По данным Всемирного общества больных рассеянным склерозом (РС), в 2000 г. в мире были зарегистрированы 1,5 млн больных РС, в 2010 г. — уже 2 млн, а в 2013 г. — 2,3 млн, т.е. только за 3 года их число увеличилось на 15%. В России насчитываются более 150 тыс. пациентов с этим диагнозом, только в Москве проживают порядка 9 тыс. больных РС. Одной из причин роста числа больных РС является улучшение качества диагностики и увеличение продолжительности жизни страдающих РС лиц благодаря появившимся возможностям терапии этого заболевания. Принято считать, что у 5—10% всех больных РС заболевание начинается до 18 лет [1].
В Москве с 2007 г. на основании приказа Департамента здравоохранения города Москвы №5 от 10.02.07 «Об организации специализированного Кабинета для лечения детей и подростков, страдающих рассеянным склерозом, на базе Детской психоневрологической больницы №18» (сегодня — Научно-практический центр детской психоневрологии) функционирует специализированная служба, занимающаяся диагностикой и лечением педиатрических пациентов с РС (далее Кабинет)1.
Термин «клинически изолированный синдром» (КИС) используется для обозначения первого эпизода отрицательной неврологической симптоматики продолжительностью не менее 24 ч со стороны одного очага демиелинизирующего генеза в ЦНС или более. Концепция КИС была сформулирована C. Polman и соавт. в 2010 г. Термин КИС используется специалистами для определения демиелинизирующего процесса, локализованного во времени, который, однако, может быть распространен в «месте», т.е. в ЦНС. В зависимости от количества очагов в ЦНС, представленных неврологической симптоматикой клинически, эпизод может быть монофокальным или мультифокальным [2].
Пациент, перенесший КИС, может развить или не развить клинически достоверный РС, т.е. проявления демиелинизации «в месте» могут получить или не получить развитие «во времени». Таким образом, основной проблемой и задачей специалиста является своевременная оценка степени риска возникновения повторного демиелинизирующего эпизода в каждом конкретном клиническом случае. С этой целью из года в год усовершенствуются критерии ранней диагностики РС [3].
Высокий риск: если КИС сопровождается выявлением очагов демиелинизации на МРТ головного и/или спинного мозга, выявлением олигоклональных IgG в ЦСЖ, пациент имеет высокий риск повторных демиелинизирующих эпизодов и постановки диагноза РС в течение ближайших нескольких лет.
Низкий риск: если КИС не сопровождается обнаружением очагов демиелинизации на МРТ головного и/или спинного мозга, отсутствуют олигоклональные IgG в ЦСЖ, можно говорить о низком риске постановки диагноза РС в дальнейшем [4].
Высокий удельный вес больных, перенесших КИС с высоким риском прогрессирования и трансформации в РС, является характерной особенностью РС в педиатрической когорте пациентов. Большая «текучка» пациентов, вызванная их переходом во взрослую сеть по мере достижения 18 лет, и постоянный приток новых больных, в основном из категорий пациентов с КИС и острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ), обусловливает необходимость большой пропускной способности службы при относительно небольшом числе пациентов с подтвержденным диагнозом РС, наблюдающихся одновременно [5].
Труднее всего поддаются анализу ОРЭМ-подобные дебюты педиатрического РС, для которых характерны полисимптомные проявления с признаками энцефалопатии (нарушения сознания и поведения), общемозговой симптоматикой (головной болью, менингеальными симптомами) и локализацией крупных очагов демиелинизации во множественных участках ЦНС [6].
Минимум у 18% педиатрических пациентов с ОРЭМ-подобным первым демиелинизирующим эпизодом в будущем, согласно статистике, будет диагностирован ремиттирующий РС, хотя сроки постановки диагноза РС педиатрическим пациентам с начальными симптомами ОРЭМ варьируют. Y. Mikaeloff и соавт. включили в проспективное исследование 296 детей и подростков с острыми демиелинизирующими эпизодами, период наблюдения за пациентами составил в среднем 2,3 года — у 38 (47%) пациентов с изолированными моносимптомами из 81 и у 34 (29%) из 119 детей с первоначальным диагнозом ОРЭМ впоследствии наблюдался второй эпизод очаговой симптоматики, позволяющий установить диагноз РС [7].
Полного консенсуса в отношении адекватности ответа на терапию ПИТРС не существует ни у детей, ни у взрослых, поэтому препараты для лечения «агрессивных» форм заболевания применяются иногда бессистемно. Опубликованные рекомендации по лечению РС у взрослых пациентов гласят, что 1—2 обострения в год или отсутствие роста частоты обострений, появление 2 новых Т2 очагов или более на МРТ головного мозга, или 1 очага или более, активно накапливающего гадолиниевый контраст, в течение 1-го года лечения может считаться неадекватным по эффективности. По данным ретроспективного исследования 258 педиатрических пациентов с РС, 44% в течение первых 3 лет терапии перешли на лечение другим препаратом в связи с неадекватной терапевтической эффективностью исходного препарата, по мнению клиницистов. Эти факты свидетельствуют о высокой частоте замены препаратов в связи с их кажущейся неэффективностью, а также подчеркивают необходимость определить четкие критерии адекватности ответа на терапию у детей и подростков с РС. Однако пока такие исследования еще не проведены, сформулированы рабочие рекомендации по определению эффективности интерферонов бета и глатирамера ацетата у педиатрических больных РС (см. таблицу).
Критерии неадекватного ответа на ПИТРС первой линии
| Обязательно | Минимальное время применения препарата в полной дозе перед оценкой эффективности лечения в полной дозе 6 мес и полная приверженность лечению |
| Дополнительно (хотя бы одно из следующего) | Повышение или отсутствие снижения частоты обострений либо наличие новых Т2 гиперинтенсивных очагов или очагов Т1, накапливающих контрастное вещество на МРТ, по сравнению с исследованием, проведенным до начала лечения ≥ двух достоверных клинических обострения или дважды, с интервалом не менее 1 мес, выявленные активные очаги на МРТ за период 12 мес или менее Плохое восстановление после обострений (прогрессирование инвалидизации на 1 балл или более по шкале EDSS за 3 мес) |
Решение об адекватности ответа на терапию должно приниматься с учетом индивидуальных особенностей пациента и течения заболевания (например, симптоматики и тяжести обострений, локализации очагов, скорости прогрессирования заболевания, степени когнитивных нарушений). Данные об особенностях субклинического течения РС у детей и подростков также являются прерогативой дальнейших исследований, поэтому при выборе терапии предпочтительно ориентироваться в основном на клинические проявления заболевания. Также принятие решения о смене терапии должно учитывать возможные побочные эффекты нового препарата [1].
Конечная цель терапии РС состоит в том, чтобы предотвратить обострения и остановить прогрессирование инвалидизации. Для обозначения концепции нулевой активности заболевания используют термин NEDA («no evident disease activity» — нет данных за активность заболевания). Принцип NEDA состоит в отсутствии клинических и МРТ-признаков болезни и все чаще рассматривается в качестве конечной цели лечения. Тем не менее точное влияние низкой субклинической активности РС (например, редкое появление новых очагов на МРТ) в долгосрочной перспективе остается неясным. Несмотря на все успехи в терапии РС, ни один из препаратов не имеет 100% эффективности по NEDA. До сих пор NEDA у детей с РС систематически не оценивали [8, 9].
В настоящее время существует 2 традиционных подхода к лечению детей с РС — индукционная и эскалационная терапия. Один из них состоит в пошаговой эскалации терапии, другой предполагает начало лечения с наиболее сильного средства с последующим переходом на менее эффективный препарат (индукционный подход). Имеется недостаточно данных в пользу превосходства одного подхода над другим, поэтому для принятия решения клиницистам необходимо оценить течение заболевания в целом, безопасность и эффективность различных препаратов. В научной литературе понятия эскалации/индукции и индивидуализированного лечения постепенно вытесняют разделение терапии на «первую» и «вторую» линии [1].
Материал и методы
На 01.01.20 на диспансерном учете в Кабинете состояли 79 детей (454 обращения в год). С диагностической и терапевтической (для купирования обострений, планового введения препаратов, проведения симптоматической терапии) целями в течение 2019 г. детям с РС было проведено 25 курсов стационарного лечения. Преобладали в нозологической структуре контингента Кабинета дети и подростки с РС — 39 пациентов, помимо которых специалисты Кабинета наблюдали пациентов с КИС (20 детей), радиологически-изолированным синдромом (РИС) (8), заболеваниями спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) (4), ОРЭМ (5), хронической воспалительно-демиелинизирующей полинейропатией (ХВДП) (1).
Среди пациентов с РС, наблюдавшихся в Кабинете, на 01.01.20 с ремиттирующей формой заболевания было 38 детей, причем 4 из них имели высокоактивный тип течения РС. Высокоактивный РС (ВАРС) — это наличие 2 обострений в течение 1 года или более, приведших к нарастанию неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале EDSS, и выявление 1 контрастируемого очага или более или 2 новых очага и более или увеличение размеров старых очагов на Т2-ВИ в сравнении с недавно проведенным МРТ [10].
Составить представление о степени активности РС у пациента детского возраста желательно максимально рано для применения у пациентов с ВАРС индукционной тактики, так как длительная эскалация терапии может привести к снижению эффективности препаратов второй линии. Более того, нельзя забывать про крайне редкий для педиатрического возраста, но тем не менее встречающийся у детей и подростков первично-прогрессирующий вариант течения заболевания (ППРС), характеризующийся неблагоприятным прогнозом.
ППРС — тип течения РС, характеризующийся прогрессирующим нарастанием неврологического дефицита с самого начала заболевания, без ремиссий, но, возможно, с периодами стабилизации состояния. Подтвержденным прогрессированием считается прогрессирование при ППРС на протяжении не менее 1 года. При ППРС быстрее наступает инвалидность, а назначение ПИТРС первой линии пациенту с первично-прогредиентным течением заболевания не только не будет препятствовать его инвалидизации, но и может ускорить этот процесс [11—15].
Существуют ограничения использования ПИТРС по возрасту пациента, особенно важным является факт возможного расхождения возраста назначения для оригинальных и воспроизведенных биологических препаратов согласно инструкциям по назначению препаратов [8, 9].
Однако в интересах пациента необходимо помнить, что в случае необходимости назначения ПИТРС в более раннем возрасте, нежели это разрешено инструкцией, препарат может быть рекомендован решением врачебной комиссии на основании данных имеющихся клинических исследований, при этом обязательно оформляется информированное согласие родителей на лечение ребенка. Так, специалистами Кабинета за 2019 г. было проведено 67 врачебных комиссий для назначения ПИТРС как первой, так и второй линий. В итоге, по результатам врачебных комиссий, 12 пациентов находятся на терапии интерфероном бета 1а для подкожного введения в дозе 44 мкг 3 раза в неделю, 3 — на терапии интерфероном бета-1а для внутримышечного введения, 9 — на терапии интерфероном бета-1b, 7 — на терапии препаратом глатирамера ацетата, 3 — на лечении препаратом терифлуномид и 4 пациента с ВАРС, в том числе с первично-прогрессирующим течением, получают лечение препаратом окрелизумаб.
Смена иммуномодулирующей терапии в 2019 г. была проведена 5 пациентам, 2 — по причине возникновения лабораторных нежелательных явлений, 3 — в связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии.
Клинический случай
Пациент А., 2005 года рождения. Перинатальный анамнез не отягощен. Раннее моторное и психоречевое развитие протекало в пределах возрастных норм. Семейный анамнез по неврологическим заболеваниям не отягощен.
В 2017 г. в связи с остро возникшим на фоне видимого здоровья нарушением зрения слева по типу частичной центральной скотомы ребенку была проведена МРТ головного мозга, не выявившая никаких очаговых изменений. Мальчик получил местную терапию кортикостероидами с частичным эффектом (центральная скотома уменьшилась, но не исчезла). В декабре 2018 г. у ребенка появилась диплопия, к которой впоследствии присоединились сенсорные нарушения по типу онемения в области спины, туловища и бедер, и усугубилось нарушение остроты зрения слева. Зрительные и глазодвигательные расстройства впоследствии самопроизвольно компенсировались, а нарушения чувствительности сохранились, в связи с чем мальчик в стационарных условиях был пролечен солями преднизолона (750 мл №5) с некоторым положительным эффектом, однако после отмены кортикостероидов глазодвигательные и сенсорные нарушения восстановились, к ним присоединился синдром Лермитта. На МРТ головного и спинного мозга от декабря 2018 г. были выявлены МР-признаки множественного очагового поражения белого вещества головного мозга и шейного отдела спинного мозга, предположительно демиелинизирующего генеза. В динамике на МРТ от января 2019 г. выявлены новые очаги, часть из которых активно накапливала контрастное вещество.
Неврологический дефицит соответствует 3,5 балла по шкале EDSS, преимущественно за счет стволовых (межъядерная офтальмоплегия, диплопия), зрительных (центральная скотома слева) и сенсорных (парестезии преимущественно по передней поверхности туловища и бедер, приобретающие жгучий характер при наклоне головы вперед (синдром Лермитта) нарушений.
При обследовании исключен альтернативный генез очаговых неврологических симптомов и изменений на МРТ (рис. 1). Определен II тип синтеза олигоклональных IgG. Антитела к аквапорину 4 не выявлены.
Рис. 1. МРТ головного и шейного отделов спинного мозга пациента А. в декабре 2018 г.
В связи с наличием диагностического комплекса ППРС, пациенту был установлен диагноз «рассеянный склероз, первично-прогрессирующее течение» и предложена терапия рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, селективно воздействующим на В-клетки, экспрессирующие CD20. На сегодняшний день это первый метод терапии, показавший эффективность в отношении замедления прогрессирования первично-прогрессирующих форм заболевания. На фоне терапии ребенок остается стабильным в течение 18 мес, за это время проведено 3 инфузии препарата (первая — в два этапа) в дозе 600 мг, нежелательных явлений не зарегистрировано, неврологический дефицит регрессировал до EDSS 1,5 балла, очагов, активно накапливающих парамагнитный контраст на МРТ ЦНС, в динамике наблюдения не зафиксировано (рис. 2) [16].
Рис. 2. МРТ головного и шейного отделов спинного мозга пациента А. в феврале 2019 г.
Обсуждение
Сегодня маршрутизация, внесение в регистр и лекарственное обеспечение педиатрических пациентов с рассеянным склерозом осуществляется приказом ДЗМ №930 от 30 октября 2019 г. «Об организации обеспечения лекарственными препаратами в городе Москве лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей» (с изменениями на 8 апреля 2020 г.) в соответствии с Федеральным законом от 21 ноября 2011 г. №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», во исполнение постановления Правительства Российской Федерации от 26 ноября 2018 г. №1416 «О порядке организации обеспечения лекарственными препаратами лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, гемолитико-уремическим синдромом, юношеским артритом с системным началом, мукополисахаридозом I, II и VI типов, лиц после трансплантации органов и (или) тканей, а также о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», и контролируется лично Главным внештатным специалистом Департамента здравоохранения Москвы — детским неврологом [17].
Согласно алгоритму работы Кабинета, после постановки на учет и включения в регистр пациентам с РС назначаются иммуномодулирующие препараты в зависимости от степени инвалидизации, среднегодовой частоты обострений, индивидуальной переносимости, сопутствующих заболеваний и дальнейших жизненных планов. Затем каждые 1—3 мес проводится неврологический осмотр с контролем лабораторных данных, каждые 6—12 мес — МРТ ЦНС с контрастным усилением, по мере необходимости осуществляются консультации узких специалистов. В процессе наблюдения решаются вопросы эффективности и переносимости лекарственной терапии, приверженности терапии, определяется необходимый объем реабилитационных мероприятий, по мере взросления пациенты переводятся во взрослую сеть и прикрепляются к соответствующему межокружному отделению РС (МОРС).
Определение групп пациентов с высоким и низким уровнями активности заболевания и различным риском прогрессирования инвалидизации вписывается в общую концепцию персонализированной или индивидуальной медицины. Все это следует учитывать и в педиатрической популяции больных РС, особенно в условиях расширения терапевтических возможностей. Отработанная схема ведения педиатрических пациентов с РС позволяет максимально эффективно использовать дорогостоящие иммуномодулирующие препараты, своевременно корректируя препараты и их дозы и предотвращая, таким образом, инвалидизацию молодых пациентов [18].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Правительство Москвы. Приказ от 10 января 2007 г. №5 Об организации специализированного кабинета для лечения детей и подростков, страдающих рассеянным склерозом, в детской психоневрологической больнице №18 https://consultant.ru