- Издательство «Медиа Сфера»
Вальпроевая кислота (ВК) и ее производные в настоящее время являются одними из самых широко распространенных противоэпилептических препаратов (ПЭП) [1—6] и в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (International League Against Epilepsy, ILAE) и ведущих экспертов в эпилептологии применяются в качестве препаратов выбора при лечении генерализованных и фокальных эпилепсий [2, 7—9]. ВК — препарат с множественным механизмом действия, в основе которого лежит ГАМКергический, обеспечивающий усиление процессов ингибирования эпилептиформной активности в ЦНС [2, 10].
В подавляющем большинстве исследований по оценке эффективности ПЭП используется целый ряд преимущественно клинических показателей: эффективность, переносимость, длительность удержания на лечении [11, 12]. Очень важные, существенно дополняющие клинические данные могут быть получены также при электроэнцефалографическом (ЭЭГ) исследовании [13, 14]. По мнению ряда нейрофизиологов, ЭЭГ может быть использована в качестве раннего предиктора положительного/неблагоприятного эффекта проводимой терапии [15]. Вместе с тем клиническое улучшение у пациентов на фоне терапии ПЭП не всегда сопровождается улучшением ЭЭГ-паттерна [16], не всегда наблюдается взаимосвязь изменений на ЭЭГ и клинической картины [17]. При анализе динамики ЭЭГ на фоне проводимого лечения проводится преимущественно качественная оценка графоэлементов (спайки, острые волны и другие эпилептиформные феномены), в то время как количественные показатели ЭЭГ-активности в межприступный период (индекс эпилептиформной активности — ИЭА) изучены значительно меньше [15, 16]. Однако, по мнению признанного авторитета в области нейрофизиологии Л.Р. Зенкова [14], количественная оценка показателей ЭЭГ в межприступном периоде может явиться дополнительным объективным фактором оценки эффективности проводимой противоэпилептической терапии. Подбор адекватного ПЭП и его дозы, а также своевременная смена неэффективного препарата — существенные факторы результативности противоэпилептической терапии [18].
Цель исследования — оценить динамику ИЭА как показателя эффективности и переносимости терапии препаратами ВК у пациентов с впервые выявленной эпилепсией.
Материал и методы
В исследование включены 93 пациента, из них 27 с фокальной (ФЭ) и 66 с идиопатической/генетической генерализованной (ИГЭ) эпилепсией, 55 (59,1%) мужчин и 38 (40,9%) женщин. Возраст пациентов был от 14 лет до 71 года (средний возраст 26,31±12,6 года). Эпилептическими синдромами из группы ИГЭ были абсансная эпилепсия у 34 (47,5%) пациентов, эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами пробуждения у 23 (36,7%), юношеская миоклоническая эпилепсия у 9 (15,8%). ФЭ была представлена преимущественно височной и лобной эпилепсией — у 10 (40,8%) и 15 (51,8%) пациентов соответственно, значительно реже теменной — у 2 (7,4%).
Критерии включения: 1) впервые выявленная эпилепсия; 2) приверженность лечению; 3) информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения: 1) неподтвержденный диагноз эпилепсии и неэпилептические приступы; 2) идиопатические и возраст-зависимые ФЭ; 3) отсутствие эпилептических приступов — медикаментозная/спонтанная ремиссия; 4) тяжелая соматическая патология, декомпенсация хронических заболеваний; 5) беременность и лактация; 6) коморбидность по соматической и психической патологии; 7) отказ от участия в исследовании.
Диагноз устанавливали на основании типа приступов, критериев эпилептического синдрома, современного определения самого заболевания в соответствии с рекомендациями Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2017) [19].
Клинико-неврологическое обследование осуществляли по общепринятой схеме с детальным анализом соматического и неврологического статуса и подробным сбором анамнеза у пациентов и их родственников. Исходно и в последующем проводили клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи. Лекарственный фармакомониторинг с оценкой уровня ВК в крови выполняли при титровании препарата через 1 мес терапии либо при смене схемы терапии в связи с ее неэффективностью, а также при возникновении побочных эффектов от ВК. Исследовали концентрацию до приема препарата и через 2—2,5 ч после приема очередной утренней дозы ВК.
Частота приступов
Единичные/крайне редкие приступы (1 раз в 6 мес) регистрировали у 23 (24,7%) пациентов, редкие (1 раз в 2—3 мес) — у 28 (30,1%), частые (1—4 раза в месяц) — у 31 (33,3%) и очень частые (≥4 раз в месяц) — у 11 (11,8%) пациентов. Распределение частоты приступов в зависимости от формы эпилепсии представлено в табл. 1. При ИГЭ крайне редкие и редкие приступы встречались значимо чаще, чем при ФЭ (p<0,05), тогда как частые и очень частые приступы чаще наблюдали у пациентов с ФЭ (p<0,05).
Таблица 1. Частота приступов на первом визите при ФЭ и ИГЭ
| Частота приступов | ФЭ (n=27) | ИГЭ (n=66) |
| Крайне редкие | — | 23 (34,9%)* |
| Редкие | 3 (11,1%) | 25 (37,9%)* |
| Частые | 16 (59,3%) | 15 (22,7%)* |
| Очень частые | 8 (29,6%) | 3 (4,5%)* |
| Всего | 27 (100%) | 66 (100%) |
Примечание. * — значимые различия между ФЭ и ИГЭ, p<0,05.
Была оценена кратность приступов: одиночные приступы наблюдали у 11 (40,7%) пациентов с ФЭ и 57 (86,4%) с ИГЭ, повторные (двукратные) — у 9 (33,3%) пациентов с ФЭ и 5 (7,6%) с ИГЭ, серийные — у 6 (22,3%) пациентов с ФЭ и 2 (3,0%) с ИГЭ, в виде эпилептического статуса — у 1 (3,7%) пациента с ФЭ и 2 (3,0%) с ИГЭ.
При подборе дозы ВК использовали терапевтическую тактику, представленную в табл. 2 [1].
Таблица 2. Терапевтическая тактика ведения пациентов с эпилепсией
| Обстоятельства | Терапевтическая тактика |
| Отсутствие как контроля над приступами, так и проявлений токсичности | Повышение дозы ПЭП |
| Отсутствие контроля над приступами при максимально толерантной дозе | Снижение дозы и добавление второго препарата, оценка эффективности при комбинации до отказа от первого препарата |
| Неприемлемые дозозависимые побочные эффекты | Быстрая замена |
Все пациенты были разделены на две подгруппы в соответствии с суточной дозой ВК: до 20 мг/кг (n=63; 67,7%) и более 20 мг/кг (n=30; 32,3%).
При каждом посещении проводили видео-ЭЭГ-мониторинг длительностью от 4 до 24 ч с монтажом электродов по международной системе «10—20», с дополнительным ЭКГ-электродом. В период бодрствования оценивали доминирующий ритм, показатели альфа-, бета-, тета- и дельта-активности, регионального замедления в тета-, дельта- диапазоне. Во время сна оценивали наличие/отсутствие фаз и стадий сна, физиологических паттернов сна. Кроме того, проводили анализ фокальной, диффузной и генерализованной эпилептиформной активности в бодрствовании до сна, во время сна, после сна и во время фрагментарных пробуждений с оценкой как конкретных показателей, так и усредненного количественного ИЭА, который рассчитывали по следующей формуле:
Также оценивали суммарный ИЭА, представляющий сумму ИЭА, полученных в периоды бодрствования до и после сна, во время сна и фрагментарных пробуждений.
Длительность исследования составила 12 мес, в течение которых было 5 визитов: 1-й — установление диагноза и согласие пациента начать противоэпилептическую терапию; 2-й визит был через 1 мес от приема стартовой до насыщающей дозы ПЭП-терапии; 3-й визит — через 2 мес от начала ПЭП-терапии; 4-й визит — через 6 мес от начала терапии; 5-й визит — через 12 мес от начала терапии. При необходимости смены терапии по причине недостаточной эффективности или возникновения побочных эффектов проводили внеочередное посещение врача.
Эффективность терапии оценивали по показателю отсутствия приступов, снижения их частоты более 50% (респондеры) и менее 50% (недостаточный эффект).
Нежелательные явления (НЯ) подразделяли на переносимые, которые корригировались варьированием дозы ВК либо назначением дополнительных лекарственных средств, и «серьезные» — непереносимые, потребовавшие замены ВК. НЯ оценивали по шкале «Оценка побочных эффектов при лечении противоэпилептическими препаратами» (SIDAED), которая включает 10 категорий/46 пунктов. Данная шкала включает наличие общих симптомов со стороны ЦНС, поведенческих нарушений (повышенная раздражительность), симптомов депрессии, когнитивных нарушений, двигательных расстройств/нарушений координации, нарушений со стороны зрения, головной боли, косметических и дерматологических проявлений, жалоб со стороны желудочно-кишечной системы, сексуальной функции и менструации. До 20 баллов, как правило, отмечены переносимые НЯ, более 20 баллов — непереносимые [20].
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программного обеспечения SPSS 23.0, Statistica 8.0 для Windows («Stat Soft Inc.», США). Описательная статистика для качественных учетных признаков представлена в виде абсолютных значений, процентных долей и 95% доверительных интервалов данных процентных долей. Сравнение значимости различий количественных учетных признаков между группами проводили с помощью критерия Манна—Уитни, а сравнение значимости различий качественных учетных признаков — с помощью критерия χ2. Различия считали статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.
Результаты
ИЭА на фоне терапии ВК
Значения ИЭА представлены в табл. 3. Как следует из ее данных, максимально высокий ИЭА отмечен до начала лечения ВК как в подгруппе пациентов с ФЭ, так и при ИГЭ. У пациентов с ИГЭ суммарный ИЭА (52,8±7,8) был достоверно выше, а в бодрствовании до сна (3,4±0,8) и во сне (4,3±0,8) — достоверно ниже, чем у пациентов с ФЭ, при которой данные индексы составили 27,1±5,5 (p=0,027), 10,5±5,5 (p=0,003) и 8,9±3,7 (p=0,046) соответственно.
Таблица 3. ИЭА на фоне проводимой терапии ВК
| ИЭА | 1-й визит | 2-й визит | 3-й визит | 4-й визит | 5-й визит |
| Все пациенты (n=93) | |||||
| Усредненный | 11,34±4,6 4,6 [2,1; 10,9] | 1,9±1,4* 1,4 [0,7; 1,8] | 1,6±1,1 1,1 [0,4; 1,7] | 0,9±0,8 0,8 [0; 1,4] | 0,7±0,7 0,7 [0; 1,2] |
| Суммарный | 45,3±30,3 20,35 [11,4; 50,2] | 12,3±2,3* 4,2 [1,6; 10,6] | 10,9±1,8 4,0 [0,7; 13,3] | 6,6±1,4 1,5 [0; 5,8] | 4,4±0,8 1,4 [0; 5,2] |
| До сна | 5,0±1,0 2,5 [0,4; 5,9] | 1,4±0,4* 0 [0; 0] | 1,0±0,4 0 [0; 0] | 0,4±0,2 0 [0; 0] | 0,07±0,06 0 [0; 0] |
| Сон | 4,7±0,7 12,5 [0; 28,6] | 1,8±0,2* 0 [0; 0] | 1,5±0,2 0 [0; 2,1] | 1,2±0,2 0 [0; 0] | 0,9±0,1 0 [0; 0] |
| При фрагментарных пробуждениях | 20,7±3,1 12,5 [0; 28,6] | 4,9±1,5* 0 [0; 0] | 4,4±1,1 0 [0; 2,1] | 3,2±0,9 0 [0; 0] | 2,2±0,7 0 [0; 0] |
| После сна | 14,5±1,9 10,0 [3,3; 16,1] | 4,2±0,7* 1,3 [0; 5,2] | 4,0±0,8 0 [0; 4,7] | 1,9±0,8 0 [0; 0,6] | 1,2±0,2 0 [0; 1,0] |
| ИГЭ (n=66) | |||||
| Усредненный | 11,8±5,4 4,6 [2,1; 10,6] | 2,3±0,5* 1,4 [0,8; 2,7] | 2,1±0,5 1,42 [0,4; 2,2] | 1,2±0,2 0,8 [0; 1,9] | 0,8±0,1 0,74 [03; 1,3] |
| Суммарный | 52,8±7,8# 37,6 [16,8; 79,5] | 19,1±4,1* # 8,6 [3,7; 27,4] | 15,8±3,9# 7,7 [1,0; 20,2] | 13,4±3,5# 2,8 [0; 18,4] | 6,5±1,5 3,6 [0,7; 8,2] |
| До сна | 3,4±0,8# 2,4 [1,0; 4,5] | 1,3±0,5* 0 [0; 0,95] | 1,9±1,1 0 [0; 0] | 0,7±0,4 0 [0; 0] | — |
| Сон | 4,3±0,8# 2,5 [1,4; 5,5] | 1,9±0,4* 1,1 [0; 2,26] | 1,5±0,3 1,1 [0; 2,25] | 1,4±0,4 0,9 [0; 1,9] | 1,0±0,2 0,7 [0; 1,4] |
| При фрагментарных пробуждениях | 23,1±3,8 20,0 [7,9; 27,6] | 8,9±2,4* # 0 [0; 13,3] | 6,1±2,1# 0 [0; 10,3] | 7,0±2,3 0 [0; 12,5] | 3,3±1,3 0 [0; 0,83] |
| После сна | 19,9±3,7 11,9 [3,9; 28,3] | 7,1±1,5* # 3,9 [0,9; 10,5] | 6,2±1,9# 2,6 [0; 6,7] | 4,2±2,0# 0 [0; 3,9] | 2,1±0,5 0 [0; 3,8] |
| ФЭ (n=27) | |||||
| Усредненный | 10,7±4,5 5,8 [2,6; 10,9] | 2,0±0,6* 1,6 [0,9; 2,4] | 1,5±0,5 1,35 [0; 1,8] | 0,9±0,2 0,94 [0; 1,7] | 0,9±0,2 0,94 [0; 1,2] |
| Суммарный | 27,1±5,5 12,38 [7,4; 46,5] | 7,1±2,4* 2,45 [1,35; 10,9] | 6,9±2,4 2,8 [0; 9,8] | 5,4±6,2 3,0 [1,2; 8,1] | 7,0±3,1 1,58 [0; 9,0] |
| До сна | 10,5±5,5 3,7 [0,8; 12,1] | 1,9±1,0* 0 [0; 1,9] | 1,0±0,9 0 [0; 0] | 0,6±0,3 0 [0; 1,1] | — |
| Сон | 8,9±3,7 4,5 [2,3; 9,7] | 2,0±0,5* 1,8 [0,96; 2,7] | 1,5±0,4 1,4 [0; 2,1] | 1,3±0,3 1,6 [0; 2,1] | 1,1±0,3 1,2 [0; 1,6] |
| При фрагментарных пробуждениях | 26,5±15,9 2,5 [0; 25,0] | 0,4±0,3* 0 [0; 0] | 2,1±1,5 0 [0;0,6] | 3,0±1,6 0 [0; 5,4] | 5,3±3,2 0 [0; 3,6] |
| После сна | 14,5±6,8 7,6 [0; 17,6] | 2,8±1,1* 0 [0; 4,7] | 2,3±1,0 0 [0; 3,7] | 0,5±0,4 0 [0; 0] | 0,6±0,5 0 [0; 0] |
Примечание. Результаты представлены в виде: первая строка (M±m) — среднее значение ± стандартная ошибка средней; вторая строка — нижний и верхний квартили [25%/75%]. *— p<0,05 — по сравнению с 1-м визитом; #— p<0,05 — значимые различия между группами ИГЭ и ФЭ в сходные периоды наблюдения.
Через 1 мес после начала терапии ВК усредненный и суммарный индексы уменьшились более чем в 5 раз (!) также в обеих подгруппах пациентов и продолжали плавно понижаться к минимальным значениям через 12 мес терапии (рис. 1). Суммарный ИЭА через 1 мес терапии был выше у пациентов с ИГЭ (p=0,048). Также через 1 и 3 мес терапии у пациентов с ИГЭ были выявлены достоверно более высокие ИЭА во время фрагментарных пробуждений (p=0,049 и p=0,024 через 1 и 3 мес соответственно) и после сна (p=0,047 и p=0,007 через 1 и 3 мес соответственно). Различий по индексам через 6 и 12 мес для ИЭА во время фрагментарных пробуждений (p=0,550 и р=0,261 через 6 и 12 мес соответственно) и для ИЭА после сна (p=0,071 и р=0,145 через 6 и 12 мес соответственно) выявлено не было (см. табл. 3). Полученные данные позволяют предполагать патогномоничность высокого ИЭА во время фрагментарных пробуждений и после сна при ИГЭ на начальном этапе (1—3 мес) ее терапии препаратами ВК.
Рис. 1. Динамика ИЭА у наблюдавшихся больных
Не было выявлено статистически значимых различий по ИЭА среди пациентов, получающих лечение ВК, в зависимости от дозировки препарата: при дозе ВК менее 20 мг/кг/сут суммарный ИЭА составил 38,0±4,5, а в дозировке более 20 мг/кг/сут — 60,6±15,3 (p=0,267). ИЭА также значимо не отличался в зависимости от возраста пациентов: у подростков в возрасте от 14 до 18 лет суммарный ИЭА был 51,5±7,1, а у взрослых — 41,4±8,4 (p=0,200).
Значимые различия в зависимости от формы эпилепсии были выявлены только через 1 мес лечения — ИЭА был выше у пациентов с ИГЭ (p=0,048). Через 3, 6 и 12 мес терапии различий по показателю усредненного ИЭА между пациентами с ФЭ и ИГЭ выявлено не было (см. рис. 1). Усредненный ИЭА к 12-му месяцу терапии в сравнении с визитом на фоне приема ВК в течение 1 мес снижался более чем в 2 раза вне зависимости от формы эпилепсии; а по сравнению с исходным ИЭА — более чем в 5 раз.
Динамика частоты приступов отражала эффективность проводимой терапии на каждом визите. Пациентов с очень редкими приступами включали в анализ через 3 мес после обращения, а с крайне редкими эпилептическими приступами — через 6 мес (табл. 4).
Таблица 4. Изменение частоты приступов на фоне терапии
| Частота приступов | Дозировка ВП, мг/сут | 2-й визит | 3-й визит | 4-й визит | 5-й визит | ||||
| ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | ||
| Отсутствие приступов | <20 | 1 (4,2%) | — | 4 (14,8%) | 19 (44,2%) | 6 (22,2%) | 40 (60,6%) | 8 (29,7%) | 42 (63,6%) |
| >20 | 1 (4,2%) | — | 3 (11,1%) | 9 (20,9%) | 3 (11,1%) | 14 (21,2%) | 4 (14,8%) | 15 (22,8%) | |
| Снижение частоты приступов на 50% и более | <20 | 11 (45,8%) | 11 (64,7%) | 10 (37,1%) | 8 (18,6%) | 11 (40,8%) | 5 (7,6%) | 9 (33,3%) | 3 (4,5%) |
| >20 | 5 (20,8%) | 5 (29,4%) | 5 (18,5%) | 6 (14,0%) | 6 (22,2%) | 6 (9,1%) | 5 (18,5%) | 5 (7,6%) | |
| Снижение частоты до 50% (недостаточный эффект) | <20 | 3 (12,5%) | — | 3 (11,1%) | 1 (2,3%) | — | 1 (1,5%) | — | 1 (1,5%) |
| >20 | 3 (12,5%) | — | 2 (7,4%) | — | 1 (3,7%) | — | 1 (3,7%) | — | |
| Увеличение частоты и/или утяжеление, или появление нового типа приступов | <20 | — | 1 (5,9%) | — | — | — | — | — | — |
| Всего | 24 (100%) | 17 (100%) | 27 (100%) | 43 (100%) | 27 (100%) | 66 (100%) | 27 (100%) | 66 (100%) | |
Примечание. Меньшее суммарное число пациентов через 1 и 3 мес терапии было связано с тем, что пациентов с очень редкими приступами анализировали, начиная с 6-го месяца лечения.
В обеих группах за период наблюдения на фоне приема препаратов ВК отмечено отсутствие приступов у 69 (74,2%) пациентов: у 12 (44,4%) с ФЭ и 57 (86,4%) с ИГЭ; снижение частоты приступов на 50% и более у 22 (23,7%) пациентов: у 14 (51,9%) при ФЭ и у 8 (12,1%) при ИГЭ; снижение частоты приступов менее чем на 50% в 2 (2,1%) случаях: по 1 случаю при ФЭ (3,7%) и ИГЭ (1,5%) соответственно (рис. 2).
Рис. 2. Динамика частоты приступов у обследованных пациентов.
В группе пациентов с ФЭ и недостаточным эффектом от проводимой терапии (снижение частоты приступов менее чем на 50%) суммарный ИЭА через 1 мес после начала лечения составил 20,4±15,5, что было статистически значимо выше, чем у пациентов с ФЭ, у которых приступы отсутствовали (10,5±7,6; p=0,042), или у пациентов, ответивших на лечение, у которых частота приступов снизилась более чем на 50% (5,8±1,7; p<0,001).
В группе пациентов с ИГЭ со снижением частоты приступов на 50% и более суммарный ИЭА оказался равным 18,2±4,5, что также было статистически значимо выше по сравнению с ИЭА у пациентов с отсутствием приступов (6,9±3,3; p<0,001).
Показатель «удержания на монотерапии» ВК за период наблюдения (в течение 1 года) составил 85% (n=79), из которых при ИГЭ — 92,4% (n=61) и при ФЭ — 66,6% (n=18). Во всех случаях доза ВК была средней терапевтической с достаточными концентрациями препарата в крови.
Основную коррекцию терапии проводили через 1 мес, а к 6-му месяцу терапию подобрали всем пациентам (табл. 5).
Таблица 5. Изменение схемы терапии у обследованных пациентов
| Терапевтическая тактика | 2-й визит | 3-й визит | 4-й визит | 5-й визит | ||||
| ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | ФЭ | ИГЭ | |
| Без изменения терапии | 20 (74,1%) | 62 (93,9%) | 18 (66,7%) | 63 (95,5%) | 24 (88,9%) | 65 (98,5%) | 26 (96,3%) | 66 (100%) |
| Увеличение дозы основного препарата | 3 (11,1%) | 1 (1,5%) | 4 (14,8%) | — | — | — | — | — |
| Смена препарата (монотерапия) | 2 (7,4%) | — | 4 (14,8%) | — | 3 (11,1%) | — | — | — |
| Снижение дозы основного препарата и/или добавление второго препарата | 2 (7,4%) | 3 (4,5%) | 1 (3,7%) | 3 (4,5%) | — | 1 (1,5%) | 1 (3,7%) | — |
| Всего | 27 (100%) | 66 (100%) | 27 (100%) | 66 (100%) | 27 (100%) | 66 (100%) | 27 (100%) | 66 (100%) |
Переносимые НЯ при применении ВК наблюдали в единичных случаях вне зависимости от принимаемой дозы ПЭП и корректировали ее снижением.
Непереносимые НЯ отмечены со стороны ЦНС в виде поведенческих нарушений, двигательных расстройств, нарушений координации; со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспептических явлений; в нескольких случаях наблюдали повышение массы тела и в 1 наблюдении — кожную сыпь. Наличие непереносимых НЯ потребовало замены ВК на другой препарат. Непереносимые НЯ через 1 мес наблюдали у 3 (3,2%) пациентов с ФЭ, из них у 1 пациента доза была менее 20 мг/кг/сут и у 2 — более 20 мг/кг/сут; через 3 мес — у 6 (6,5%) пациентов (у 4 с ФЭ и 2 с ИГЭ), из которых у 2 доза ВК была менее 20 мг/кг/сут и у 4 — более 20 мг/кг/сут; через 6 мес — у 3 (3,2%) пациентов с ФЭ, из них у 1 дозировка ВК была менее 20 мг/кг/сут и у 2 — более 20 мг/кг/сут. Через 12 мес терапии ни у одного пациента НЯ не отмечены. Также оказалось, что у пациентов с ФЭ и НЯ (>20 баллов), развившихся через 1 мес после лечения, суммарный ИЭА был достоверно выше, чем у тех, у кого их не было: 34,3±11,3 и 11,6±2,2 соответственно (p<0,001), что требует дальнейшего изучения для оценки его прогностической значимости как одного из возможных маркеров вероятности развития НЯ.
При титровании дозы ПЭП через 1 мес после начала лечения всем пациентам проводили лекарственный мониторинг ВК. Вне зависимости от формы эпилепсии среди пациентов с суточной дозировкой менее 20 мг/кг/сут фоновая концентрация ВК составляла 67,8±7,3 мкг/мл, а через 2 ч после приема утренней дозы — 75,4±8,4 мкг/мл. У пациентов, получавших ВК в дозировке более 20 мг/кг/сут, концентрация препарата была значимо выше как до, так и после приема и составила 75,4±10,7 и 83,2±12,1 мкг/мл соответственно (p<0,001). Концентрация ВК была достаточной и достоверно не отличалась в группе пациентов с отсутствием приступов при недостаточном эффекте и при фармакодинамической аггравации. Попытка выявить корреляционную связь концентрации ВК и ИЭА в отдельных группах пациентов по показателю эффективности терапии и НЯ оказалась безуспешной. Также не было выявлено статистически значимых различий по ИЭА среди пациентов, получающих лечение ВК, в зависимости от дозировки препарата, что, вероятнее всего, может быть обусловлено индивидуальными фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями.
Обсуждение
Согласно данным Кохрановского обзора 2017 г., ВК остается препаратом первого выбора при лечении генерализованных и фокальных приступов. Отмечается большая эффективность препарата у пациентов с этой патологией по сравнению с терапией карбамазепином, топираматом и фенобарбиталом [21]. Полученные данные в настоящем исследовании убедительно подтверждают это: медикаментозная ремиссия к концу 1-го года у пациентов с впервые выявленной эпилепсией была достигнута в 74,2% случаев и оказалась существенно более высокой при ИГЭ (86,4%), чем при ФЭ (44,4%). В целом же эффективность и переносимость терапии ВК при ИГЭ и ФЭ на протяжении 1-го года наблюдения была сопоставима с показателями предыдущих исследований [22—24].
При проведении терапии ВК в обеих подгруппах (ФЭ+ИГЭ) отсутствие приступов отмечено у 69 (74,2%) пациентов, снижение частоты приступов на 50% и более — у 22 (23,7%), менее чем на 50% — у 2 (2,1%). При этом у пациентов с ФЭ данные показатели составили 44,4, 51,9 и 3,7%, а с ИГЭ — 86,4, 12,1 и 1,5% соответственно.
Показатель «удержания на монотерапии» ВК за период наблюдения (в течение 1 года) составил 85% (79 пациентов), из которых при ИГЭ 92,4% (61 пациент) и при ФЭ 66,6% (18 пациентов) что согласуется с данными большинства публикаций [2, 12, 22—27]. Во всех случаях доза ВК была средней терапевтической с достаточными концентрациями препарата в крови.
Фармакодинамическая аггравация в виде учащения приступов была отмечена всего у 1 пациента с генерализованной формой эпилепсии через 1 мес после начала лечения. Соответственно ВК продолжает оставаться одним из ПЭП с минимальной фармакодинамической аггравацией при ФЭ и ИГЭ. Имеющиеся данные литературы [23, 28] указывают, что даже при правильно назначенном лечении может отмечаться учащение или аггравация приступов, причины возникновения которых на сегодняшний день недостаточно изучены.
Частота НЯ, оцененных по шкале SIDAED, в нашем исследовании была незначительной. Данная шкала нам кажется более всеобъемлющей, отражает изменения со стороны множества систем организма в сравнении широко применяемой с 1995 г. шкалой «Ливерпульский профиль побочных эффектов» и другими имеющимися шкалами по оценке побочных эффектов при приме ПЭП [29]. Оказалось, что у пациентов с ФЭ с непереносимыми НЯ, развившимися через 1 мес после лечения, суммарный ИЭА был достоверно выше, чем у тех, у кого их не было: 34,3±11,3 и 11,6±2,2 соответственно (p<0,001), что наряду с клиническими проявлениями и фармакогенетическими исследованиями [12] может оказаться прогностическим маркером и иметь практическое применение.
У пациентов с ИГЭ через 1 мес терапии НЯ выявлено не было, а через 3 мес — только у 2 пациентов, у которых суммарный ИЭА был выше до начала лечения, по сравнению с пациентами, у которых НЯ выявлено не было (38,6±8,4 и 15,2±6,3). Полученные данные требуют дальнейшего изучения для оценки прогностической значимости суммарного ИЭА как одного из возможных маркеров вероятности развития НЯ.
ИЭА оказался удачным дополнительным объективным показателем эффективности проводимой терапии ВК как при ФЭ, так и при ИГЭ. При стандартном рутинном ЭЭГ-исследовании (20 мин безартефактной записи) обычно наблюдается значительное снижение ИЭА преимущественно при ИГЭ и в меньшей степени при ФЭ. Настоящий анализ показал существенные отличия в структуре ИЭА у пациентов с ФЭ и ИГЭ: до начала терапии у пациентов с ИГЭ суммарный ИЭА был достоверно выше, а в бодрствовании до сна и во сне — достоверно ниже, чем у пациентов с ФЭ. Через 1 мес после начала терапии ВК усредненный и суммарный индексы уменьшились более чем в 5 раз также в обеих подгруппах пациентов и продолжали плавно понижаться с минимальным значением через 12 мес терапии. Суммарный ИЭА через 1 мес терапии был выше у пациентов с ИГЭ. Также через 1 и 3 мес терапии у пациентов с ИГЭ были выявлены достоверно более высокие ИЭА во время фрагментарных пробуждений и после сна. Различий по индексам через 6 и 12 мес выявлено не было. Полученные данные позволяют предполагать патогномоничность высокого ИЭА во время фрагментарных пробуждений и после сна для ИГЭ на начальном этапе (1—3 мес) терапии препаратами ВК. ИЭА у пациентов с ИГЭ, вероятно, может отражать определенную генетическую детерминированность эпилептиформной активности и ее относительную независимость. Косвенным подтверждением этого является отсутствие грубых интеллектуальных расстройств при ИГЭ, несмотря на иногда очень высокий ИЭА. Попытка выявления взаимосвязи ИЭА с дозировкой препарата и возрастом пациентов оказалась безуспешной: статистически значимых различий по ИЭА выявлено не было. Соответственно суммарный ИЭА является одним из объективных маркеров эффективности проводимой терапии как при ФЭ, так и при ИГЭ.
Одной из основных проблем в лечении пациентов, страдающих эпилепсией, является дальнейший поиск надежных маркеров болезни и достаточно четких критериев прогнозирования эпилептических приступов [29]. Диагностика основывается на таких показателях, как семиология состояний, частота возникновения и тяжесть эпилептических приступов. ЭЭГ и видео-ЭЭГ-мониторинг обеспечивают отличное временное и топическое разрешение для оценки активности головного мозга и позволяют оценить эпилептический приступ, выявить наличие эпилептиформной активности в межприступном периоде (спайки, комплексы спайк—волна, острые волны или моноритмическая активность) и исследовать важные параметры, используемые с прогностической целью, для подбора метода лечения [30]. Как показало настоящее исследование, ИЭА может явиться дополнительным объективным критерием в трудных случаях разграничения ИГЭ и ФЭ между собой по показателю суммарного ИЭА, ИЭА до сна и ИЭА во сне, во время фрагментарных пробуждений (на протяжении первых месяцев терапии — в настоящем исследовании 1—3 мес), а также объективно отражать динамику эффективности терапии ВК.
Опыт научных исследований показывает, что двигателем дальнейшего развития анализируемой проблемы являются не предполагаемые, а неожиданные результаты. Таковым в данной работе является парадоксальная диссоциация между ИЭА в группе пациентов с ФЭ: более высокий индекс у респондеров (снижение частоты припадков более 50%) по сравнению с пациентами с недостаточным клиническим эффектом (<50%), т.е. более активным эпилептогенезом по сравнению с больными, и низким терапевтическим результатом. Можно полагать, что в группе пациентов с ФЭ и минимальным эффектом от проводимой терапии ВК имела место недостаточность защитных противоэпилептических механизмов. Каковы эти механизмы, предстоит выяснить. Весьма вероятно, что речь идет о пароксизмальной медленной активности — явление, обнаруженное нами при цереброваскулярных заболеваниях, а именно у пациентов с постишемическим эпилептогенезом.
Выводы
ИЭА может явиться дополнительным объективным критерием в трудных случаях разграничения ИГЭ и ФЭ между собой по показателю суммарного ИЭА, ИЭА до сна и ИЭА во сне. ИЭА позволяет объективно оценить динамику лечения эпилепсии и может успешно использоваться для подбора терапии ВК при ФЭ и ИГЭ в первые месяцы терапии. ВК продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость в терапии ИГЭ и ФЭ при впервые выявленной эпилепсии у подростков и взрослых: к концу 12 мес наблюдения ремиссия была достигнута у 69 (74,2%) пациентов, снижение приступов более чем на 50% наблюдали у 22 (23,7%) пациентов, тогда как недостаточный эффект — лишь у 2 (2,1%); НЯ были зарегистрированы всего в единичных наблюдениях. Несмотря на ограничение применения ВК у некоторых категорий пациентов (с осторожностью у детей в первые месяцы жизни, в некоторых случаях митохондриальных энцефалопатий, у девочек и женщин фертильного возраста), ВК остается одним из препаратов выбора терапии ИГЭ и ФЭ.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
<