Левамизол-индуцированная воспалительная лейкоэнцефалопатия

Левамизол представляет собой L-тетрамизол, гетероциклическое производное. Изначально, в 1966 г., препарат предназначался в качестве противопаразитарного средства в связи со способностью блокировать сукцинатдегидрогеназу и нарушать энергетический обмен гельминтов. При изучении антигельминтного действия были выявлены влияние препарата на иммунную систему и его иммуномодулирующие/иммуностимулирующие свойства.

Левамизол воздействует на клетки иммунной системы как тимопоэтин. Показано его стимулирующее действие на Т-лимфоциты (преимущественно хелперы/индукторы (CD4+)) и усиление B-клеточного ответа с восстановлением реакции отсроченной гиперсенситивности. Показано увеличение продукции цитокинов (интерлейкины-2, -18, гамма-интерферон) и антител за счет стимуляции макрофагов и Т-хелперов [1]. У здоровых мышей левамизол не вызывает прямого токсического влияния на миелин и деструкции миелина, однако у мышей, инфицированных вирусом Тейлора, процессы нейровоспаления и демиелинизации на фоне приема левамизола усиливаются, что позволяет предположить высокую вероятность развития левамизол-индуцированной воспалительной лейкоэнцефалопатии (ЛИВЛЭ) у людей, предрасположенных к аутоиммунным заболеваниям [2].

Кроме лечения гельминтозов, левамизол использовался при ряде аутоиммунных заболеваний — ревматоидном артрите, рецидивирующих афтозных стоматитах, болезни Бехчета, а также в различных схемах химиотерапии при лечении колоректального рака и других онкозаболеваний [3], однако у препарата выявлен ряд серьезных побочных явлений (дерматит, кожный васкулит, ANA- и ANCA-положительные васкулиты мелких сосудов, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, а также развитие лейкоэнцефалопатии через 2—5 нед от начала приема препарата [4, 5]), что в 2000 г. привело к запрету препарата в США, а в 2004 г. — в Европе [6].

Пациентка Х., 45 лет, в середине декабря 2017 г. без рекомендации врача приняла препарат левамизол (торговое наименование Декарис) однократно в дозе 150 мг с целью профилактики паразитарной инфекции, так как дома живут две собаки. В последующие дни у пациентки были отмечены субфебрильная температура, нарастание общей слабости и сонливости. Последующие события пациентка амнезировала (динамика течения заболевания представлена на рис. 1).

Со слов супруга, через 1 нед с момента начала симптоматики пациентка перестала вступать в контакт, была сонлива, отмечались эпизоды психомоторного возбуждения, в связи с чем была госпитализирована бригадой Скорой медицинской помощи в отделение реанимации и интенсивной терапии одного из стационаров Москвы с направительным диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения». Ей была выполнена МРТ головного мозга, на которой были выявлены множественные очаги демиелинизирующего характера, практически все с накоплением контрастного препарата, на основании чего был установлен диагноз «острый рассеянный энцефаломиелит» (ОРЭМ) (рис. 2, а).

В течение 2 нед состояние пациентки оставалось тяжелым со снижением уровня сознания до глубокого оглушения, развитием тетрапареза со снижением мышечной силы до 1—2 баллов. Была проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в общей дозе 9000 мг внутривенно капельно с положительным эффектом: пациентка пришла в сознание, после чего была переведена в неврологическое отделение. События предыдущего месяца больная амнезировала, не узнавала родных и близких, самостоятельно не передвигалась, не могла контролировать функции тазовых органов, имелся тетрапарез со снижением мышечной силы в руках до 3 баллов, в ногах до 1,5—2 баллов, отмечались элементы сенсомоторной афазии.

К моменту выписки больная могла передвигаться в пределах палаты с опорой на ходунки, контролировала тазовые функции. После выписки при попытке дойти до подъезда у нее наблюдался эпизод утраты сознания. Далее эпизод повторился, в связи с чем пациентка была доставлена бригадой Скорой медицинской помощи в Городскую клиническую больницу им. В.М. Буянова ДЗМ. При поступлении по данным компьютерной томографии с ангиографией органов грудной клетки была диагностирована массивная тромбоэмболия легочной артерии, источником которой явился тромбоз глубоких вен голеней. Пациентка была госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии.

На МРТ головного мозга с контрастированием была выявлена картина демиелинизирующего заболевания с множественными очагами демиелинизации в обоих полушариях головного мозга, мозолистом теле, субтенториально, шейном отделе спинного мозга. При внутривенном введении контрастного вещества отмечалось выраженное накопление большей частью очагов, в том числе в виде «колец» и «полуколец». Также выявлены очаги в шейном отделе спинного мозга, накапливающие контрастный препарат (рис. 2, б). Проводился дифференциальный диагноз между поражением головного мозга в рамках системного заболевания соединительной ткани и инфекционным заболеванием. Анализы крови на маркеры системных заболеваний (антинуклеарный фактор, антитела к двухспиральной ДНК, антитела к кардиолипинам, бета-2 гликопротеинам, развернутый иммуноблот антинуклеарного фактора, ревматоидный фактор, С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов) были отрицательными. При исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) было выявлено выраженное повышение уровня белка — 4,1 г/л, цитоз — 3 клетки в 3 мкл, 1-й тип синтеза олигоклональных антител.

С учетом факта употребления левамизола и отрицательного синтеза олигоклональных антител у пациентки диагностирована ЛИВЛЭ. Зарегистрировано нежелательное явление в связи с употреблением препарата. После стабилизации соматического состояния с учетом ранее проведенной пульс-терапии метилпреднизолоном в сверхвысоких дозах пациентке был выполнен высокообъемный плазмаферез. После проведенного лечения у больной сохранялся парапарез со снижением мышечной силы в нижних конечностях до 4 баллов. Пациентка активно передвигалась в пределах отделения с односторонней поддержкой, сохранялись элементы сенсомоторной афазии, сниженная критика к своему состоянию.

При контрольной МРТ через 9 мес от начала заболевания картина многоочагового демиелинизирующего поражения головного мозга без признаков активности, новых очагов не выявлено (рис. 2, в). При осмотре в феврале 2019 г. состояние больной стабилизировано: передвигается самостоятельно, в повседневной жизни полностью независима от посторонних, однако отмечаются трудности при подборе слов, снижение памяти на недавние события, умеренное головокружение. Пациентка дала согласие на использование анонимизированных данных для научной публикации.

В России распространено использование левамизола в качестве профилактики гельминтных инфекций без рекомендации врача, а иногда и на ее основании [7], несмотря на то что Всемирная организация здравоохранения подобную профилактику для России не рекомендует^​1​᠎, а сам препарат действует только против ограниченного спектра гельминтозов (непосредственно в инструкции указаны три возбудителя: человеческая аскарида, американский некатор и анкилостома двенадцатиперстная). Основными показаниями для применения левамизола являются лечение гельминтозов, профилактика глистных инвазий, лечение злокачественной меланомы, использование в схеме химиотерапии при карциноме толстой кишки, лечение афтозных язв, рецидивирующих папиллом. После запрета препарата основная доля описанных случаев приходится на употребление левамизола в смеси с кокаином, так как, согласно имеющимся данным, левамизол используется как добавка к кокаину и детектируется в 80% кокаина, распространяющегося в мире [5].

ЛИВЛЭ впервые была описана в 1992 г. у 3 пациентов, получавших левамизол в качестве адъювантной терапии [8]. По данным литературы [9, 10], всего было выявлено 63 случая ЛИВЛЭ: в России, США, Европе и Азии (см. таблицу). Клиническая и МРТ-картина описанных больных ЛИВЛЭ была крайне схожей с демиелинизирующими заболеваниями, в частности с картиной острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ). Как и при рассеянном склерозе (РС), женщины болеют чаще (40 женщин, 21 мужчина, у 2 пол неустановлен), средний возраст 49,5 года (от 8 до 74 лет). Доза левамизола от 150 мг до 7,5 г (в составе кокаина точно не известна), принималась однократно или многократно. Только в ½ случаев принимался чистый левамизол, в остальных — в сочетании с химиотерапией или кокаином. Время от начала приема левамизола до развития клинической симптоматики составило от 5 сут до 8 мес, в среднем 10,5 нед.

Подробное описание клинической картины ЛИВЛЭ приведено в 53 случаях, в основном преобладали двигательные нарушения — 71,7%, расстройства координации — 58,2%, угнетение сознания — 47,2%, нарушения высших психических функций — 45,2%, зрительные нарушения — 45,3%, чувствительные расстройства — 39,6%, астенический синдром — 6,45%, общемозговая симптоматика и симптомы интоксикации — 13,2%, нарушения функций тазовых органов — 5,7%. Подобная клиническая картина может считаться достаточно неспецифической, однако обращает на себя внимание наличие снижения уровня сознания и нарушения высших психических функций, что входит в существующие критерии диагностики ОРЭМ [11, 12], а ряд авторов классифицируют ЛИВЛЭ как состояние, крайне близкое к ОРЭМ [13].

При анализе ЦСЖ олигоклональный синтез определялся в меньшем количестве случаев, однако в их ряде был выявлен 2-й тип синтеза, что свидетельствует о наличии интратекального воспаления. С учетом данных о способности левамизола стимулировать синтез специфических ANCA-антител (согласно данным M. Vivarelli и F. Emma. [5], около 20% детей, получавших левамизол в дозе 2—2,5 мг/кг через 1 день, длительно, по поводу идиопатического нефротического синдрома, через 2 года имели данные антитела). Нельзя исключать возможность продукции аутоантител на фоне приема левамизола либо развития ЛИВЛЭ в рамках дебюта Р.С. Проводимая терапия — метилпреднизолон в высоких дозах, дексаметазон, плазмаферез, внутривенные иммуноглобулины. В ряде случаев лечение ограничивалось отменой препарата. C учетом развития при ЛИВЛЭ грубого неврологического дефицита, в том числе когнитивных нарушений и снижения уровня сознания, и картины МРТ в ряде случаев ЛИВЛЭ имеет ОРЭМ-подобное течение и требует проведения агрессивной терапии.

Описанный нами случай по основным клиническим и МРТ-характеристикам сходен с представленными в литературе и более всего соответствует ОРЭМ-подобному течению ЛИВЛЭ. В нашем случае ЛИВЛЭ была вызвана однократным приемом чистого левамизола, характеризовалась отсутствием прогрессирования во времени клинически и по данным серийной нейровизуализации, а также 1-м типом синтеза олигоклональных антител.

Таким образом, необходимо уточнять факт приема левамизола при сборе анамнеза у всех пациентов с демиелинизирующим поражением центральной нервной системы. В случае эпизода ЛИВЛЭ необходимо проводить дифференциальную диагностику с демиелинизирующими заболеваниями, терапию, а также динамическое наблюдение, чтобы избежать преждевременной постановки диагноза РС в связи с крайней схожестью клинических и МРТ-симптомов. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью создания алгоритма дифференциальной диагностики ЛИВЛЭ и других демиелинизирующих заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Аверченков Д.М. — https://orcid.org/0000-0001-6050-5113; e-mail: dmitrii_averchenkov@mail.ru

Бейшеева М.Т. — https://orcid.org/0000-0002-6111-8518; e-mail: mederabeisheeva@gmail.com

Ивакина Е.Д. — https://orcid.org/0000-0001-5895-9482; e-mail: kate.557@mail.ru

Фоминых В.В. — https://orcid.org/0000-0001-5490-2390; e-mail: hydrohinon@mail.ru

Гражданцева Л.Ю. — https://orcid.org/0000-0001-9982-7435; e-mail: nevrologluda@mail.ru

Иващенко Р.А. — https://orcid.org/0000-0003-0451-0000; e-mail: rivash@mail.ru

Арзуманян Н.Ш. — https://orcid.org/0000-0002-7952-9390; e-mail: naraar@yandex.ru

Брылев Л.В. — https://orcid.org/0000-0003-2314-6523; e-mail: lev.brylev@gmail.com

Гехт А.Б. — https://orcid.org/0000-0002-1170-6127; e-mail: guekht@gmail.com

Как цитировать:

Аверченков Д.М., Бейшеева М.Т., Ивакина Е.Д., Фоминых В.В., Гражданцева Л.Ю., Иващенко Р.А., Арзуманян Н.Ш., Брылев Л.В., Гехт А.Б. Левамизол-индуцированная воспалительная лейкоэнцефалопатия. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):106-114. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119121106

Автор, ответственный за переписку: Аверченков Дмитрий Михайлович — e-mail: dmitrii_averchenkov@mail.ru