Расширение возможностей антитромботической терапии цереброваскулярной патологии

Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК) занимают одно из первых мест в мире по инвалидизации и смертности, причем этот угрожающий тренд, несмотря на радикальное расширение спектра ангионеврологической помощи, не замедляется [1]. Известно, что в основе всех подтипов ишемических НМК лежат изменения гемореологии и гемостаза [2]. Так, при атеротромботическом инсульте происходит изменение противосвертывающей системы крови, а также выраженные изменения всех звеньев атромбогенной активности сосудистой стенки. В то же время при кардиоэмболическом НМК отмечается гиперкоагуляция на фоне умеренных сдвигов гемореологических показателей в сочетании со снижением атромбогенных свойств сосудистой стенки [3]. Такого рода патологические сдвиги важны не просто как интересная фундаментальная находка, но как возможность терапевтического воздействия на них.

Существенным является тот факт, что одной из основных причин ишемических НМК (вне зависимости от патогенетического подтипа) является церебральный атеросклероз — по сути мультифокальный и распространенный процесс. Атеротромбоз характеризуется внезапным разрушением бляшки и активацией тромбоцитарно-сосудистого гемостаза [4]. Тромбоциты запускают образование тромба на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки. Указанные изменения представляют морфологический субстрат для антиагрегантной терапии.

В своем развитии этот процесс проходит доклиническую (так называемую асимптомную) стадию, т.е. не проявляется клинически либо ассоциирован с неспецифическими симптомами. При прогрессировании атеросклероза мозговых сосудов эта стадия может перейти в «симптомную», т.е. проявиться острыми НМК.

Основной целью антиагрегантной терапии является прекращение тромбообразования на стадии формирования тромбоцитарных агрегатов. Представленные на сегодняшний день антиагрегантные препараты сильно различаются по основным механизмам своего действия (см. таблицу).

Одними из наиболее часто применяемых в терапии и профилактике острых ишемических НМК антиагрегантов являются препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрель. Остановимся несколько подробнее на их свойствах и клиническом опыте использования.

Из всех антитромбоцитарных препаратов, наиболее изученным и широко применяемым в лечении и вторичной профилактике ишемического инсульта, является АСК [9].

Благодаря ацетилизации активного участка фермента циклооксигеназы СОХ-1 аспирин ингибирует превращение арахидоновой кислоты в простагландины, в частности тромбоксан ТХА2. Последний играет важную роль в агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции, благодаря этому АСК ингибирует основные звенья первичного гемостаза [5].

Данные двух крупных исследований (International Stroke Trial [6] и Chinese Acute Stroke Trial [7]) убедительно показали, что применение аспирина в течение первых 48 ч от начала ишемического инсульта приводит к уменьшению смертности. Роль АСК во вторичной профилактике ишемических НМК, а также основные представления об оптимальной дозировке для адекватного антиагрегантного действия продемонстрированы в метаанализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration [8]. На сегодняшний день оптимальным режимом дозирования АСК является суточная доза, варьирующая от 50 до 325 мг [9, 10].

Клопидогрель, применяемый в суточной дозе 75 мг, блокирует P2Y12-компонент рецепторов к аденозиндифосфату (АДФ) тромбоцитов, что в конечном итоге предотвращает активацию комплекса рецепторов к гликопротеину IIb/III. Данные рецепторы являются важным регулятором активации тромбоцитов, связываясь с фибриногеном и фактором фон Виллебранда. Важным исследованием, продемонстрировавшим не меньшую эффективность клопидогреля в предотвращении церебральных сосудистых катастроф, чем АСК, является CAPRIE [11]. Наибольший эффект от приема клопидогреля наблюдали у пациентов с симптомным периферическим атеросклерозом, в то время как в отношении профилактики ишемических НМК были получены сопоставимые с АСК результаты.

Достаточное большое количество исследований было посвящено двойной антиагрегантной терапии у пациентов как в остром периоде ишемического инсульта, так и с целью долговременной вторичной профилактики НМК. Так, результаты применения комбинации АСК и дипиридамола замедленного высвобождения продемонстрировали более благоприятный профиль безопасности и эффективности в остром периоде инсульта по сравнению с монотерапией АСК [12]. Сочетанное использование АСК и клопидогреля в лечении острых НМК, по данным двух исследований (CARESS и CLAIR), не показало значимых различий [13, 14]. В исследовании FASTER частота кровотечений в группе комбинированной терапии оказалась выше, чем в группе с АСК, при сопоставимой эффективности превентивного лечения [15]. Самым крупным клиническим исследованием, посвященным комбинации АСК и клопидогреля, стало исследование CHANCE, включившее 5 170 пациентов, которые были рандомизированы в течение 24 ч от развития симптоматики НМК. Уникальность этой работы заключалась в оценке прежде всего краткосрочных перспектив назначения комбинированной антиагрегантной терапии: к 90-му дню от момента развития инсульта в группе исследования было зафиксировано статистически значимое уменьшение частоты повторных инсультов (8,2% по сравнению с 11,7%; p<0,001), при сопоставимой встречаемости геморрагических осложнений [16].

В марте 2018 г. опубликованы результаты досрочно завершенного исследования TARDIS, тестировавшего другую гипотезу — режим тройной антиагрегантной терапии (АСК + клопидогрель + дипиридамол) должен был превзойти обычный режим антиагрегантной терапии у пациентов после перенесенного некардиоэмболического инсульта. В связи с высокой частотой геморрагических осложнений (в том числе фатальных) в группе тройной терапии исследование было досрочно прекращено, при этом частота ишемических событий не различалась достоверно между группами [17].

Обобщая рекомендации по терапии и профилактике инсульта на сегодняшний день, представим наиболее важные, на наш взгляд, позиции:

— у пациентов с некардиоэмболическим инсультом в качестве начальной терапии после транзиторной ишемической атаки (ТИА) и/или инсульта показано применение АСК 50—325 мг/сут (Класс I, уровень доказательности А) или комбинации АСК 25 мг и дипиридамола замедленного высвобождения 200 мг (2 раза в сутки) в качестве вторичной профилактики НМК (Класс I, уровень доказательности В);

— клопидогрель (75 мг) может быть вариантом вторичной профилактики в качестве замены АСК или комбинации АСК/дипиридамол (Класс IIa, уровень доказательности В);

— выбор антиагрегантного препарата следует индивидуализировать на основании профиля факторов риска пациента, стоимости, относительной эффективности препаратов, а также других клинических характеристик (Класс I, уровень доказательности С);

— комбинация АСК с клопидогрелем может быть рассмотрена в качестве назначения в первые 24 ч от развития «малого» инсульта или ТИА в течение 21 дня (Класс IIb, уровень доказательности В);

— комбинация АСК с клопидогрелем, назначенная после «малого» инсульта или ТИА и принимаемая в течение 2—3 лет, повышает риск кровоизлияния (по сравнению с монотерапией каждым из препаратов) и, следовательно, не может быть рекомендована для долгосрочной профилактики (Класс III, уровень доказательности А).

Однако, несмотря на выработанные рекомендации, процент сосудистых цереброваскулярных катастроф остается высоким и на фоне так называемого best medical treatment. Для этого, по всей видимости, есть множество причин, однако нам представляется важным остановиться на феномене резистентности к антиагрегантной терапии.

Одним из наиболее применяемых в практике является разделение на клиническую и лабораторную резистентность. Первая представляет собой развитие на фоне приема антиагреганта атеротромботических событий; последняя («тромбоцитарная», чувствительность, определяемая in vitro) — недостаточное блокирование реактивности тромбоцитов, несмотря на продолжающееся использование препарата. С учетом широкого применения препаратов АСК в клинической практике, а также собственного опыта в первую очередь стоит остановиться на феномене АСК-резистентности. Распространенность этого явления варьирует в достаточно широких пределах (от 2 до 43%) [18], и связано это в первую очередь с отсутствием общепринятой методики оценки указанного состояния, а также с широкой вариабельностью и малой воспроизводимостью результатов.

В настоящее время наиболее вероятными причинами резистентности к АСК признаны усиление образования метаболитов арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути, приводящих к ингибированию синтеза простациклина в эндотелиальных клетках, несмотря на снижение продукции тромбоксана А2; низкая приверженность пациентов лечению АСК (у 2% пациентов) или неадекватность его дозировки; полиморфизм гена циклооксигеназы, приводящий к синтезу АСК-чувствительной или АСК-резистентной изоформ фермента; полиморфизм гена гликопротеина GP IIb/IIIa, обусловливающий синтез гликопротеинов c повышенным сродством к фибриногену; дисфункция эндотелия, сопровождающаяся повышением активности фактора фон Виллебранда и снижением уровня простациклина; гиперхолестеринемия, увеличивающая ригидность мембран тромбоцитов и ухудшающая чувствительность гликопротеиновых рецепторов. Совместное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и АСК также может приводить к уменьшению антиагрегантного эффекта последнего, поскольку НПВП конкурируют за место ацетилирования серина в ферменте циклооксигеназы 1-го типа, тем самым препятствуя реализации механизма действия АСК [19].

Наличие АСК-резистентности является основанием для пересмотра режима антиагрегантной терапии у данного пациента с изменением дозы и/или используемого лекарственного средства. Одним из хорошо зарекомендовавших себя в ангионеврологии антиагрегантов является дипиридамол, однако многие аспекты его действия остаются недостаточно изученными. Снижение агрегационных свойств тромбоцитов под действием дипиридамола связано с подавлением тромбоцитарной фосфодиэстеразы и ингибированием аденозиндезаминазы, что приводит к повышению содержания внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тромбоцитах. Являясь конкурентным антагонистом аденозина, дипиридамол препятствует его захвату форменными элементами крови (прежде всего эритроцитами), что приводит к увеличению плазменной концентрации аденозина и стимулирует активность тромбоцитарной аденилатциклазы. Подавляя фосфодиэстеразу цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата, дипиридамол способствует накоплению указанных циклических нуклеотидов, что усиливает сосудорасширяющий эффект оксида азота и простациклина. Не менее важным свойством дипиридамола является воздействие на эритроциты: дипиридамол способствует увеличению их деформируемости, что в свою очередь приводит к улучшению микроциркуляции. Очень важны эффекты дипиридамола не только на клетки крови, но и на сосудистую стенку: у данного препарата отмечены антиоксидантный эффект и подавление пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что способствует торможению развития атеросклеротических бляшек. Многовалентность действия дипиридамола позволила рассматривать его не только в качестве антиагреганта, но и в более широком смысле — в качестве препарата, стабилизирующего метаболические характеристики тромбоцитов; именно поэтому воздействие дипиридамола способствует адаптации тромбоцитов к различным условиям. Следует отметить также ряд плейотропных эффектов дипиридамола: снижение оксидативного стресса, улучшение функции эндотелия, снижение воспалительной реакции, а также значимое ангиопротективное действие.

Существенными преимуществами дипиридамола над тромбоцитарными антиагрегантами других групп (главным образом АСК) являются следующие факторы:

— у дипиридамола отсутствует повреждающее действие на слизистые оболочки;

— антиагрегантное действие дипиридамола не сопровождается подавлением активности циклооксигеназы и уменьшением синтеза простациклина;

— для дипиридамола возможно управление антитромботическим эффектом путем подбора оптимальных доз препарата.

Одним из наиболее крупных международных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности дипиридамола является ESPS 2 (European Stroke Prevention Study 2). На 6602 пациентах, перенесших инсульт или ТИА, был показан практически сходный процент снижения риска повторного ишемического НМК под действием пролонгированной формы дипиридамола (400 мг/сут) и АСК (50 мг/сут) — 16 и 18% соответственно, что оказалось достоверно выше по сравнению с плацебо.

В Научном центре неврологии (НЦН) проведен ряд исследований, в которых пациентам с различными НМК наряду с базовой терапией назначали препарат дипиридамола — Курантил. У всех пациентов в схему обследования, помимо неврологического и общеклинического осмотров, ЭКГ, ультразвуковой допплерографии, рентгеновской КТ и/или МРТ головного мозга, входило изучение показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза. Изучены следующие показатели, характеризующие состояние крови в микро- и макроциркуляторном звеньях: агрегационные свойства тромбоцитов под влиянием АДФ и адреналина (АДФ-АТ и Адр-АТ соответственно), вязкость крови на различных скоростях сдвига (210 и 10 с-1). С целью определения антиагрегантных возможностей эндотелия сосудистой стенки была проведена функциональная «манжеточная проба».

В схему лечения больных 1-й группы (n=17) наряду с антигипертензивными и нейротрофическими препаратами был включен Курантил в дозе 25 мг 3 раза в сутки, больным 2-й группы (n=15) Курантил назначали в дозе 75 мг 3 раза в сутки. Длительность терапии Курантилом в обеих группах составила 2 мес.

Курантил в обеих назначавшихся дозировках одинаково хорошо переносился пациентами. В течение всего 2-месячного курса лечения не было отмечено случаев непереносимости и побочных эффектов. Проведение повторного клинико-инструментального обследования спустя 2 мес лечения Курантилом выявило положительную динамику неврологической симптоматики, выраженную в виде существенного уменьшения выраженности цефалгического синдрома и эмоциональных нарушений.

В группе больных, получавших Курантил в дозе 25 г 3 раза в сутки, не происходило значимых изменений антиагрегационных свойств сосудистой стенки. Напротив, у больных, получавших Курантил в дозе 75 мг 3 раза в сутки, отмечено статистически значимое (р<0,05) увеличение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки на фоне лечения. До лечения Курантилом антиагрегационный потенциал сосудистой стенки у больных был крайне низким в обеих группах. На фоне лечения Курантилом в дозе 75 мг 3 раза в сутки происходит увеличение этого звена атромбогенности сосудистой стенки, что свидетельствует об ангиопротекторной функции Курантила в этой дозировке. Полученные данные еще раз подтверждают целесообразность более длительного курса лечения Курантилом в дозировке 225 мг/сут у больных хроническими НМК. Результаты проведенного исследования подтвердили благоприятное клиническое действие Курантила у больных хроническими НМК, опосредованное в том числе значительным улучшением состояния тромбоцитарно-сосудистого гемостаза [20].

Отдельно следует упомянуть исследования антиагрегантного профиля дипиридамола у пациентов с такой причиной ишемических НМК, как Ph-негативные миелопролиферативные заболевания (МПЗ). Известно, что наряду с тромботическими осложнениями миелопролиферации при развитии экстремально высокого уровня тромбоцитов (более 1200—1500·10⁹/л) в 10 раз возрастает риск геморрагических осложнений. Подобная ситуация существенно ограничивает применение АСК у этой категории больных, поскольку известны побочные эффекты, ассоциированные с повышением риска такого рода геморрагических осложнений. В НЦН проведено сравнительное исследование выраженности антиагрегантного эффекта дипиридамола и АСК у пациентов с различными формами МПЗ (см. рисунок).

Из представленной диаграммы видны сопоставимые уровни агрегации тромбоцитов у пациентов с МПЗ, которым назначали дипиридамол или АСК. При оценке показателей деформируемости эритроцитов (важный фактор тромботических осложнений) между группами также не было получено значимых отличий [21].

Концепция НМК (включая дефиниции «инсульта» и «ТИА») до сих пор претерпевает значительные изменения, открывая новые возможности для более агрессивной и ранней терапии острых НМК. При этом стирается грань между непосредственно лечением острого инсульта и сверхранним началом вторичной профилактики. Вышеуказанное ведет к необходимости постоянной переоценки и переосмысления ранее проведенных исследований, а также обращения к препаратам, временно отошедшим на второй план. В рамках парадигмы персонифицированной терапии индивидуально подобранное долговременное лечение с учетом резистентности к тому или иному лекарственному средству является альтернативой строгому следованию протоколам рекомендаций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.