Окситоцин — гормон, в основном продуцирующийся в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Крупноклеточные окситоцин-продуцирующие нейроны гипоталамуса имеют аксональные связи с задней долей гипофиза, в которой происходит депонирование окситоцина и последующее его выделение в кровяное русло, реализация его периферического действия путем активации специфических рецепторов. Кроме того, окситоцин оказывает непосредственное центральное влияние на различные отделы головного мозга через его дендритное высвобождение с диффузией в смежные области. Значительно меньшая часть окситоцина также продуцируется в периферических тканях: в матке, яичках, тимусе, желудочно-кишечном тракте, сердечной мышце и костях, оказывая в основном аутокринный и паракринный эффекты [1], а также вагус-опосредованное действие [2].

Основная гормональная роль окситоцина заключается в регуляции процессов вынашивания плода, родов и лактации, а также в установлении социальных связей от периода младенчества (связь родителей с ребенком) до подросткового и взрослого периодов жизни. Он принимает участие в когнитивных, эмоциональных и поведенческих процессах [3]. Кроме того, окситоцин играет роль в регуляции пищевого и сексуального поведения [4], механизмах висцеральной гиперчувствительности [5] и восприятия боли [6], а также из-за структурного сходства с другим, в известной степени антагонистичным, гипоталамическим нанопептидом — вазопрессином (антидиуретический гормон), может снижать диурез и в определенных условиях продукцию адренокортикотропного гормона/кортизола (антивазопрессивный, антистрессорный эффект). Исследования последних лет показывают также важную роль окситоцина в регуляции иммунных функций как в центральной нервной системе — ЦНС (через регуляцию активности микроглии [7]), так и на периферии (через регуляцию функций тимуса и созревания костного мозга [8]).

Продукция окситоцина осуществляется путем гидролизации неактивного прекурсора (кодируется геном OXT) с помощью серии ферментов. Конечным энзимом для окситоцина является фермент peptidylglycine alpha-amidating monooxygenase (PAM), активность которого в значительной степени катализируется аскорбиновой кислотой. При гидролизе происходит формирование более мелких пептидов, в число которых входят, в частности, окситоцин и нейрофизин I (Neurophysin I, известный как «переносчик окситоцина»). Кроме того, важную роль в секреции окситоцина играет CD38 — трансмембранный гликопротеин, катализирующий образование кальций-сигнальных молекул. Было показано, что у CD38-дефицитных мышей резко снижена концентрация окситоцина в плазме крови и имеются существенные нарушения в социальном поведении [9]. Обменные превращения окситоцина происходят путем энзиматической деградации под влиянием нескольких ферментов, в частности окситоциназы и лейцил/цистениламинопептидаз.

Основные гормональные функции окситоцин реализует через специфические окситоциновые рецепторы (oxytocin receptor, ОXTR), которые относятся к семейству парных G-протеиновых трансмембранных рецепторов, воспринимающих и передающих экстрацеллюлярный гормональный сигнал (система «второго мессенджера»). Окситоциновые рецепторы экспрессируются в головном мозге, матке (особенно во время беременности), молочных железах, желудочно-кишечном тракте, миокарде и сосудистом эндотелии. Окситоцин кодируется геном OXTR, локализованном на хромосомном участке 3p25 и имеющим выраженный популяционный полиморфизм, ассоциированный с поведенческими особенностями личности.

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекают генетические аспекты в регуляции продукции и рецепции окситоцина при различных психопатологических состояниях. rs53576 (oxytocin receptor (OXTR) gene) и rs3796863 (CD38 gene, facilitate the secretion of oxytocin) — полиморфные участки генов, ассоциированных с регуляцией рецепции и продукции окситоцина. Во многих исследованиях была показана ассоциация указанных полиморфизмов с агрессивностью и плохой переносимостью психологического стресса у подростков [11], склонностью к суицидальному поведению [12], проблемами с поведением и контактированием с родителями [13], синдромом дефицита внимания с гиперактивностью [14].

При интерпретации исследований, направленных на оценку уровня окситоцина в различных биологических жидкостях человека (периферическая кровь, слюна, моча, цереброспинальная жидкость — ЦСЖ), необходимо учитывать несколько важных обстоятельств. Во-первых, коммерчески доступные иммуноферментные и радиоиммунные наборы регистрируют не только собственно окситоцин, но также и его фрагменты, продукты деградации и другие субстанции вследствие кросс-реактивности [15]. Во-вторых, неясным остается вопрос относительно способности периферического уровня нейропептида адекватно отражать его концентрацию в ЦНС, которая в 1000 раз превышает уровень в плазме крови [16]. В-третьих, проведенные исследования показывают низкую корреляцию между содержанием окситоцина в плазме крови и его концентрацией в других биологических жидкостях — ЦСЖ, слюне и моче [17]. К тому же, измерение его концентраций в моче и слюне не является в достаточной мере валидизированными. Кроме того, на концентрацию окситоцина могут влиять такие факторы, как время забора образца, пищевой статус (натощак или нет), а также использование экстракции при анализе образца [18]. Необходимо отметить, что физиологическая и патофизиологическая роли окситоцинергической системы связаны не только с его продукцией и, соответственно, концентрацией в различных биологических жидкостях, но важную роль могут играть также механизмы его рецепции и деградации.

Грудной возраст

Результаты большого количества проведенных исследований окситоцинергической системы в грудном возрасте позволяют сделать три важных вывода: 1) окситоцинергическая система активно функционирует, начиная с первых месяцев жизни; 2) концентрация окситоцина в биологических жидкостях младенцев достаточна для измерения в научно-исследовательских целях; 3) уровень окситоцина тесно и предсказуемо ассоциирован со степенью и качеством социальных контактов ребенка [3].

Так, было показано, что окситоцинергическая система ребенка активно реагирует на эпизоды взаимодействия с родителями и может предсказывать степень младенец-родитель синхронизации [19], что подтверждается нейровизуализирующими техниками [20, 21]. Грудные дети с более высоким уровнем окситоцина в возрасте 6 мес проявляют больший интерес к социальным взаимодействиям [22], быстрее успокаиваются при проведении массажа матерью [23], меньше плачут при разлуке с родителями [22]. Было показано, что уровень плазменного окситоцина может увеличиваться после мягкой стимуляции кожных рецепторов [24, 25], что еще раз подчеркивает важность тактильного контакта младенца с родителями. Уровень окситоцина младенца может позитивно коррелировать с уровнем окситоцина у родителей. Это позволило некоторым авторам высказать гипотезу «психобиологической трансмиссии окситоцина» путем активного взаимодействия родителей с ребенком [26].

Дошкольный и младший школьный возраст

У детей этого возраста показана позитивная корреляция уровня окситоцина с тесными, эмоционально окрашенными взаимодействиями с родителями и привязанностью к ним [27], щедрыми и великодушными чертами характера [28], большей визуальной фиксацией на выражении лица собеседника [29]. В исследовании Y. Apter-Levy и соавт. [30] было показано, что депрессия у матери ассоциирована с более низкой продукцией окситоцина у 6-летних детей. Указанные находки в некоторой мере подтверждают часто цитируемую гипотезу «социальной значимости», предполагающую важную роль окситоцина в установлении тесных и доверительных взаимоотношений в социальной среде, в частности между родителями и детьми [31].

Преподростковый и подростковый периоды

В указанных возрастных группах было отмечено позитивное влияние успокаивающего постстрессорного влияния матери через создание психофизического комфорта для ребенка на содержание окситоцина в моче [32, 33]. Результаты другого исследования показали, что создание родителями психологического комфорта повышает уровень окситоцина у подростков, находившихся в состоянии стресса [32]; интересно, что поддержка лучших друзей не оказывала такого влияния, что особенно характерно для мальчиков. Было показано, что концентрация окситоцина в моче снижается с возрастом ребенка, кроме того, в подростковом возрасте появляются половые различия, сохраняющиеся, вероятно, к взрослому возрасту — у мальчиков уровень окситоцина становится ниже, чем у девочек. Некоторые авторы считают, что именно половые различия окситоцина определяют стратегии ответа на стресс у лиц разного пола: от поиска поддержки у девочек и женщин, до стратегии «бей или беги» у мальчиков и мужчин [3, 34]. Китайские ученые установили, что у подростков, гомозиготных по минорному аллелю гена окситоцинового рецептора (ген OXTR, участок rs53576, генотип AA, ассоциирован с низкой функциональностью рецептора) наблюдается больший уровень агрессивности при воздействии стрессорных факторов [11]. D. Andreou и соавт. [13] при генетическом тестировании 1591 шведского подростка выявили ассоциацию G аллеля этого же полиморфного участка у девочек (но не мальчиков) с плохим обращением в семье и проблемами с поведением.

Результаты исследования концентрации окситоцина при расстройствах аутистического спектра (РАС) несколько противоречивы: результаты большей части проведенных исследований показывают снижение уровней окситоцина, хотя в некоторых исследованиях эти находки не подтверждены [35]. Так, V. Husarova и соавт. [36] показали статистически значимое снижение плазменной концентрации окситоцина у детей с РАС. Такие же результаты получены и в недавнем исследовании H. Abdulamir и соавт. [37] в выборке иракских детей с РАС. R. Taurines и соавт. [38] не выявили значимых различий в содержании окситоцина в плазме крови в группах детей с РАС и здоровых, хотя его уровень коррелировал с выраженностью отдельных симптомов аутизма. H. Zhang и соавт. [39] отметили снижение концентрации окситоцина только у мальчиков с РАС и отсутствие таких изменений у девочек. На наш взгляд, противоречивые результаты исследований в этой области могут быть связаны с гетерогенностью РАС и вероятным наличием эндофенотипов аутизма, ассоциированных с соответствующим нейропептидным профилем. Интересно, что в большинстве исследований концентрация окситоцина тесно коррелировала с уровнем социальной коммуникации как у здоровых детей, так и у детей с аутизмом. Таким образом, хотя определение концентрации окситоцина не имеет к настоящему времени конкретного клинико-диагностического применения, уровень этого нейропептида, вероятно, может быть использован для прогноза восстановления социальных функций у детей с РАС [3]. Результаты большого числа исследований показали связь полиморфных участков гена рецептора окситоцина и гена CD38 при различных психических заболеваниях, включая РАС (эти данные были подробно проанализированы в обзоре R. Feldman и соавт. [10]).

Существуют данные, свидетельствующие о том, что концентрация окситоцина в слюне негативно коррелирует с выраженностью нарушений поведения, определенных с помощью известного вопросника R. Goodman «Сильные стороны и трудности» (Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) [40]. Кроме того, в этом же исследовании было установлено, что продукция окситоцина уменьшена у детей со сниженной эмоциональной реакцией. Не найдено связи между концентрацией окситоцина в слюне и выраженностью симптомов депрессии у подростков, хотя у пациентов с резистентной к лечению депрессией уровень окситоцина был выше, чем в группах контроля и нерезистентной депрессии [41]. Плазменный уровень окситоцина был снижен у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью и к тому же он негативно коррелировал со шкалами импульсивности и невнимательности [42, 43].

Как указывалось выше, окситоцин играет важную роль в регуляции пищевого поведения. В этой связи важными представляются данные, приведенные в недавнем систематическом обзоре F. Plessow и соавт. [4]: имеющиеся к настоящему времени результаты свидетельствуют, что нарушения секреции и рецепции окситоцина принимают участие в патофизиологических механизмах формирования как нервной анорексии, так и нервной булимии. В частности, терапевтическое использование экзогенного окситоцина может редуцировать избыточное потребление пищи при булимии.

В исследовании G. Alfven [44] было показано, что при сравнении с детьми без абдоминальных жалоб плазменный уровень окситоцина был статистически значимо ниже у детей с рецидивирующей абдоминальной болью (которая, как известно, носит преимущественно психосоматический характер) и у детей с синдромом раздраженного кишечника — классическим функциональным психосоматическим заболеванием желудочно-кишечного тракта.

Наконец, в значительном числе исследований показана связь функционирования окситоцинергической системы с формированием различных форм аддиктивного поведения [45]. В связи с этим представляют интерес исследования, касающиеся эффективности применения «экзогенного» окситоцина в терапии различных видов аддикций (особенно, алкоголизма). Это было продемонстрировано как в экспериментальных исследованиях на животных [46], так и в целой серии клинических исследований [45]. Предполагается, что основными механизмами терапевтического действия окситоцина при химических аддикциях являются облегчение физических симптомов и повышение эмоционального тонуса при абстиненции, уменьшение тревожности, повышение восприимчивости к словесным интервенциям, облегчение восстановления социальных контактов и, наконец, физиологическая редукция толерантности к психоактивным веществам. Поскольку психологический стресс является важным фактором развития патологических аддикций, убедительной выглядит гипотеза антистрессорного эффекта окситоцина как возможного защитного фактора [47]. Антистрессорный эффект окситоцина реализуется через ингибирование чрезмерной стрессорной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, регуляции мезолимбической дофаминовой системы вознаграждения и продукции кортикотропин-рилизинг-гормона.

Установлено, что возможна генетически детерминированная предрасположенность к аддиктивному поведению, ассоциированная с недостаточной эффективностью окситоцинергической системы. Так, на основании генетического тестирования 593 15-летних подростков было показано, что у мальчиков (но не у девочек) гомозиготность по аллельному варианту, А полиморфного участка rs53576 гена-рецептора окситоцина (предположительно свидетельствующего о менее эффективной рецепции) была ассоциирована с более частым употреблением алкоголя и формированием алкогольной зависимости к 25-летнему возрасту [48]. Связь этого же гомозиготного варианта гена OXTR с суицидальным поведением у подростков была выявлена в исследовании M. Parris и соавт. [12].

Заключая настоящий обзор, хотелось бы отметить, что окситоцин в настоящее время является одним из наиболее интенсивно изучаемых нейропептидов. Так, количество статей, оценивающих его роль как при естественном становлении социальной функции ребенка/подростка, так и при самых разнообразных психопатологических состояниях, увеличилась с 2006 по 2016 г. в 10 раз [3]. Хотелось бы надеяться, что изложенные данные о возрастных аспектах продукции и рецепции окситоцина в регуляции поведения у детей и подростков и его роли при некоторых психопатологических состояниях окажутся полезными для широкого круга исследователей и клиницистов в области возрастной психологии и психиатрии.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 18−29−22032/18.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Терещенко С.Ю. — https://orcid.org/ 0000-0002-1605-7859; e-mail: legise@mail.ru

Смольникова М.В. — https://orcid.org/ 0000-0001-9984-2029; e-mail: smarinv@yandex.ru

Как цитировать:

Терещенко С.Ю., Смольникова М.В. Окситоцин — нейрогормон доверия и эмоциональной привязанности: влияние на поведение у детей и подростков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):148-153. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119121148

Автор, ответственный за переписку: Терещенко Сергей Юрьевич — e-mail: legise@mail.ru