторов в гене C9orf72 повышает диагностическую категорию данного случая до «достоверного» диагноза. Учитывая клиническую картину, данные нейровизуализации и ДНК-диагностики, можно предположить наличие у родной сестры пациентки клиническую картину БАС, несмотря на то, что такой диагноз при жизни установлен не был.
Пациент 4, 78 лет, образование высшее. Предъявляет жалобы на гнусавость голоса, трудности при глотании, проговаривании слов, замедленность походки, снижение массы тела, иногда нарушение понимания обращенной речи. Из анамнеза известно, что около 8 мес назад появились и постепенно прогрессируют гнусавость голоса и трудности при произнесении слов, около 7 мес назад появились трудности при глотании. За прошедшее время похудел примерно на 10 кг (особенно в области рук и ног). Последние 2—3 мес нарастают мышечная слабость и повышенная утомляемость, появилось безразличие к окружающим, домашним делам и семье. При КТ головного мозга обнаружены постинсультные изменения в виде зоны кистозной трансформации вещества головного мозга в правом полушарии. В связи с выявленными изменениями и отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом (артериальная гипертония, перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность) нарушения речи изначально расценивались как последствия нарушения мозгового кровообращения. При последующем выполнении МРТ головного мозга выявлены выраженный лейкоареоз, множественные постишемические лакуны, очаг глиоза в лобной доле справа, симметричная негрубая атрофия полушарий большого мозга (рис. 4, а). В связи с подозрением на болезнь мотонейрона выполнена игольчатая электронейромиография: признаки поражения нижнего мотонейрона на шейном и поясничном уровнях (исследование m. mentalis не проводилось). Семейный анамнез: у матери с возраста 70 лет отмечалась забывчивость, часто «убегала» из дома, наблюдалась психиатром (см. рис. 4, б).
Рис. 4. Нейровизуализация и родословная пациента 4.
а — МРТ головного мозга, б — родословная.
При осмотре пациент ориентирован правильно, критика в своему состоянию снижена. Несколько расторможен, эпизодически импульсивен. Отмечаются признаки поражения верхнего мотонейрона (гиперрефлексия, патологические кистевые и стопные знаки, повышенные небный и глоточный рефлексы, псевдобульбарный синдром), признаки поражения нижнего мотонейрона (генерализованные фасцикуляции, фасцикуляции мышц языка, гипотрофии мышц ног и рук), экстрапирамидная симптоматика в виде эпизодов тремора головы по типу «нет-нет». Шкала ALS-FRS-R — 39 баллов. При нейропсихологическом обследовании отмечается снижение темпа психической деятельности и внимания, быстрая утомляемость, легкая отвлекаемость, нарушение управляющих функций (Trail-making test >180 с), идеомоторная и динамическая апраксия в руках. При обследовании речевой функции отмечаются трудности при понимании сложных инструкций, персеверации, эхолалии. Понимание отдельных слов и простых инструкций сохранно. Беглость речи резко снижена. Наблюдаются трудности при интерпретации сюжетной картинки, апраксия речи и орофациальная апраксия (не может нахмуриться, надуть щеки, высунуть язык). Чтение сохранно, смысл прочитанного понимает. Нарушен счет. Автоматизированное письмо без ошибок, при письме под диктовку параграфии (особенно при написании длинных редко употребляемых слов). Оценка по шкале MoCA 13 баллов, FAB 11 баллов. Оценка по шкале HADS недоступна.
В течение последующих нескольких недель у пациента отмечено значительное нарастание выраженности дыхательных нарушений, потребовавших проведения дыхательной поддержки.
Таким образом, согласно результатам изучения клинической картины и обследований, у пациента имеется синдром поражения верхнего и нижнего мотонейронов на всех уровнях, согласно критериям El Escorial возможно поставить диагноз «достоверный БАС». Учитывая характерные когнитивные и эмоционально-личностные нарушения (импульсивность, инертность, речевые стереотипии, нарушение управляющих функций и относительная сохранность эпизодической памяти и зрительно-пространственных навыков, речевые нарушения) и наличие отягощенного семейного анамнеза, наиболее вероятно сочетание с ЛВД (поведенческий вариант). Выявление экспансии повторов в гене C9orf72 повышает диагностическую категорию данного случая до «достоверного» диагноза.
Обсуждение
Экспансия гексануклеотидных повторов в гене C9orf72 является наиболее частой генетической причиной ЛВД и БАС в европейской популяции. Частота встречаемости экспансии в нашей общей выборке российских пациентов с ЛВД составила 14%, среди семейных случаев — 31%, среди спорадических — 7%. Эти данные в целом согласуются с результатами подобных исследований в других популяциях, где частота мутации среди семейных случаев составляет 3—48%, среди спорадических — 2—23%, а при сочетании ЛВД с БАС — 10—88% [14, 15].
Возраст дебюта ЛВД у большинства пациентов был до 65 лет, что также согласуется с данными литературы [16]. Продолжительность заболевания, как правило, четко коррелирует с клиническим вариантом. При наличии изолированного диагноза БАС средняя выживаемость составляет 3—96 мес [17—19], при наличии диагноза ЛВД — 1—22 года [5, 20, 21]. Согласно представленным наблюдениям, у пациентов с комбинированным диагнозом (ЛВД—БАС) отмечается более «злокачественное» течение заболевания. В обоих случаях отмечена бульбарная форма БАС, что является наиболее характерным клиническим вариантом для данной генетической формы болезни [14].
По данным литературы [20], экспансия GGGGCC-повторов в гене C9orf72 встречается чаще всего при пвЛВД, реже у пациентов с авППА и свППА. Наши собственные результаты согласуются с этими данными: частота при пвЛВД составила в российской популяции 20%, при авППА — 8%.
Наличие синдрома паркинсонизма среди носителей экспансии повторов в гене C9orf72 не является редкостью, по разным данным он наблюдается у 14—35% таких пациентов [20, 22]. Чаще всего паркинсонизм при ЛВД характеризуется акинетико-ригидным синдромом без тремора покоя, нечувствительным к леводопе; паркинсонизм может быть дебютом заболевания. Однако в наших случаях у носителей экспансии повторов в гене C9orf72 паркинсонизм характеризовался наличием асимметричного тремора покоя рук в обоих случаях, при этом в 1 случае (пациент 1) отмечался небольшой эффект от терапии леводопой на ранних стадиях. Наличие асимметричного паркинсонизма в дебюте заболевания в обоих случаях могло привести к первоначальной постановке диагноза болезни Паркинсона.
Необычным в данной серии случаев является наличие когнитивных флюктуаций у пациентки 2, как правило, нехарактерных для ЛВД [8, 9]. Когнитивные флюктуации в описанном случае никогда не были связаны с обострением каких-либо соматических заболеваний, наличием инфекционных заболеваний и другими причинами, которые бы могли приводить к декомпенсации состояния. Данный феномен является типичным симптомом деменции с тельцами Леви; в нескольких исследованиях на сериях патоморфологически подтвержденных случаев деменции с тельцами Леви показано отсутствие носительства мутации в гене C9orf72 при данном заболевании [23, 24]. Однако в недавнем исследовании на серии патоморфологически подтвержденных случаев лобно-височной долевой дегенерации из 126 случаев в 7 была выявлена сопутствующая деменция с тельцами Леви, 1 из которых был ассоциирован с экспансией повторов в гене C9orf72 [25]. Кроме этого, в одной из недавних работ [26] также представлено описание клинического случая сочетания деменции с тельцами Леви и пвЛВД, ассоциированного с экспансией повторов в гене C9orf72.
Следует отметить, что в 2 из 4 представленных случаев у носителей мутации в гене C9orf72 наблюдался отягощенный сердечно-сосудистый анамнез с изменением вещества головного мозга сосудистого характера по данным нейровизуализации, что может маскировать проявления нейродегенеративного процесса и является причиной развития деменции смешанного типа (сосудистой и нейродегенеративной).
Правильная постановка клинического диагноза и своевременное выявление генетического дефекта в отягощенных семьях являются важными для обнаружения асимптомных носителей мутации в свете новых терапевтических подходов. Так, в настоящее время ведется ряд исследований по разработке таргетной терапии для носителей экспансии в гене C9orf72, в том числе на основе применения антисмысловых олигонуклеотидов [27].
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ — грант №19-015-00533\19.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.